CN1199338A - 作为多巴胺受体的配体的新的稠合异喹啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及右式的新的多巴胺受体的配体,这些化合物的药物配方,和使用这些化合物治疗患有中枢或外周神经系统与多巴胺相关的机能障碍的患者的方法。

Description

作为多巴胺受体的配体的新的稠合异喹啉
发明领域
本发明涉及多巴胺受体的新配体。更具体的说，本发明涉及任意取代的四氢-1H-萘并〔1，2，3-de〕异喹啉化合物和它们在治疗与多巴胺相关的中枢和外周神经系统机能障碍的药物配方中的应用。
发明背景与发明概述
多巴胺，一种中枢神经系统的神经递质，与许多神经病学的病症有关。例如曾经假设对多巴胺受体亚型的过多刺激与精神分裂症有关。另外，普遍认为在中枢和/或外周神经系统的过多或不足功能的多巴胺能活性可以导致高血压，发作性睡眠，和其它行为的，神经病学的，生理的和运动的障碍，包括帕金森氏病，一种慢性、进行性的以不能控制随意运动系统为特征的疾病。
基于药理学的和功能的证据，传统上将多巴胺受体分为两族(D1和D2)之一。D1受体优先识别苯基四氢苯并氮杂类并导致腺苷酸环化酶的刺激，而D2受体识别丙基苄基酮类和苯甲酰胺类并且负(negatively)(或完全不)偶联到腺苷酸环化酶。目前已知存在有多巴胺受体的一些亚型并且至少有五种基因编码的多巴胺受体亚型：D1、D2、D3、D4和D5。然而传统的分类方法仍有用，如D1-类组包括D1(D1A)和D5(D1B)受体，而D2-类组包括D2，D3和D4受体。
对多巴胺受体表现出亲和性的中枢神经系统药物通常不仅由它们的受体选择性，还由它们的激动剂(受体刺激)或拮抗剂(受体阻断)活性来分类的。虽然和多巴胺与不同受体亚型间的相互作用相关的生理活性并未完全了解，但已经知道配体显示出对一种特定的受体亚型的选择性将产生或多或少可预期的神经药物结果。选择性多巴胺受体拮抗剂和激动剂化合物的获得将使设计实验以增加对D1受体多重功能作用的了解成为可能，并且导致产生对各种中枢和外周神经系统病症的新的治疗法。
起初，对多巴胺受体的研究集中于D2族，然而多巴胺D1受体在神经系统功能中的关键作用最近已变得明显。对选择性D1受体的配体的先前工作主要集中在来自单一化学种类的分子，苯基四氢苯并氮杂类，如拮抗剂SCH 23390(1)：
Figure A9619747700061
一些苯基四氢苯并氮杂已被发现为D1受体激动剂；然而，从这一种类衍生的激动剂(包括例如SKF 38393(+)-2)通常缺少完全的内在效能。即使是SKF 82958，据称是一种完全激动剂，最近表明在降低的受体贮量的标本中并不具有完全的内在效能。而完全效能的和部分效能的激动剂之间的区别对医药研究团体是重要的，这是因为这些化合物对复杂的中枢神经系统介导的事态有着不同的影响。例如，dihydrexidine和完全激动剂A-77636，在MPTP-处理的猴模型中有特别的抗-帕金森氏病的效果，而都分激动剂却没有明显的活性。更新的数据表明完全和部分激动剂在其它的复杂神经功能中的影响也有不同。
因此，研究者致力于设计的配体是完全激动剂，它具有完全的内在效能。一个这样的化合物是dihydrexidine(3)，如下式的六氢苯并〔a〕菲啶：
Figure A9619747700062
dihydrexidine(3)的结构与其它D1激动剂不同，因为附加的环系是被栓住的，这使得分子相对刚性。dihydrexidine(3)的分子模型研究表明，该化合物具有有限数目的低能量构象，在所有的这些构象中芳香环处于相对共平面的排列。最近对dihydrexidine(3)活性对映体的构型的阐明与从该模型的预言相符合的。
不同于其它的高亲合力，高度内在活性的D1激动剂如3位取代的氨基甲基异苯并二氢吡喃类，dihydrexidine(3)提供了半刚性模板来发展多巴胺配体模型。该模型的重要特征包括存在有一个反向β-苯基多巴胺部分，在碱性氮原子上有平伏键指向的孤电子对，和与儿茶酚环近于共平面的下垂的苯环。以dihydrexidine为基础的模型有反向β-苯基多巴胺部分，而具有多巴胺作用的苯基四氢苯并氮杂类有顺向的β-苯基多巴胺构象。以dihydrexidine为基础的模型已作为设计其它的D1受体激动剂的基础。设计并合成具有高度内在活性的D1受体激动剂，对医药研究团体是重要，因为完全激动剂对治疗复杂中枢神经系统介导的事态以及涉及外周多巴胺受体的状况有着潜在的应用价值。例如，本发明的组合物作为降低血压的试剂有着潜在的应用价值。
本发明的一个实施方案是一类如下通式的新的多巴胺受体激动剂：
Figure A9619747700071
和其可药用的盐，和该化合物的药物配方。本发明化合物可用于治疗，中枢神经系统与多巴胺相关的机能障碍以及涉及外周多巴胺受体的病情的患者，表现为明显的神经病学的、心理学的、生理的、或行为的病症。附图简述
图1描述反应流程图1的化学反应步骤，将O-甲基苯甲酸乙酯转变成2-甲基-2，3-二氢-4(1H)-异喹诺酮。试剂：a)NBS，过氧化苯甲酰，CCl4，回流；b)肌氨酸乙酯HCl，K2CO3，丙酮；c)：NaOEt，EtOH，回流，ii.HCl，回流。
图2描述反应流程图2的化学反应步骤，将2，3-二甲氧基-N，N′-二乙基苯甲酰胺转变至dinapsoline试剂：a)i.仲丁基锂，TMEDA，Et2O，-78℃，ii.化合物7，iii.TsOH，甲苯，回流；b)i.1-氯乙基氯甲酸酯，(CH2Cl)2，ii.CH3OH；c)TsCl，Et3N；d)H2/pd-C，HOAc；e)BH3-THF；f)浓H2SO4，-40℃至-5℃；g)Na-Hg，CH3OH，Na2HPO4；h)BBr3，CH2Cl2。
图3是dinapsoline(三角形)，(+)-dihydrexidine(正方形)和(+)-SCH23390(实心圆)对纹状体D1受体亲和力的图示。大鼠纹状体D1受体用[3H]SCH 23390(1)标记，加入未标记的dinapsoline，(+)-dihydrexidine或(+)-SCH 23390以测定每个化合物对D1受体的特异结合。
图4是dinapsoline(4)，(+)-dihydrexidine〔(+)-3〕和(+)-SKF 38393〔(+)-2〕在大鼠纹状体匀浆中相对于多巴胺刺激cAMP聚积的能力的图示。
图5是dinapsoline(4)，(+)-dihydrexidine〔(+)-3〕和(+)-SKF 38393〔(+)-2〕在C-6神经胶质瘤细胞(表达主要D1A受体)中相对于多巴胺刺激cAMP聚积的能力的图示。
图6是dinapsoline(三角形)，(+)-dihydrexidine(正方形)和(+)-SCH23390(实心圆)对纹状体D2是受体亲和力的图示。大鼠纹状体D2受体用〔3H〕SCH 23390标记，加入未标记的dinapsoline，(+)-dihydrexidine或(+)-SCH 23390以测定每个化合物对D2受体的特异结合。发明详述
这里提供按本发明的通式(I)的化合物：
Figure A9619747700081
