JP2002522430A - リポ酸の結晶の改変 - Google Patents
リポ酸の結晶の改変Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D339/02—Five-membered rings
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、リポ酸の２θディフラクトグラムにおいて、２θ＝23°の反射線が15〜30°の範囲内で最大強度のものであることを特徴とする、エナンチオマーとして純粋な結晶状(R)-または(S)-リポ酸に関する。
Description
【０００１】 本発明は、結晶状α-リポ酸を高収量で製造する方法、α-リポ酸の新規な結晶
改変およびその使用に関するものである。
改変およびその使用に関するものである。
【０００２】 α-リポ酸は食品産業と医薬品産業において用いられている。
【０００３】 以下でリポ酸について述べる場合は、常にエナンチオマー（鏡像異性体）とし
て純粋な化合物、すなわち(R)-または(S)-リポ酸をさすものとする。
て純粋な化合物、すなわち(R)-または(S)-リポ酸をさすものとする。
【０００４】 エナンチオマーとして純粋なリポ酸の製造方法は、例えば、Bulman-Pageら, J
. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1409 に記載されている。さらに、ラセミ
化合物は、EP 0 586 987に記載される方法を使って効率よく製造することができ
る。エナンチオマーの分割は、キラルなアミンを用いて行なうことができる（例
えば、EP 0 543 088）。(R)-リポ酸は天然源からも分離することができる(Reed
ら, JACS 1953 Vol. 75, 1267)。また、EP 487 986に記載される方法を使ってエ
ナンチオマーとして純粋な形で(R)-リポ酸を製造することも可能である。
. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 1409 に記載されている。さらに、ラセミ
化合物は、EP 0 586 987に記載される方法を使って効率よく製造することができ
る。エナンチオマーの分割は、キラルなアミンを用いて行なうことができる（例
えば、EP 0 543 088）。(R)-リポ酸は天然源からも分離することができる(Reed
ら, JACS 1953 Vol. 75, 1267)。また、EP 487 986に記載される方法を使ってエ
ナンチオマーとして純粋な形で(R)-リポ酸を製造することも可能である。
【０００５】 その後、粗生成物はペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンから再結晶され
る。
る。
【０００６】 別法として、シクロヘキサン／酢酸エチル(2:1)の混合溶媒から粗生成物を再
結晶することもできる(EP 0 595 896)。
結晶することもできる(EP 0 595 896)。
【０００７】 正確な再結晶条件および収率が報告されているかぎりでは、5〜10℃のシクロ
ヘキサンから、粗生成物に基づいて40％の収率が得られ、また、シクロヘキサン
／酢酸エチルの混合溶媒からは約-15℃で、粗生成物に基づいて31％の収率が得
られる。
ヘキサンから、粗生成物に基づいて40％の収率が得られ、また、シクロヘキサン
／酢酸エチルの混合溶媒からは約-15℃で、粗生成物に基づいて31％の収率が得
られる。
【０００８】 純粋な結晶状(R)-または(S)-α-リポ酸の従来の製造方法からは、α-リポ酸の
工業的製造にとって満足のゆく収率が得られない。
工業的製造にとって満足のゆく収率が得られない。
【０００９】 結晶化のための母液の再利用によって収量を上げることは技術的に面倒であり
、しかも一般的に、医薬品製造や食品産業にはきわめて望ましくない不純物を増
加させる結果となる。
、しかも一般的に、医薬品製造や食品産業にはきわめて望ましくない不純物を増
加させる結果となる。
【００１０】 本発明の目的は、純粋な医薬品級のリポ酸を、医薬品製造にとって有利な形で
製造する方法を開発することである。これまでに製造された結晶形は、シクロヘ
キサンから再結晶された(+)-α-リポ酸に関しての、Reedらにより発表されたＸ
線ディフラクトグラム〔Cu Kα1"放射線（２θ）を用いて記録された透過Ｘ線回
折計パターン〕、またはEP 0 593 896（シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶
）に記載されたＸ線ディフラクトグラムを有する。
製造する方法を開発することである。これまでに製造された結晶形は、シクロヘ
キサンから再結晶された(+)-α-リポ酸に関しての、Reedらにより発表されたＸ
線ディフラクトグラム〔Cu Kα1"放射線（２θ）を用いて記録された透過Ｘ線回
折計パターン〕、またはEP 0 593 896（シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶
）に記載されたＸ線ディフラクトグラムを有する。
