CN1198815C - 硫辛酸的晶体改性 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对映异构纯的结晶(R)-或(S)-硫辛酸，其中，在其2θ衍射图中，它在2θ＝23°处具有13°～30°区间内强度最大的反射线。
Description
本发明涉及一种高收率地制备结晶α-硫辛酸的方法、一种新的α-硫辛酸晶体改型及其应用。
α-硫辛酸被用于食品工业和医药制剂中。
在下文中当说到硫辛酸时，这总是指对映异构纯化合物((R)-或(S)-硫辛酸)。
制备对映异构纯硫辛酸的方法例如描述在Bulman-Page等人，《化学会志。化学通讯》1986，1409中。另外，其外消旋物可通过EP 0 586987中描述的方法非常高效地制备。对映异构体的拆分可采用手性胺实施(例如，EP 0 543 088)。(R)-硫辛酸也可从天然源中分离出来(Reed等人，JACS 1953，卷75，1267)。(R)-硫辛酸也可按照EP 487986中描述的方法制备成对映异构纯的形式。
粗产物，随后在戊烷、己烷或环己烷中重结晶。
替代地，粗产物也可放在环己烷/乙酸乙酯的2∶1混合物中进行重结晶(EP 0 595 896)。
在提供准确重结晶条件和收率的报告的文献中，由环己烷，在5～10℃可获得，以粗产物为基准40％的收率；在约-15℃从环己烷/乙酸乙酯混合物中可获得，以粗产物为基准31％的收率。
以往制备纯结晶(R)-或(S)-α-硫辛酸的方法，其收率不能满足工业制备α-硫辛酸的要求。
通过结晶母液的回用来提高收率，在技术上复杂而且往往导致医药加工或食品工业非常不希望的杂质含量的升高。
本发明的目的是开发一种制备有利于医药加工形式的纯、医药级硫辛酸的方法。迄今生产的结晶形式所具有的X-射线衍射图[透射X-射线衍射仪记录的图形，采用Cu Kα1″射线(2θ)]，已由Reed等人发表了针对从环己烷中(重结晶)的(+)-α-硫辛酸的图谱，另外(从环己烷/乙酸乙酯中)还发表在EP 0 593 896中。
我们发现，这一目的可这样达到：将α-硫辛酸溶解在介电常数ε介于1.95～2.4的有机溶剂中。然后，该有机α-硫辛酸溶液冷却至0～-20℃，从而生成一种对于对映异构纯α-硫辛酸来说全新的结晶形式，它在X-射线衍射图谱中具有新型线强度分布，并适合医药加工。另外，本发明产物是以高纯度(杂质小于0.1％)和等于或大于75％的收率制取的。本发明可应用于医药工业以及其中以硫辛酸作为食品添加剂和作为膳食补充剂的食品工业。
本发明结晶产物的2θ衍射图中，15～30°区间强度最大的线是位于23°的线。本发明结晶产物具有的2θ＝23°∶2θ＝18.2°处的强度比，至少是1。
另外，采用介电常数介于1.95～2.4的本发明溶剂与文献中所述相比的另一项优点在于，在结晶中，它们能以高收率产生非常纯的结晶产物。作为溶剂或溶剂混合物的组分，例如可使用：链长C5～C8的直链或支链、饱和或单不饱和或者多不饱和的脂族烃、环脂族烃如环戊烷、环己烷或甲基环己烷，或者单卤代或多卤代的，优选氯代的1～4个碳原子链长的烃类。可使用溶剂的混合物，例如技术级己烷或庚烷，其中己烷或庚烷是主要成分，或者使用纯溶剂。
优选使用脂族与芳族烃的溶剂混合物。
