KR20010072109A - 리포산의 결정 변형 - Google Patents
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Abstract
순수한 거울 이성질체 형태의 결정질 (R)-리포산 또는 (S)-리포산에 대한 회절도에 있어서, 13° 내지 30°의 2θ 범위 중 2θ=23°에서 반사 라인이 가장 강하게 나타났다.
Description
α-리포산은 식품 산업 및 제약 분야에 사용되고 있다.
이후에 언급되는 리포산은 항상 순수한 거울 이성질체 형태의 화합물((R)-리포산 또는 (S)-리포산)을 칭하는 것이다.
순수한 거울 이성질체 형태의 리포산을 제조하는 방법은 문헌 [Bulman-Page et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1409]에 기재되어 있다. 추가로, 라세미체는 EP 0 586 987호에 기재된 방법에 의해 매우 효과적으로 제조될 수 있다. 거울 이성질체의 분할은 키랄 아민을 이용하여 수행될 수 있다(EP 0 543 088호). 또한, (R)-리포산은 천연 자원으로부터 단리될 수 있다(Reed et al. JACS 1953 Vol. 75, 1267). 또한, (R)-리포산은 EP 487 986호에 기재된 방법에 의해 순수한 거울 이성질체 형태로 제조될 수 있다.
이후에, 조 생성물은 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산으로부터 재결정화된다.
별법으로, 조 생성물은 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 2:1 혼합물로부터 재결정화될 수 있다(EP 0 595 896호).
정확한 재결정화 조건 및 수율은 보고되어 있다. 즉, 5 내지 10℃에서 시클로헥산으로부터 40%의 수율(조 생성물 기준)이 산출되었고, 약 -15℃에서 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 31%의 수율(조 생성물 기준)이 산출되었다.
순수한 결정질의 (R)- 또는 (S)-α-리포산을 제조하는 기존의 방법에 의한 α-리포산의 수율은 산업적 제조에 만족스럽지 못하였다.
결정화 모액의 재사용에 의한 수율의 증가는 기술적으로 복잡하고, 통상 제약 공정 또는 식품 산업에 매우 바람직하지 못한 불순물의 증가를 초래하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 제약 공정에 바람직한 형태인 제약-등급의 순수한 리포산을 제조하는 방법을 개발하는 것이다.
지금까지 제조되어 온 결정질 형태는 리드(Reed) 등에 의해 공개된, 시클로헥산으로부터 수득된 (+)-알파-리포산의 X-선 회절도[Cu Kα1"방사선을 이용하여 기록된 투과 X-선 회절 패턴] 및 EP 0 593 896호에 기재된(시클로헥산 및 에틸 아세테이트로부터 수득됨) 회절도를 나타내었다.
본 발명은 결정질 α-리포산을 높은 수율로 제조하는 방법, α-리포산의 새로운 결정 변형 및 그의 용도에 관한 것이다.
도 1은 시클로헥산으로부터 제조된 선행 기술의 (R)-리포산에 대한 분말 회절도이다.
도 2는 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 제조된 선행 기술의 (R)-리포산에 대한 분말 회절도이다.
도 3은 본 발명의 (R)-리포산에 대한 분말 회절도이다.
본 발명자들은 유전 상수 ε이 1.95 내지 2.4인 유기 용매 중에서 α-리포산을 용해시킴으로써 본 발명의 목적이 달성될 수 있음을 알아냈다. 이어서, 상기 유기 α-리포산 용액을 0 내지 -20℃로 냉각시켜 순수한 거울 이성질체 형태의 새로운 결정질 α-리포산을 수득했는데, 이는 X-선 회절도에서 새로운 형태의 라인 강도 분포를 나타내고 제약 공정에 적합하다. 또한, 본 발명의 생성물은 고순도(불순물이 0.1% 미만임)로 수득되며, 수율도 75% 이상으로 높다. 본 발명은 리포산을 식품 첨가제 및 식이 보조품으로서 이용하는 제약 산업 및 식품 산업에 응용될 수 있다.
본 발명에 따른 결정질 생성물의 X-선 회절도에서 15 내지 30°의 2θ 범위에서 가장 강한 라인은 23°에 나타난다. 본 발명에 따른 결정질 생성물에 있어서, 2θ=18.2°의 강도에 대한 2θ=23°의 강도 비율은 1 이상이다.
또한, 유전 상수가 1.95 내지 2.4인 본 발명에 따른 용매의 용도는, 결정화시 매우 순수한 결정질 생성물이 고순도로 수득된다는 점에서 다른 문헌에 기재된 것들에 비해 부가적인 장점을 갖는다. 용매 또는 용매 혼합물의 성분으로서, 직쇄 또는 분지쇄의 포화, 모노-불포화 또는 폴리-불포화 지방족 탄화수소(사슬 길이가 C5내지 C8임); 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산과 같은 시클로 지방족 탄화수소; 또는 모노-할로겐화 또는 폴리-할로겐화된(바람직하게는 염화된) 탄소 원자수 1 내지 4의 탄화수소가 사용 가능하다. 기술-등급의 헥산 또는 헵탄(헥산 또는 헵탄이 주성분임)과 같은 용매 혼합물이나 그외의 순수한 용매를 사용하는 것도 가능하다.