【００１１】 この目的は、誘電率εが1.95〜2.4の有機溶媒中にα-リポ酸を溶解し、次に、
その有機α-リポ酸溶液を0〜-20℃に冷却して、エナンチオマーとして純粋なα-
リポ酸の新しい結晶形、つまりＸ線ディフラクトグラム中に新しいタイプの線強
度分布を有しかつ医薬品製造に適している結晶形を得ることにより達成されるこ
とが、本発明者らにより見いだされた。その上、本発明による生成物は高純度（
不純物 0.1％未満）で、しかも75％またはそれ以上の収率で得られる。本発明は
、リポ酸を食品添加物としてまたは栄養補助食品中で使用する医薬品産業および
食品産業のいずれにおいても適用することができる。
その有機α-リポ酸溶液を0〜-20℃に冷却して、エナンチオマーとして純粋なα-
リポ酸の新しい結晶形、つまりＸ線ディフラクトグラム中に新しいタイプの線強
度分布を有しかつ医薬品製造に適している結晶形を得ることにより達成されるこ
とが、本発明者らにより見いだされた。その上、本発明による生成物は高純度（
不純物 0.1％未満）で、しかも75％またはそれ以上の収率で得られる。本発明は
、リポ酸を食品添加物としてまたは栄養補助食品中で使用する医薬品産業および
食品産業のいずれにおいても適用することができる。
【００１２】 本発明による結晶生成物の２θディフラクトグラムにおいては、15〜30°の範
囲内の最大強度の線は、23°にある線である。本発明の結晶生成物は、２θ＝23
°対２θ＝18.2°の強度比が少なくとも１となる。
囲内の最大強度の線は、23°にある線である。本発明の結晶生成物は、２θ＝23
°対２θ＝18.2°の強度比が少なくとも１となる。
【００１３】 さらに、1.95〜2.4の誘電率をもつ本発明の溶媒の使用は、結晶化の際にそれ
らが非常に純粋な結晶生成物を高収量で与えるという点で、文献に記載されたも
のに比して更なる利点を提供する。溶媒または混合溶媒の成分としては、例えば
、直鎖状または分枝鎖状の、飽和またはモノ不飽和またはポリ不飽和の、鎖長Ｃ 5 〜Ｃ8の脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキ
サンなどの脂環式炭化水素；または炭素原子数１〜４の鎖長をもつモノハロゲン
化もしくはポリハロゲン化（好ましくは塩素化）炭化水素を使用することが可能
である。工業用のヘキサンまたはヘプタン（ヘキサンまたはヘプタンが主要成分
）などの混合溶媒も純粋な溶媒もどちらも使用することができる。
らが非常に純粋な結晶生成物を高収量で与えるという点で、文献に記載されたも
のに比して更なる利点を提供する。溶媒または混合溶媒の成分としては、例えば
、直鎖状または分枝鎖状の、飽和またはモノ不飽和またはポリ不飽和の、鎖長Ｃ 5 〜Ｃ8の脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキ
サンなどの脂環式炭化水素；または炭素原子数１〜４の鎖長をもつモノハロゲン
化もしくはポリハロゲン化（好ましくは塩素化）炭化水素を使用することが可能
である。工業用のヘキサンまたはヘプタン（ヘキサンまたはヘプタンが主要成分
）などの混合溶媒も純粋な溶媒もどちらも使用することができる。
【００１４】 脂肪族炭化水素と芳香族炭化水素の混合溶媒がより好適である。
【００１５】 さらに、置換または非置換の、一環式および多環式芳香族化合物も溶媒または
混合溶媒の成分として考えられる。例として、トルエン、o-、m-およびp-キシレ
ン、エチルベンゼン、プロピルベンゼンおよびイソプロピルベンゼン、ならびに
メシチレンが挙げられる。
混合溶媒の成分として考えられる。例として、トルエン、o-、m-およびp-キシレ
ン、エチルベンゼン、プロピルベンゼンおよびイソプロピルベンゼン、ならびに
メシチレンが挙げられる。
【００１６】 さらに、本発明に従って用いられる溶媒または混合溶媒は、融点が０℃より低
い、好ましくは-20℃より低い、特に好ましくは-40℃より低いことが必要である
。また、毒性の低い溶媒がより好適である。なぜならば、得られるリポ酸は薬剤
や食品添加物として使用されるからである。
い、好ましくは-20℃より低い、特に好ましくは-40℃より低いことが必要である
。また、毒性の低い溶媒がより好適である。なぜならば、得られるリポ酸は薬剤
や食品添加物として使用されるからである。
【００１７】 誘電率の好ましい上限は2.2であり、特に2.0〜2.1の範囲が好適である。
【００１８】 結晶化を行なう温度範囲の好ましい上限は-5℃であり、特に好ましくは-10℃
である。
である。
【００１９】 本方法は、溶媒または混合溶媒が固体にならないかぎり、さらに低い温度でも
実施できる。好ましい温度の下限は-20℃である。
実施できる。好ましい温度の下限は-20℃である。
【００２０】 好適な混合溶媒は容量比1:1〜1:4のトルエンまたはキシレンとＣ5〜Ｃ7脂肪族
炭化水素との混合溶媒であり、特に好ましいものはトルエンと工業用ヘキサンま
たはトルエンと工業用ヘプタンの混合物である。
炭化水素との混合溶媒であり、特に好ましいものはトルエンと工業用ヘキサンま
たはトルエンと工業用ヘプタンの混合物である。