和其可供药用的盐，其中R和R5是氢或C1-C4的烷基；R1是氢，C1-C4的烷基或苯氧基保护基团；X是氢，卤素或式-OR6的基团，其中R6为氢，C1-C4烷基或苯氧基保护基团，并且R2，R3和R4是独立地选自包括氢，C1-C4烷基，苯基，卤素，或-OR1的基团，其中R1如上述定义，并且当X是式-OR6的基团时，基团R1和R6可以一起形成式-CH2-的基团。
这里使用的用语“C1-C4烷基”指的是分支的或直链的烷烃基团，包括一个至四个碳原子，包括，但并不局限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，亚丁基，叔丁基和环丙基甲基。
用语“可供药用的盐”指的是用有机或无机酸形成的那些盐，而这些盐对人或低等动物无不希望的毒性，刺激性，过敏性反应等。与具有胺官能团的生物活性化合物适于形成可供药用的盐的酸是本领域中众所周知的。这些盐可以依照常规方法在本发明化合物的最后分离和纯化中就地制备，或通过用适宜成盐的酸与以游离碱形式分离的化合物反应加以制备。
这里使用的用语“苯氧基保护基团”指的是酚的氧上的取代基，它在合成中防止不希望的反应和降解并且以后可以除去而不影响分子中其它的官能团。这样的保护基团和它们应用和除去的方法在本领域中是众所周知的。它们包括醚类，例如环丙基甲基，环己基，烯丙基醚等；烷氧烷基醚例如甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基醚等；烷硫基烷基醚或甲硫基甲基醚；四氢吡喃基醚；芳基烷基醚例如苄基，邻-硝基苄基，对甲氧基苄基，9-蒽基甲基，4-吡啶甲基醚等；三烷基硅醚例如三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基醚等；烷基和芳基酯例如乙酸酯，丙酸酯，正丁酸酯，异丁酸酯，三甲基乙酸酯，苯甲酸酯等；碳酸酯例如甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基硅烷基乙基，苄基等的酯；和氨基甲酸酯例如甲基，异丁基，苯基，苄基，二甲基等的酯。
这里使用的用语“C1-C4烷氧基”指的是分支的或直链烷基基团，包括一个至四个碳原子通过一个氧原子结合，它包括但并不局限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基和叔丁氧基。
此外，按照本发明的其它实施方案，本发明化合物可在常规的药物剂型中配制，并用于治疗患有多巴胺相关的中枢或外周神经系统功能障碍的患者的方法中。本发明化合物的有效剂量取决于许多因素，包括治疗的适应症，给药途经，和病人的总的状况。对于口服给药，例如，本发明化合物的有效剂量预期范围从约0.1至约50mg/kg，更典型的是约0.5至约25mg/kg。肠胃外的有效剂量范围从约0.01至约5mg/kg体重。通常，本发明化合物所用的治疗程序包括每天以多次剂量或单一剂量施用从约1mg至约500mg的本发明的化合物。
用于口服给药的液体剂型可以包括可供药用的乳剂，微乳剂，溶液剂，悬浮剂，和糖浆剂。包含有在本领域中经常使用的惰性稀释剂，例如水。这样的组合物也可以包括辅料如润湿剂，乳化和悬浮剂，甜味，和调味剂。本发明的化合物的可注射制剂可利用本领域认可的产品来配制，这是通过将效剂量的化合物分散或溶解在可供肠胃外用的稀释剂例如水，或更优选为等渗的氯化钠水溶液中加以配制。肠胃外配方可使用本领域认可的微过滤技术灭菌。
本发明的化合物亦可配制成固体剂型供口服给药，如胶囊，片剂，粉剂，丸剂等。典型的是将活性化合物与惰性稀释剂或载体例如糖或淀粉和其它合适于剂型的赋形剂相混合。因此片剂的配方将包括可接受的润滑剂，粘合剂和/或崩解剂。粉剂组合物任选地包括将本发明的一种活性化合物和，例如，淀粉或糖载体填入至明胶胶囊中供口服给药。本发明的化合物的其它剂型可使用本领域认可的技术配制成适用于特定给药方式的剂型。
按本发明提供的一种化合物是(±)-8，9-二羟基-2，3，7，11b-四氢-1H-萘并〔1，2，3-de〕异喹啉，在此后命名为“dinapsoline”。Dinapsoline是依照图1和2中一般描述的过程，从2-甲基-2，3-二氢-4(1H)-异喹诺酮合成的。在过氧化苯甲酰存在下，用NBS侧链溴化O-甲苯甲酸乙酯(5a)生成化合物5b。用化合物5b烷基化肌氨酸乙酯得到化合物6，在迪克曼(Dieckmann)缩合后并随之酸性水解脱羧得到化合物7。
如反应流程图2(图2)所示，用仲丁基锂/TMEDA在乙醚中于-78℃对邻位锂代2，3-二甲氧基-N，N′-二乙基苯甲酰胺(8)并将该锂化物与化合物7缩合，随之与对甲苯磺酸一起回流得到螺内酯9，中等产率。用1-氯乙基氯甲酸酯对9N-去甲基化，随之甲醇解中间体，得到化合物10，再用对甲苯磺酰氯和三乙基胺处理得到化合物11。
曾试图合成化合物11，即，直接通过用锂化的化合物8在THF或乙醚中与2-对甲苯磺酰基-2，3-二氢-4(1H)-异喹诺酮缩合，随之用酸内酯化，仅得到极少量(＜5％)的化合物11。在碱性反应条件下2-对-甲苯磺酰基-2，3-二氢-4(1H)-异喹诺酮的烯醇化是对低收率的一个明显的解释。
在10％钯/碳存在下，在冰醋酸中氢解化合物11得到化合物12，用乙硼烷还原得到中间体化合物13。用浓硫酸在低温下环化化合物13得到化合物14。用Na/Hg在磷酸氢二钠缓冲的甲醇中对化合物14进行N-去甲苯磺酰化，得到化合物15。最后，用三溴化硼处理化合物15使甲基醚断裂得到dinapsoline(4)，为其氢溴酸盐。
对(+)-反式-10，11-二羟基-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并〔a〕菲啶〔(+)-dihydrexidine〕和dinapsoline的11bR对映体〔它与(+)-dihydrexidine在其12bS手性中心同手性〕，比较了它们的低能量构象的空间填充表示(Space-filling representations)。两个主要结构特征是显而易见的。第一，dihydrexidine(3)中由C(7)-C(8)亚乙基桥所给出的立体位阻被去除了。第二，下垂的苯基环与儿茶酚环的平面的角度略有改变。这是最明显的，从正面看，在dihydrexidine(3)芳香氢H(1)的位置突出于儿茶酚环之上。然而，在dinapsoline中，这个位置被用于通过亚甲基单位将下垂的苯基环与儿茶酚环相栓住；这迫使下垂的苯基环相对于dihydrexidine(3)，向顺时针方面扭转，当从上方观察时。氨基也在相似的位置，给予杂环一定的构象柔韧性。另外，两个分子均可在平伏键方向存在一个N-H矢量，这是药效基团的特征，据信对D1受体激动剂是重要的。同那些观察相一致，这两个分子的药理性质是相似的。
进行实验以测定dinapsoline在D1受体上的结合。对大鼠纹状体的D1受体，发现dinapsoline有着同dihydrexidine(3)几乎一致的亲合力(Ki＝5.9nM)。另外，使用非标记的SCH 23390(1)作为竞争剂的竞争实验表明dinapsoline以高亲合力竞争，具有浅的(shallow)竞争曲线(nH＝0.66)，表明为激动剂性质(见图3)。在体外实验中通过测量dinapsoline在大鼠纹状体和C-6-mD1细胞(见下面所示的实验数据)中dinapsoline增加了cAMP生成的能力，证实了dinapsoline在D1受体上的激动剂性质。在大鼠纹状体和C-6-mD1细胞中，dinapsoline具有完全激动剂活性，通过D1受体在刺激cAMP合成中其EC50约为30nM。