再有，取代或未取代的、单环以及多环的芳族化合物也可作为溶剂或溶剂成分。可举出的例子是甲苯，邻-、间-和对-二甲苯，乙苯、丙苯和异丙苯以及均三甲苯。
另外，本发明使用的溶剂或溶剂混合物的熔点必须低于0℃，优选低于-20℃，尤其优选低于-40℃。还优选低毒性溶剂，因为制成的硫辛酸将要用作药物或食品添加剂。
介电常数的优选上限是2.2；尤其优选介于2.0～2.1。
结晶温度范围的优选上限是-5℃，尤其优选-10℃。
该方法也可在更低的温度下进行，只要该溶剂或溶剂混合物不变为固体即可。优选的低温极限是-20℃。
优选的溶剂混合物是甲苯或二甲苯与C5～C7-脂族烃按体积比1∶1～1∶4掺混的那些；尤其优选甲苯与技术级己烷或甲苯与技术级庚烷的混合物。
硫辛酸从溶剂或溶剂混合物中的重结晶所采用的“硫辛酸∶溶剂的重量比”优选介于1∶5～1∶15，尤其优选1∶8～1∶12。
在溶剂混合物的情况下，优选首先将硫辛酸溶解在一种极性混合物或极性溶剂组分中，然后再加入用于重结晶的其余非极性溶剂组分，进而冷却至0～-20℃。
在水溶液(1g硫辛酸在20mL 1N氢氧化钠中)中，按本发明获得的产物的吸光度小于0.300(430nm，路径长度＝1cm)。
实例1
10g(R)-α-硫辛酸加入到67mL50℃的甲苯/技术级己烷1∶1的溶剂混合物中。形成的溶液进行过滤。滤液以33mL己烷(技术级)洗涤。合并的溶液在冰水中，0～5℃下保持1h，随后在约-15℃再搅拌1h，此间以冰/氯化钠混合物维持冷却。随后抽滤出晶体，并放在室温和减压下干燥：8.1g(R)-(+)-α-硫辛酸。
实例2
10g粗(R)-α-硫辛酸溶解在35mL50℃甲苯中。加入35mL技术级庚烷，溶液在50℃过滤通过4g硅胶F 60，然后在滤液中再加入35mL技术级庚烷。溶剂冷却至0～5℃，播入晶种，1h后，以5℃/h的冷却速率冷却至-15℃。
要求的产物通过在烧结玻璃料上吸滤而分离出来，该结晶产物以15mL技术级庚烷洗涤2遍，然后在氮气流中干燥：8.0g(R)-α-硫辛酸；熔点，47.9-48.9℃；[α]24 D＝113.7℃，c＝1，在苯中；纯度，按GC分析＝99.95％；总痕量成分＜0.05％(面积)。
按本发明制备的硫辛酸接受X-射线衍射分析，采用CuKα辐射。
图1显示按先有技术从环己烷中重结晶的(R)-硫辛酸粉末衍射图。
图2显示按先有技术从环己烷/乙酸乙酯中重结晶的(R)-硫辛酸粉末衍射图。
图3显示本发明(R)-硫辛酸的粉末衍射图。
Claims (8)
1.一种对映异构纯的结晶R-或S-硫辛酸，其中在其2θ衍射图中，它在2θ＝23°处具有15°～30°区间内强度最大的反射线。
2.一种制备结晶硫辛酸的方法，该方法包括硫辛酸在0℃～-20℃从介电常数ε介于1.95～2.4的溶剂或溶剂混合物中结晶。
3.权利要求2的方法，其中所用溶剂混合物是甲苯与已烷的混合物或甲苯与庚烷的混合物。
4.权利要求1的硫辛酸，它是按照权利要求2或3的方法制取的。
5.权利要求1或4的硫辛酸用于制备药物的应用。
6.权利要求1或4的硫辛酸作为食品添加剂或作为膳食补充剂成分的应用。
7.权利要求1的硫辛酸，它是R-硫辛酸，并且是按照权利要求2或3的方法制取的。
8.权利要求2的方法，其中使用了脂族与芳族烃的溶剂混合物。
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