지방족 탄화수소와 방향족 탄화수소의 용매 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
추가로, 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 화합물도 용매 또는 용매의 성분으로서 사용 가능하다. 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 에틸벤젠, 프로필벤젠, 이소프로필벤젠 및 메시틸렌을 그 예로 언급할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 사용되는 용매 또는 용매 혼합물의 융점은 0℃ 미만, 바람직하게는 -20℃ 미만, 특히 바람직하게는 -40℃ 미만이어야 한다. 또한, 결과의 리포산이 약물 또는 식품 첨가제로서 사용되기 때문에 독성이 낮은 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 유전 상수의 상한은 2.2이며, 특히 바람직하게는 2.0 내지 2.1이다.
바람직한 결정화 온도 범위의 상한은 -5℃이며, 특히 바람직하게는 -10℃이다.
본 발명의 방법은 용매 또는 용매 혼합물이 고형화되지만 않는다면 더 낮은 온도에서도 수행될 수 있다. 낮은 온도의 바람직한 하한은 -20℃이다.
바람직한 용매 혼합물은 톨루엔 또는 크실렌이 C5-C7-지방족 화합물과 1:1 내지 1:4의 부피비로 혼합된 것이며, 특히 바람직하게는 톨루엔과 기술-등급 헥산의 혼합물 또는 톨루엔과 기술-등급 헵탄의 혼합물이다.
리포산은 용매에 대한 리포산의 중량비(바람직하게는 1:5 내지 1:15, 특히 바람직하게는 1:8 내지 1:12)를 이용하여 용매 또는 용매 혼합물로부터 재결정화된다.
용매 혼합물의 경우에는, 우선 리포산을 극성 혼합물 또는 극성 용매 성분에용해시킨 후, 재결정화를 위한 잔여 무극성 용매 성분을 가하고 0 내지 -20℃로 냉각시킨다.
수용액(1N NaOH 20ml 중의 리포산 1g)의 경우, 본 발명에 따라 수득된 생성물의 흡광도는 0.300(430nm, 도달 거리=1cm) 미만이다.
실시예 1
50℃에서 톨루엔과 기술-등급 헥산의 1:1 혼합물 67ml에 (R)-α-리포산 10g을 넣었다. 결과의 용액을 여과하였다. 여액을 헥산(기술-등급) 33ml로 세척하였다. 냉수 중에서 배합된 용액의 온도를 1 내지 5℃로 1시간 동안 유지하고, 이후에 얼음과 염화나트륨의 혼합물로 냉각시키면서 약 -15℃로 추가의 1시간 동안 교반하였다.
이어서, 흡입에 의해 결정을 여과하고 감압하의 상온에서 건조시켜, 8.1g의 (R)-(+)-α-리포산을 수득하였다.
실시예 2
50℃에서 톨루엔 35ml에 조 (R)-(+)-α-리포산 10g을 용해시켰다. 기술-등급의 헵탄 35ml을 가하고, 4g의 실리카겔 F 60을 통해 50℃에서 용액을 여과한 후, 여액에 기술-등급의 헵탄 35ml을 추가로 가하였다. 용액을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 시딩하고, 시딩 1시간 후에 5℃/h의 냉각 속도로 -15℃까지 냉각시켰다.
프릿(frit) 상에서 흡입여과하여 원하는 생성물을 단리하였으며, 이 결정질 생성물을 기술-등급의 헵탄 15ml로 2회 세척하고 질소 스트림 중에서 건조시켜,8.0g의 (R)-(+)-α-리포산을 수득하였다. 융점=47.9-48.9℃이고; [α]24 D=113.7℃, c=1 (벤젠 중), GC 분석에 따른 순도=99.95%이며; 미량 원소의 총 면적 < 0.05%이다.
Cu K-알파 방사선을 이용하여 본 발명에 따라 제조된 리포산에 대해 X-선 회절 분석을 수행하였다.
Claims (6)
- 2θ 회절도의 15° 내지 30° 범위에서 2θ=23°에서 반사 라인이 가장 강하게 나타나는 것을 특징으로 하는, 순수한 거울 이성질체 형태의 결정질 R-리포산 또는 S-리포산.
- 0℃ 내지 -20℃의 온도에서 유전 상수 ε이 1.95 내지 2.4인 용매 또는 용매 혼합물로부터 리포산을 결정화하는 단계를 포함하는 결정질 리포산의 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 사용되는 용매혼합물이 톨루엔과 헥산의 혼합물 또는 톨루엔과 헵탄의 혼합물인 방법.
- 제2항 또는 제3항에 청구된 방법에 의해 제조되는 리포산.
- 제1항 또는 제4항에 청구된 리포산의 약물 제조에 있어서의 용도.
- 제1항 또는 제4항에 청구된 리포산의 식품 첨가제 또는 식이 보조품으로서의 용도.
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