因此药理数据确认dinapsoline对〔3H〕SCH 23390标记的多巴胺D1受体有高的亲合力，而这几乎与(+)-反式-10，11-二羟基-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并〔a〕菲啶(dihyrexidine)相等。另外(±)-8，9-二羟基-2，3，7，11b-四氢-1H-萘并〔1，2，3-de〕-异喹啉〔dinapsoline〕，在大鼠纹状体的膜和克隆表达的主要的D1A受体中相对于多巴胺是完全的激动剂，并同dihydrexidine(3)相似但不象部分激动剂(+)-SKF38393(见图4与图5：(+)-SKF38393＝(+)-2；(±)-反式-10，11-二羟基-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并〔a〕菲啶＝(±)-3，和(±)-8，9-二羟基-2，3，7，11b-四氢-1H-萘并〔1，2，3-de〕异喹啉＝4)。
基于下面的D1药效基团的模型，可以预期外消旋体dinapsoline(和其取代的类似物)的亲合性和内在活性都只存在于其对映体之一11bR的绝对构型中(和它的同手性类似物)。使用本领域认可的分离技术拆分外消旋体，预期得到dinapsoline的一个异构体，它有着约两倍于消旋体表现出的D1亲合性，这样使得它对D1受体的亲合性类似于(+)-反式-10，11-二羟基-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并〔a〕菲啶。
如图3和表1所示，dinapsoline要比dihydrxidine对D2-类受体有更强的亲合性。首次合成dihydrxidine时，预期它可能对D1受体比对D2-类受体有相当的选择性。然而，测定dihydrexidine只有约10倍的D1∶D2的选择性。此外，dihydrexidine在有预期的多巴胺激动剂活性的同时，也具有不寻常的性质，在这里称为“功能的选择性”。具体地说，在大鼠(在体内或在体外)中，dihydrexidine作为激动剂作用于位于突触后的D2-类受体，但是作为拮抗剂作用于位于突触前的D2-类受体。之所以如此据信是由于位于突触后的配体-受体-G蛋白复合体与突触前的有所不同，如测定存在于给定的细胞环境中的特异G蛋白所示。
已经指出，dihydrexidine的这些D2性质存在于同样的对映体(即，6aR，12bS)中，它是在D1受体上高度亲合的完全激动剂。以此为基础，期望dinapsoline的D1和D2性质也都存在于同手性对映体中。dinapsoline的光学异构体，和合适的类似物，构成重要的工具以研究“功能的选择性”这一现象。
以前已有报道，在帕金森氏疾病的MPTP模型中，dihydrexidine的抗帕金森氏病的效果，并且预期dinapsoline将表现出相似的效果。因此，dinapsoline和其衍生物对帕金森氏病和在多巴胺受体的紊乱可治疗的情况中它们有着潜在的临床效用价值。此外，亦有报道，对dihydrexidine的适当修饰将产生一些类似物它们可以多巴胺受体族特异的亚群为靶目标。对dinapsoline同样的策略应产生具有新的受体亚型选择性和/或功能化特征的化合物。
在以下所述的试验方法中，熔点用Thomas Hoover熔点仪测定并且未校正。1H NMR谱是用Varian VXR 500S(500MHz)NMR仪记录的并且报导的化学位移是相对于TMS的δ值(ppm)。IR谱是以KBr压片或液膜用Perkin Elmer 1600系列FTIR分光计记录的。化学电离质谱(CIMS)用Finnigan 4000四极质谱仪记录。高分辨CI谱在Kratos MS50质谱仪上记录。无素分析数据获得自普渡大学的微量分析实验室，WestLafayette，IN。
THF在使用前，临时于氮气中从二苯酮-钠蒸馏而得；1，2-二氯乙烷在使用前从五氧化二磷中蒸馏得到。
实例12-甲基-2，3-二氢-4(1H)-异喹诺酮的制备2-溴甲基苯甲酸乙酯(5b)。
将O-甲基苯甲酸乙酯(41.2g，0.25mole)的四氯化碳(200mL)溶液在0℃下逐滴加入搅拌着的过氧化苯甲酰(100mg)，四氯化碳(200mL)和NBS(44.5g，0.25mole)的混合物中。在氮气下加热回流混合物3.5小时，放置过夜使冷至室温。过滤除去沉淀的琥珀酰亚胺并用四氯化碳洗涤滤饼。将合并的滤液相继用2N NaOH(100mL)，和水(2×100mL)洗涤，并用无水MgSO4干燥溶液，过滤(硅藻土)，真空蒸发得到油状产品。高真空下干燥过夜得到化合物5b的粗品60.5g(99％)；产品的1HNMR表明存有约15％未反应的起始原料。因为该混合物用色谱法或真空蒸馏法不易分离，所以没有进一步分离即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，4.41(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，4.96(s，1H，CH2Br)，7.24(m，1H，ArH)，7.38(m，1H，ArH)，7.48(m，2H，ArH)。
N-(2-乙氧羰基)肌氨酸乙酯(6)。
于室温和氮气下，向肌氨酸乙酯盐酸(32.2g，0.21mole)，碳酸钾(325目；86.9g，0.63mole)，和丙酮(800mL)的混合物中，加入化合物5b(60.7g；获得自0.25mole的O-甲基苯甲酸乙酯；85％转化至化合物6；计算为0.21mol)的丙酮(100mL)溶液。将该混合物搅拌回流2小时并随之置于室温20小时。过滤(硅藻土)除去固体并用丙酮洗涤残留物。合并滤液并在减压下蒸发，得到油状物。将油状物溶于250mL 3N HCl中并用乙醚洗涤。用NaHCO3水溶液碱化水层，并用乙醚(3×250mL)萃取。蒸发乙醚溶液得到油状物，真空蒸馏给出45.33g(77％)的化合物6：bp140-142℃(0.5mm Hg)[bp182-183℃(10mm Hg)]；1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，1.36(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.35(s，3H，NCH3)，3.27(s，2H，CH2Ar)，4.00(s，2H，NCH2)，4.14(q，2H，J＝7.1Hz，CH2CH3)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz，CH2CH3)，7.28(t，1H，J＝7.4Hz，ArH)，7.42(t，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz，ArH)，7.74(d，1H，J＝7.7Hz，ArH).