【００２１】 リポ酸を再結晶するには、リポ酸と溶媒の重量比を好ましくは1:5〜1:15、特
に好ましくは1:8〜1:12とする。
に好ましくは1:8〜1:12とする。
【００２２】 混合溶媒の場合には、最初に極性混合物または極性溶媒成分中にリポ酸を溶解
し、次に再結晶用の残りの非極性溶媒成分を加え、その後0〜-20℃に冷却するこ
とが好ましい。
し、次に再結晶用の残りの非極性溶媒成分を加え、その後0〜-20℃に冷却するこ
とが好ましい。
【００２３】 水溶液（1N NaOH 20ml中にリポ酸 1g）中では、本発明に従って得られた生成
物は0.300より低い吸光度（430nm、経路長＝1cm）を有する。
物は0.300より低い吸光度（430nm、経路長＝1cm）を有する。
【００２４】実施例１ (R)-α-リポ酸 10gを50℃でトルエン／工業用ヘキサンの1:1混合溶媒 67ml中
に添加した。得られた溶液を濾過し、工業用ヘキサン 33mlで洗った。濾液を合
わせ、氷水中で0〜5℃に１時間保持し、続いて氷／塩化ナトリウムの混合物で冷
やしながら約-15℃でさらに１時間攪拌した。
に添加した。得られた溶液を濾過し、工業用ヘキサン 33mlで洗った。濾液を合
わせ、氷水中で0〜5℃に１時間保持し、続いて氷／塩化ナトリウムの混合物で冷
やしながら約-15℃でさらに１時間攪拌した。
【００２５】 その後、結晶を吸引濾過し、減圧下に室温で乾燥させたところ、8.1gの(R)-(+
)-α-リポ酸が得られた。
)-α-リポ酸が得られた。
【００２６】実施例２ 粗製(R)-α-リポ酸 10gを50℃でトルエン 35ml中に溶解し、工業用ヘプタン 3
5mlを添加した。この溶液を、50℃で4gのシリカゲルＦ60に通して濾過し、この
濾液に工業用ヘプタンをさらに35ml添加した。この溶液を0〜5℃に冷却し、種結
晶を入れ、１時間後、5℃/hの冷却速度で-15℃まで冷やした。
5mlを添加した。この溶液を、50℃で4gのシリカゲルＦ60に通して濾過し、この
濾液に工業用ヘプタンをさらに35ml添加した。この溶液を0〜5℃に冷却し、種結
晶を入れ、１時間後、5℃/hの冷却速度で-15℃まで冷やした。
【００２７】 フリットで吸引濾過して目的生成物を分離し、結晶状の生成物を工業用ヘプタ
ン 15mlを使って２回洗浄し、窒素流のもとで乾燥させた。8.0gの(R)-α-リポ酸
が得られた。融点 47.9〜48.9℃；[α]24 D＝113.7℃、c=1(ベンゼン中)、GC分析
による純度＝99.95％；全微量成分＜0.05％（面積による）。
ン 15mlを使って２回洗浄し、窒素流のもとで乾燥させた。8.0gの(R)-α-リポ酸
が得られた。融点 47.9〜48.9℃；[α]24 D＝113.7℃、c=1(ベンゼン中)、GC分析
による純度＝99.95％；全微量成分＜0.05％（面積による）。
【００２８】 本発明により製造されたリポ酸を、Cu Kα放射線によりＸ線回折分析にかけた
。
。
【図１】 図１は、シクロヘキサンから再結晶した従来技術による(R)-リポ酸の粉末ディ
フラクトグラムを示す。
フラクトグラムを示す。
【図２】 図２は、シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶した従来技術による(R)-リポ
酸の粉末ディフラクトグラムを示す。
酸の粉末ディフラクトグラムを示す。
【図３】 図３は、本発明による(R)-リポ酸の粉末ディフラクトグラムを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月１２日（２００１．４．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 パウスト，ホアキン ドイツ連邦共和国 ディー−67141 ニュ ーホフェン，リングシュトラーセ ３ (72)発明者 リーガー，ヘンス ドイツ連邦共和国 ディー−67069 ルド ヴィッグシャーフェン，バドガッセ 23 Ｆターム(参考） 4B018 LE03 MD09 MF10 4C023 MA03
Claims (6)
- 【請求項１】 エナンチオマーとして純粋な結晶状(R)-または(S)-リポ酸で
あって、該リポ酸の２θディフラクトグラムにおいて、２θ＝23°の反射線が15
〜30°の範囲内で最大強度のものであることを特徴とする、上記リポ酸。 - 【請求項２】 リポ酸を、誘電率εが1.95〜2.4である溶媒または混合溶媒
から0〜-20 ℃で結晶化することを特徴とする、結晶状リポ酸の製造方法。 - 【請求項３】 使用する混合溶媒がトルエンとヘキサンの混合溶媒またはト
ルエンとヘプタンの混合溶媒である、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 請求項２または３記載の方法により得られるリポ酸。
- 【請求項５】 薬剤を製造するための請求項１または４記載のリポ酸の使用
。 - 【請求項６】 食品添加物としてのまたは栄養補助食品の一成分としての請
求項１または４記載のリポ酸の使用。
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