2-甲基-2，3-二氢-4(H)异喹诺酮(7)。
将新切的钠(10.9g，0.47克原子〕在氮气中加入至无水乙醇(110mL)中并将反应混合物加热至回流。金属钠消失后，向反应混合物中缓慢加入化合物6(35.9g，0.128mole)在干燥甲苯(160mL)的溶液。然后加热回流并将乙醇通过迪安-斯达克榻分水器共沸分离。冷却后，溶剂在减压下蒸发。将剩余的黄色半固体残留物溶解于水(5mL)，95％乙醇(60mL)，和浓盐酸(240mL)的混合物中，并加热回流26小时。冷却后，混合物在真空下浓缩并用固体NaHCO3小心地碱化。将碱性溶液用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，并蒸发至油状物，蒸馏后者得到化合物7(17.11g，83％)：bp130-132℃(5mm Hg)(bp 81-83℃(0.4mm Hg)；mp(HCl)250℃]；IR(neat)1694(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.48(s，3H，CH3)，3.31(s，2H，CH2)，3.74(s，2H，CH2)，7.22(d，1H，J＝7.7Hz，ArH)，7.34(t，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.50(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，8.02(d，1H，J＝7.9Hz，ArH).8，9-二羟基-2，3，7，11b-四氢-1H-萘并-(1，2，3-de)异喹啉的合成
于-78℃在氮气下，向2，3-二甲氧基-N，N’一二乙基苯甲酰氨(化合物8)(14.94g，63mmol)的乙醚(1400mL)溶液中通过橡胶隔膜经注射器顺序逐滴加入，N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA，9.45mL，63mmol)，仲丁基锂(53.3ml，69mmol，1.3M的己烷溶液〕。1小时后，加入新蒸馏的化合物7(10.1g，62.7mmol)至多相的混合物中。移去冷却浴并使反应混合物经9小时温至室温。然后加入饱和的NH4Cl溶液(400mL)并搅拌混合物15分钟。分离乙醚层并将水层用二氯甲烷(4×100mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发至棕色油状物。溶解该油状物于甲苯(500mL)中，和3.0g的对甲苯磺酸一起加热回流8小时，冷却，并在真空下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，用稀的NaHCO3水溶液和水分别洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到胶状残留物。与乙酸乙酯-己烷(50∶50)研制后，沉淀出固体。从乙酸乙酯-己烷重结晶得到12.75g(63％)的化合物9(2′，3′-二氢-4，5-二甲氧基-2′-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)-4′(1′H)异喹啉]-3-酮)：
mp 193-194℃；IR(KBr)1752cm-1(C＝O)；1H NMR(CDCl3)δ2.47(s，3H，NCH3)，2.88(d，1H，J＝11.6Hz)，3.02(d，1H，J＝11.7Hz)，3.76(d，1H，J＝15.0Hz)，3.79(d，1H，J＝15.1Hz)，3.90(s，3H，OCH3)，4.17(s，3H，OCH3)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.03(d，1H，J＝8.2Hz，ArH)，7.11(m 3H，ArH)，7.22(m，1H，ArH)；MS(CI)m/z 326(100)；元素分析(C19H19NO4)C，H，N.
2′，3′-二氢-4，5-二甲氧基-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′(1′H)异喹啉]-3-酮(10)。
将1-氯-乙基氯甲酸酯(5.1ml，46.3mmol)于0℃在氮气下，逐滴加入至化合物9(6.21g，19.2mmol)在100mL的1，2-二氯乙烷的悬浮液中。在0℃下搅拌混合物15分钟，然后加热回流8小时。冷却混合物，在减压下浓缩。向该混合物中加入75mL的甲醇并将反应加热回流过夜。冷却后，减压蒸发溶剂得到化合物10的盐酸盐，近定量产率。产品有足够纯度用于下一步骤而不必进一步纯化：mp(HCl)220-222℃mp(base)208-210℃；IR(CH2Cl2，base)1754cm-1(C＝O)；1H NMR(CDCl3，base)δ3.18(d，1H，J＝13.5Hz)，3.30(d，1H，J＝13.5Hz)，3.84(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.02(s，2H，CH2N)，6.67(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.12(m，2H，ArH)，7.19(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.26(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.41(d，1H，J＝8.5Hz，ArH)；MS(CI)m/z 312(100)；HRCIMS Calculated for C18H17NO4：312.1236；Found312.1198；元素分析(C18H17NO4)H，N；C：理论值69.44；实测值68.01.
2′，3′-二氢-4，5-二甲氧基-2′-对甲苯磺酰基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′(1′H)异喹啉]-3-酮(11)。
将7mL的三乙基胺，于0℃在氮气下，逐滴加入至对甲苯磺酰氯(3.6g，18.9mmole)，化合物10(以HCl盐形式，得自19.2mmol的化合物9)和氯仿(10mL)的混合物中。滴加完毕后，移去冰浴并将反应混合物在室温搅拌1小时。然后用100mL冷的0.1N HCl水溶液酸化，用二氯甲烷(2×100mL)萃取，并干燥(MgSO4)有机萃取液，过滤，在真空下蒸发得到粘性液体，在0℃将其与乙酸乙酯-己烷研制得到固体。自乙酸乙酯-己烷重结晶得到8.74g(97％，自化合物9计算)的化合物11：mp208-210
℃；IR(KBr)1767cm-1(C＝O)；1H NMR(CDCl3)δ2.43(s，1H，CH3)，3.22(d，1H，J＝11Hz)，3.88(d，1H，J＝11Hz)，3.90(s，3H，OCH3)，3.96(d，1H，J＝15Hz)，4.17(s，3H，OCH3)，4.81(d，1H，J＝15Hz)，6.97(d，1H，J＝7.7Hz，ArH)，7.16(m，3H，ArH)，7.26(m，1H，ArH)，7.38(d，2H，J＝8Hz，ArH)，7.72(d，2H，J＝8Hz，ArH)；MS(CI)m/z 466
(100)；元素分析(C25H23NO6S)C，H，N.
3，4-二甲氧基-6-[(2-对甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉)-4-基]苯甲酸(12)。
将化合物11(2.56g，5.51mmol)在冰乙酸(250mL)，中的溶液与10％钯/活性碳(6.30g)于Parr氢化器上在室温下以50磅/平方英寸震摇48小时过滤除去催化剂，蒸发溶剂得到2.55g(99％)的化合物12，它有足够纯度进行下一步骤。分析用样品用乙醇-水重结晶：mp182-184℃；IR(KBr)1717cm-1(COOH)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H，CH3)，3.12(m，1H)，3.51(dd，1H，J＝5，11.5Hz)，3.71(s，6H，OCH3)，4.10(m，1H，Ar2CH)，4.23(s，2H，ArCH2N)，6.52(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，6.78(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，6.90(m，1H，ArH)，7.07(t，1H，J＝8Hz，ArH)，7.14(t，1H，J＝6.5Hz，ArH)，7.20(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.38(d，2H，J＝8Hz，ArH)，7.63(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)；MS(CI)m/z 468(16)，450(63)，296(100)；HRCIMS理论值for C25H25NO6S：468.1481；实测值468.1467；元素分析(C25H25NO6S)C，H，N.2-N-对甲苯磺酰基-4-(2-羟甲基-3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(13)。
在0℃于氮气下，向化合物12(1.4g，2.99mmol)在干燥四氢呋喃的溶液中，加入1.0M甲硼烷-四氢呋喃(8mL)。加入完成后将混合物回流搅拌过夜。加入另外的乙硼烷(4mL)并继续搅拌30分钟。冷却和减压蒸发后，小心地加入甲醇(30mL)，并于低压下除去溶剂。重复该步骤三次以保证中间体甲硼烷复合物的甲醇解。蒸发溶剂给出1.10g(81％)的化合物13粗品。分析用样品是通过闪黄色谱(硅胶，EtOAc/己烷)，随之从乙酸乙酯/己烷重结晶纯化的：mp162-164℃；1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H，CH3)，3.18(dd，1H，J＝7.5，11.9Hz)，3.67(dd，1H，J＝4.5，11.8Hz)，3.81(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.27(d，1H，J＝15Hz)，4.40 d，1H，J＝15Hz)，4.57(t，1H，J＝6Hz，CHAr2)，4.71(s，2H，CH2OH)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz，ArH)，6.74(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，6.84(d，1H，J＝7.7Hz，ArH)，7.08(t，2H，J＝7.6Hz，ArH)，7.14(t，1H，J＝6.6Hz，ArH)，7.27(d，2H，J＝8Hz，ArH)，7.65(d，2H，J＝8Hz，ArH)；MS(CI)m/z 454(2.57)，436(100)；元素分析(C25H27NO5S)C，H，N.
8，9-二甲氧基-2-对甲苯磺酰基-2，3，7，11b-四氢-1H-萘(1，2，3-de)异喹啉(14)。
于-40℃在氮气下，于剧烈地机械搅拌下，将粉状化合物13(427mg，0.98mmol)分批加入至50mL冷的浓硫酸中。加完后，将反应混合物2小时内温热至-5℃，然后倾入至碎冰(450g)中并搅拌1小时。产品用二氯甲烷(2×150mL)萃取，水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到油状物，在0℃用乙醚研制得到化合物14(353mg，82％〕，为白色固体，未进一步纯化即用于下一步骤。分析用样品是通过用50％乙酸乙酯-己烷为洗脱剂进行离心旋转色谱，随之从EtOAc/己烷中重结晶来制备的：
 mp 204-206℃；1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H，CH3)，2.80(m，1H，H-1a)，3.50(dd，1H，J＝4.5，17.5Hz，H-1b)，3.70(dd，1H，J＝7，14Hz，H-3a)，3.828(s，3H，OCH3)，3.832(s，3H，OCH3)，3.9(m，1H，H-11b)，4.31(d，1H，J＝17.6Hz，H-7a)，4.74(ddd，1H，J＝1.7，6.0，11.2Hz，H-7b)，4.76(d，1H，J＝14.8Hz，H-3b)，6.77(d，1H，J＝8.3Hz，ArH)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，6.94(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.13(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H-5)，7.18(d，1H，J＝7.2Hz，ArH)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.78(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)；MS(CI)m/z 436(55)，198(86157(100)；HRCIMS理论值for C25H25NO4S：436.1583；实测值436.1570；元素分析(C25H25NO4S)C，H，N.
8，9-二甲氧基-2，3，7，11b-四氢-1H-萘(1，2，3，-de)异喹啉(15)。
在氮气中于室温下，搅拌化合物14(440mg，1.01mmol)，干燥甲醇(10mL)和磷酸氢二钠(574mg，4.04mmol)的混合物。向该混合物中分三批加入6.20g的6％Na-Hg并将反应加热回流2小时。冷却后，加入水(200mL)并用乙醚(3×200mL)萃取混合物。合并乙醚层，干燥(MgSO4)，过滤(硅藻土)，并蒸发给出油状物，在真空下固化。旋转色谱处理后，得到142mg(50％)的化合物15，为油状物。该油状物暴露于空气中很快变深并立即在下一步骤中使用。小部分的油用乙醚HCl处理并且将化合物15的盐酸盐从乙醇-乙醚中重结晶：
mp(HCl salt)190℃(dec)；1H NMR(CDCl3，base)δ3.13(dd，1H，J＝10.8，12Hz，H-1a)，3.50(dd，1H，J＝3.4，17.4Hz，H-1b)，3.70(m，1H，H-11b)，3.839(s，3H，OCH3)，3.842(s，3H，OCH3)，4.03(dd，1H，J＝6，12Hz，H-7a)，4.08(s，2H，H-3)，4.33(d，1H，J＝17.4Hz，H-7b)，6.78(d，1H，J＝8.24Hz，ArH)，6.92(m，3H，ArH)，7.11(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.18(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)；MS(CI)m/z 282(100)；HRCIMS理论值for C18H19NO2：282.1494；实测值282.1497.
8，9-二羟基-2，3，7，11b-四氢-1H-萘(1，2，3-de)异喹啉(4)。
在-78℃下向化合物15(25mg，0.089mmole)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三溴化硼(0.04ml，0.106g，0.42mmol)。在-78℃于氮气下搅拌2小时后，移去冷却浴并将反应混合物在室温静置5小时。然后冷却至-78℃并小心地加入甲醇(2mL)。室温下搅拌15分钟后，减压蒸发溶剂。加入更多的甲醇并将该过程重复三次。将所得灰色固体从乙醇-乙酸乙酯中重结晶，得到总量为12mg(41％)的化合物4的氢溴酸盐：mp258℃(dec)；1H NMR(HBr salt，CD3OD)δ3.43(t，1H，J＝12Hz，H-1a)，3.48(dd，1H，J＝3.5，18Hz，H-1b)，4.04(m，1H，H-11b)，4.38(dd，2H，J＝5.5，12Hz，H-7)，4.44(s，2H，H-3)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz，ArH)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz，ArH)，7.11(d，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.32，d，1H，J＝7.5Hz，ArH)；MS(CI)m/z254(100)； HRCIMS理论值for C16H15NO2：254.1181；实测值254.1192.
Dinapsoline的药理方法
成年雄性Sprague Dawley大鼠(200-250g)得自Charles River养殖实验室(Raleigh，NC)或Harlan实验室(Indianapolis IN)。断头处死大鼠，将整个脑取出并在冰冷的盐水中短时间冷却。在解剖砧板(block)帮助下将脑薄切片，并将中央纹状体从合有这一区域主要部分的两个冠状部分切下。立即用干冰冷冻组织并于-70℃保存直到实验那一天。细胞培育。表达恒河猴D1A受体(C-6-mD1A)；Machida等1992)的C-6神经胶质瘤细胞是在含有4,500mg/L葡萄糖，L-谷氨酰胺，5％胎牛血清和600ng/mL G418或2μg/mL嘌呤霉素的DMEM-H培养基中生长的。细胞于37℃用5％CO2在湿润的孵育箱中保持。
膜制备。
细胞在75cm3的烧瓶中生长至融合。用10mL冰冷的低渗缓冲剂(HOB)(5mM Hepes，2.5mM MgCl2，1mM EDTA；pH7.4)将细胞于4℃清洗并溶解10分钟。使用Baxter(Mc Gaw Park，IL)的无菌细胞刮器将细胞从烧瓶中刮下。用5mL的HOB最后漂洗烧瓶。自各烧瓶回收的细胞悬浮液的最终体积约14mL。然后合并从几个瓶中刮到的膜。均浆化(10次撞击)合并的细胞悬浮液，每次14mL，使用15mL的Wheaton Teflon-玻璃匀浆器。合并细胞匀浆并于4℃在43,000xg(Sorvall RC-5B/SS-34，Du Pont，Wilmington，DE)旋转20分钟。去除上清液，对每个原来的瓶子的匀浆化了的细胞，将沉淀再悬浮(10次冲击)于1mL的冰冷的HOB中。于4℃在43,000xg将该匀浆液重新旋转20分钟。移出上清液并将最终沉淀物于冰冷贮存的缓冲液(50mM Hepes，6mM MgCl2，1mM EDTA；pH7.4)中再悬浮(10次撞击)，得到终浓度为约2.0mg蛋白/mL。于-80℃在微量离心管中保存等分的最终匀浆。在它们用于腺苷酸环化酶测定之前；各膜制品的蛋白水平用适用于微量板读数器Molecular Devices；MenloPark，(A)的BCA蛋白分析试剂(Pierce，Rockfbrd，IL)，定量测定。
多巴胺受体结合检验。
在8mL冰冷的含4.0mM MgCl2(pH7.4)的50nM HEPES缓冲液中将冰冻的大鼠纹状体通过7次人工撞击在Wheaton Teflon-玻璃匀浆器中匀浆化。组织在27,000xg下离心10分钟，弃去上清液，将沉淀物匀化(5次撞击)并在冰冷的缓冲液中重悬浮并再次离心。最终沉淀物以2.0mg湿重/mL的浓度悬浮。加入至各测定管中的组织的量为1.0mg，在最终的1.0mL的测定体积中。D1受体用[3H]SCH 233390 0.30nM)标记；D2受体用[3H]螺哌隆(0.07nM)标记；加入未标记的酮色林(50nM)以摭蔽结合至5-HT2的位置。总结合定义为在无任何竞争性药物的存在下的放射配体结合。非特异结合是通过分别加入未标记的SCH 23390(1μM)或未标记的氯丙嗪(1μM)，对D1和D2受体结合试验来加以测定的。作为内标，每个试验包括有六个浓度的未标记的SCH23390(D1结合)或氯丙嗪(D2结合)的竞争曲线。每个药物浓度进行三次测定。在37℃将测试管孵育15分钟，并且结合是通过于Skatron 12井细胞收获器(skatron，Inc.，Sterling，VA)用玻璃纤维过滤垫(skatronno.7034)在冰冷的缓冲液中过滤加以测定的。使滤瓶干燥并加入1.0mL的Optiphase HI-SAF II闪烁流体。放射活性是在LKB Wallac 1219RackBeta流体闪烁计数器(Wallac，Gaithersburg，MD)上测定的。通过用BCA蛋白分析试剂(Pierce Rockford，IL)测定组织蛋白水平。
放射受体检验的数据分析。
分别分析来自各测定的结合数据。通过将在每个竞争剂浓度下的平均dpm表示为总结合的百分率将数据归一化。然后对这些数据进行非线性回归分析，这是通过应用曲线一拟合程序Inplot(Graphpad Inc.SanFrancisco，CA)或EBDA和LIGAND软件，并经McPherson修改以适用于IBM-PC，对数据进行S形曲线计算，对每个曲线产生K0.5值和Hill系数(nH)对偏差的分析表明拟合的很好，对本实验的所有曲线，r值大于0.99。
大鼠纹状体中腺苷酸环化酶的活性。
通过从其它标记的核苷酸分离cAMP，使用Schulz和Mailman的自动HPLC方法测定腺苷酸环化酶活性。简言之，将来自大鼠纹状体的组织在wheaton-Teflon玻璃匀浆器中用8次手动撞击，在含有2mM EGTA(50mL/g组织)的5mM HEPES缓冲剂(pH7.5)中使之匀浆化。在加入并混合50mL/g的含有2mM EGTA的50mM HEPES缓冲剂之后，加入20μL该组织匀浆的等分样品至制备好的反应混合物(最终体积为100μL)，该混合物含有0.5mM ATP，0.5mM异丁基甲基黄嘌呤，〔32P〕ATP(0.5μCi)1mM cAMP，2mM MgCl2，100mM HEPES缓冲剂，2μM GTP，0-100μM多巴胺，DHX或SKF38393，10mM磷酸肌酸和5U肌酸磷酸激酶。对各药物浓度进行三次测定。
反应在30℃进行15分钟并通过加入100μL的3％十二烷基硫酸盐(SDS)终止。通过加入各300μL的4.5％ZnSO4和10％Ba(OH)2，沉淀蛋白质及许多非环核苷酸。离心(10,000xg 8-9分钟)样品，将上层清液注入HPLC系统(Waters Z-模件(module)或RCM 8×10模件，配置C18，10微米柱)。流动相为有23％甲醇的150mM乙酸钠(pH5.0)用UV检测器(254nM检测)将未标记的cAMP定量加入至样品中作为内标。每份中的放射活性是通过直通型放射检测器(InusSystems，Tampa，FL)，用Cerenkov记数器加以测定的。样品回收是基于用UV测量总的未标记cAMP的峰面积，通过用PE Nelson(Cupertino，CA)型900数据收集模件和TurboChrom软件定量的。使用BCA蛋白分析试剂(Pierce，Rockford，IL)测定组织蛋白水平。
在C-6mD1∧细胞中腺苷酸环化酶的测定。
解冻冷冻的膜并加入至含有制备好的反应混合物和选择药物的检验管中。该混合物含有100nM Hepes，(pH7.4)，100mM NaCl，4mMMgCl2，2mM EDTA，500μM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)，0.01％抗坏血酸，10μM帕吉林，2mM ATP，5μM GTP，20mM磷酸肌酸，5单位的肌酸磷酸激酶(CPK)，1μM普萘洛尔。
最终反应体积为100μL。
基础的cAMP活性是通过在无药物加入的反应混合物中孵育组织来测定的。两次测定检验管并且，于30℃孵育15分钟后，通过加入500μl0.1N HCl以停止反应。将检验管略加振摇，然后在BHG HermLe Z230M微量离心仪中在15,000xg旋转5分钟以沉淀颗粒。
cAMP的放射免疫测定(RIA)。
各样品中cAMP的浓度由乙酰化的cAMP的RIA测定，后者来自前述的修饰。cAMP的碘化通过Patel和Linden报道的方法进行。试验缓冲剂是有0.1％叠氮化钠的50mM乙酸钠(pH4.75)。cAMP的标准曲线是在缓冲剂中于浓度2至500fmol/检验管制备的。为提高灵敏度，用10μl2∶1的三乙胺∶乙酸酐的溶液乙酰化所有的样品及标准品。样品测定两次。各检验管(总体积300μL)包含25μL的各样品，75μL缓冲剂，100μL初级抗体(绵羊，抗-cAMP，1∶100,000用含1％BSA的缓冲剂稀释)和100μL的〔125I〕-cAMP(50,000dpm/100μL的缓冲剂)。旋转检验管并在0℃过夜约18小时保存。通过加入25μL的BioMag兔，抗-山羊IgG(Advanced Magnetics，Cambridge MA)，并随之旋转并在4℃孵育1小时，将抗体-结合的放射活性分离。向这些样品加入1mL的12％聚乙二醇/50mM乙酸钠缓冲剂(pH6.75)并将检验管在1700xg离心10分钟。吸出上清液并用LKB Wallac gamma计数器(Gaithersburg，MD)测定沉淀颗粒中的放射性活度。
对腺苷酸环化酶研究的数据分析。
各样品的数据起初以pmol/mg/分钟cAMP表示。从各药物条件下产生的cAMP总量减去cAMP的基线值。各药物的数据是用相对于由100μMDA产生的刺激来表示。结果
在大鼠纹状体匀浆中，dinapsoline对D1受体的结合和功能效果。如图3所示，dinapsoline在大鼠纹状体匀浆中的D1受体上以高亲合性竞争，与完全D1激动剂dihydrexidine相同的亲合性。dinapsoline和dihydrexidine两者与原型D1拮抗剂SCH 23390(1)相比，它们的竞争曲线有更浅的斜率。
表1概述了(+)-3和(±)-4对大鼠脑中的多巴胺受体的亲合性。在大鼠纹状体的匀浆中进行对多巴胺受体放射配体结合研究，在50nM未标记的酮色林(D2位置)的存在下，使用0.3nM 3H-SCH23390(D1位置)和0.07nM 3H-螺哌隆。用非线性回归分析竞争曲线以测定K0.5和Hillslope(nH)的估计值。数据表示来自各试验化合物的三个独立分析的平均和标准误差。表1。(+)-3和(±)-4在大鼠脑中的多巴胺受体的亲合性的摘要。
               D1结合                 D2结合化合物     K0.5(nM)       nH       K0.5(nM)       nH(±)-4    5.93±0.45  0.66±0.01   31.3±4.4   0.71±0.03(+)-3     4.59±0.28  0.65±0.01   43.2±3.2   0.72±0.04(+)-2     17±4       0.75±0.08   Not Tested  --------(+)-1     0.30±0.01  1.05±0.01   Not Tested  --------氯丙嗪    没有试验    --------     0.92±0.12  0.93±0.01
试验化合物〔(+)-SKF 38393＝(+)-2；(±)-反式-10，11-二羟基-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并〔a〕菲啶＝(±)-3；和(±)-8，9-二羟基-2，3，7，11b-四氢-1H-萘并〔1，2，3-de〕异喹啉＝4〕刺激cAMP聚积的能力在大鼠纹状体的匀浆中加以检测。包括高亲合性的完全激动剂(±)-3和部分激动剂(+)-2以作比较。这些试验的数据示于图4中，平均±SEM得自至少三个试验。dinapsoline和dihydrexidine两者的饱和浓度(10μM)导致在cAMP合成上同样程度的增加(dinapsoline为95.8％±4.7和dihydrexidine为91.3％±4.6)，这和多巴胺(100μM)浓度的最大作用一样。相反地，部分激动剂(+)-2导致小于50％刺激(40.7±7.0对SKF 38393)。这些作用被D1拮抗剂SCH 23390所阻滞。
在C-6神经胶质细胞瘤细胞(C-6-mD1细胞)上表达的克隆的灵长类D1A受体上亦测试了dinapsoline的功能性效能。如图5所示，化合物dinapsoline在此制备物中也表现出完全效能，EC50约为30nM(数据代表了重复进行两次试验的平均值)。(+)-反式-10，11-二羟基-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并〔a〕菲啶(dihydrexidine)在此制备物中也表现出完全效能，然而(+)-2仅为部分效能。
在D2受体的结合。研究了dinapsoline在大鼠纹状体匀浆中的D2受体竞争的能力。如图6和表1所示，dinapsoline对大鼠纹状体匀浆中的D2-类似受体的亲合力(K0.5＝31nM)实际上高于dihydrexidine对D2-类似受体的亲合力(K0.5＝50nM)。在图6中也可看出，dinapsoline和dihydrexidine两者的竞争曲线的斜率都比原型的D2拮抗剂氯丙嗪的要浅。
使用相同的在实例1中所述通用方法，如表II中所列实例2-48的化合物，是通过使用相应于反应式1和2(图1和2)中描述的起始化合物合成的，但用适当的功能基加以取代，以提供合适的取代类型，如每个实例中所示的稠合的萘并异喹啉产物上所描述的。因此，例如，化合物5a(反应式1)的3，4和/或5取代类似物分别提供在式I上相应的取代基R4，R3和R2。在反应式I的步骤b中用N-甲基丙氨酸酯或N-甲基缬氨酸酯代替肌氨酸酯将提供相应的式I的化合物，其中R5分别地是甲基和异丙基。用其它的2和3取代的苯甲酰胺(反应式2中化合物8的类似物)提供在式1中C8和C9相应的取代类型。实例序号    R          R1      R2      R3        R4      R5      X2         H          H        CH3     H          H        H        OH3         H          H        H        CH3       H        H        OH4         H          H        H        H          CH3     H        OH5         H          H        C6H5   H          H        H        OH6         CH3       H        CH3     H          H        H        OH7         C3H7     H        H        CH3       H        H        OH8         H          H        C2H5   H          H        H        OH9         H          H        H        C2H5     H        H        OH10        H          H        H        CH3       CH3     H        Br11        C3H7     H        CH3     CH3       H        H        OH12        C2H5     H        H        CH3       CH3     H        Br13        CH3       H        H        H          C2H5   H        OH14        C2H9     H        H        OH         H        H        OH15        H          H        CH3     OH         H        H        OH16        H          H        H        F          H        H        OH17        H          H        OH       H          H        H        Br18        H          H        Br       H          H        H        OH19        H          CH3     H        Br         H        H        OCH320        H          CH3     H        H          Br       H        OCH321        H          CH3     CH3     Br         H        H        OCH322        CH3       H        F        H          H        H        OH23        CH3       H        H        F          H        H        OH24        CH3       H        H        H          F        H        OH实例序号  R         R1      R2       R3      R4      R5        X25    C3H6      H        H         OH       H        H           F26    C2H5      H        CH3      OH       H        H           F27    C2H5      H        CH3O     H        CH3     H           F28    C3H7      H        H         CH3O    H        H           Cl29    C3H7      H        H         CH3     CH3O    H           Cl30    C3H7      H        C2H5O   H        H        H           OH31    C3H3      H        H         H        OH       H           OH32    C4H9      H        CH3      H        H        H           OH33    C4H9      H        H         OH       CH3     H           OH34    C4H9      H        OH        Cl-     H        H           OH35    C4H9      H        OH        Cl       H        H           OH36    C4H9      H        H         CH3     H        H           I37    H            H        H         H        H        H           H38    H            H        CH3      H        H        H           H39    H            H        H         CH3     H        H           H40    H            H        H         H        CH3     H           H41    H            H        H         H        H        CH3        OH42    H            H        H         H        H        CH2(CH3)2OH43    H            H        H         H        H        CH3         H44    H            H        H         H        H        CH2(CH3)2 H45    H            H        CH3      H        H        CH3         OH46    H            H        H         CH3     H        CH3         OH47    H            H        H         H        CH3     CH3         OH48    H            H        H         H        H        CH2CH3     OH
前述的实例为本发明的阐明但并不意于将本发明局限在已公开的化合物。对所举化合物的变更和修饰，对熟悉本领域工作者是明显的，也在如下述权利要求中所详述的本发明的范围和本发明实质内。

Claims (10)

1.下式的化合物
Figure A9619747700021
及其可供药用的盐，其中
R和R5是氢或C1-C4烷基；
R1是氢，C1-C4烷基或苯氧基保护基团；
X是氢，卤素或式-OR6的基团，其中R6是氢，C1-C4烷基或苯氧基保护基团，此外，当X是式-OR6的基团时，R1和R6可以一起形成式-CH2-的基团；和
R2，R3和R4独立地选自包括氢，C1-C4烷基，苯基，卤素，或-OR1基团，其中R1如上述定义。
2.权利要求1的化合物，其中X是羟基和R1是氢。
3.权利要求1的化合物，其中R和R5是氢。
4.权利要求2的化合物，其中R和R5是氢。
5.权利要求1的化合物，其中R2，R3，R4和R5分别是氢。
6.权利要求1的化合物，其中X和R1是氢。
7.权利要求1的化合物，其中R5是氢。
8.权利要求1的化合物，其中R5是C1-C4烷基。
9.治疗对中枢或外周神经系统有与多巴胺相关的机能障碍的患者的方法，该机能障碍表现为明显的神经病学的，心理的，生理的，或行为的病症，该方法包括将有效量的下式化合物及其可供药用的盐给药于患者的步骤以降低所述症状，其中
R和R5是氢或C1-C4烷基；
R1是氢，C1-C4烷基或苯氧基保护基团；
X是氢，卤素或式-OR6的基团，其中R6是氢，C1-C4烷基或苯氧基保护基团，此外，当X是式-OR6基团时，基团R1和R6可以一起形成式-CH2-的基团；
R2，R3和R4独立地选自包括氢，C1-C4烷基，苯基，卤素，或OR1基团，其中R1如上述定义。
10.治疗中枢神经系统的与多巴胺相关的机能障碍的药物组合物，该组合物包含有治疗有效量的下式的化合物及其可供药用的盐，和可供药用的载体，
Figure A9619747700032
其中
R和R5是氢或C1-C4烷基；
R1是氢，C1-C4烷基或苯氧基保护基团；
X是氢，卤素或式-OR6的基团，其中R6是氢，C1-C4烷基或苯氧基保护基团，此外，当X是式-OR6基团时，基团R1和R6可一起形成式-CH2-基团；
R2，R3和R4独立选自包括氢，C1-C4烷基，苯基，卤素，或OR1基团，其中R1如上述定义。
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