RU2226528C2 - Кристаллическая модификация r-или s-липоевой кислоты и способ получения кристаллической липоевой кислоты - Google Patents
Кристаллическая модификация r-или s-липоевой кислоты и способ получения кристаллической липоевой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2226528C2 RU2226528C2 RU2001105962/04A RU2001105962A RU2226528C2 RU 2226528 C2 RU2226528 C2 RU 2226528C2 RU 2001105962/04 A RU2001105962/04 A RU 2001105962/04A RU 2001105962 A RU2001105962 A RU 2001105962A RU 2226528 C2 RU2226528 C2 RU 2226528C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lipoic acid
- mixture
- solvents
- crystalline
- solvent
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к кристаллической модификации R- или S-липоевой кислоты, для которой линия рефлекции при 2Θ=23° на 2Θ-дифрактограмме является самой интенсивной в диапазоне 15-30°. Также описывается дающий высокий выход способ получения кристаллической липоевой кислоты, при котором липоевую кислоту перекристаллизовывают из растворителя или из смеси растворителей при температуре от 0 до -20°С и растворитель или смесь растворителей выбирают с диэлектрической постоянной эпсилон от 1,95 до 2,4. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил.
Description
Избретение относится к технологии производства энантиомеров липоевой кислоты, более конкретно к кристаллической модификации R- или S-липоевой кислоты и способу получения кристаллической липолевой кислоты.
α-Липоевая кислота применяется в промышленности пищевых продуктов и в фармацевических композициях.
Способ получения чистых энантиомеров липоевой кислоты описан, например, в публикации Bulman-Page и др., J. Сhem. Sоc., Сhem. Commun. 1986, 1409 и в заявке ЕР 0586987. Кроме того, ее рацемат может быть получен описанным в заявке ЕР 0586987 способом. Разделение рацемата может осуществляться применением хиральных аминов (см., например, заявку ЕР 0543088). (R)-Липоевая кислота может выделяться также и из естественных источников (см. Reed и др. JACS 1953, том 75, стр. 1267). Кроме того, (R)-липоевая кислота может быть получена описанным в заявке ЕР 487986 способом. Сырой продукт (энантиомер или рацемат) перекристаллизовывается потом из пентана, гексана или циклогексана. Кроме того, он может также перекристаллизовываться из смеси циклогексана и этилацетата в сооотношении 2:1 (см. вышеуказанную заявку ЕР 0595896).
В том случае, если указываются точные условия перекристаллизации и выходы энантиомеров липоевой кислоты, то из циклогексана при температуре от 5 до 10°С получают 40% в пересчете на сырой продукт, и из смеси циклогексана и этилацетата при приблизительно -15°С получают 31% в пересчете на сырой продукт.
Известные до сих пор способы получения кристаллических (R)- или (S)-α-липоевой кислоты дают выход продукта, который не пригоден для технического получения α-липоевой кислоты.
Возможность повышения выхода за счет повторного применения маточного щелока для кристаллизации технически сложна и приводит в общем к повышению количества загрязнений, которые в высшей степени нежелательны для фармацевтического применения или в промышленности пищевых продуктов.
Задачей изобретения является разработка чистой, применяемой в фармацевтической промышленности липоевой кислоты в пригодной для фармацевтического применения форме.
Поставленная задача решается кристаллической модификацией R- или S-липоевой кислоты, для которой линия рефлекции при 2Θ=23° на 2Θ-дифрактограмме является самой интенсивной в диапазоне 15-30°.
Другим объектом изобретения является способ получения кристаллической липоевой кислоты, при котором липоевую кислоту перекристаллизовывают из растворителя или из смеси растворителей при темперратуре от 0 до -20°С и растворитель или смесь растворителей выбирают с диэлектрической постоянной эпсилон от 1,95 до 2,4.
Продукт по изобретению получают с высокой чистотой (примесь <0,1%) и с высоким выходом, равным 75% и более. Он пригоден как для фармацевтического применения, так и для применения в промышленности пищевых продуктов, при которой липоевая кислота применяется в качестве добавки к продуктам питания, а также в пищевых добавках.
Кристаллизаты по изобретению имеют соотношение интенсивности между 2Θ=23° к 2Θ=18,2°, равное минимум 1.
Применение растворителей с диэлектрической постоянной 1,95-2,4 имеет по сравнению с известными решениями то преимущество, что при кристаллизации они дают кристаллизат с высокой чистотой при высоком выходе. В качестве растворителя или компонентов смеси растворителей могут применяться, например, разветвленные или неразветвленные, насыщенные или один или несколько раз ненасыщенные алифатические углеводороды с длиной цепи от С5 до С8, циклоалифатические углеводороды, такие как циклопентан, циклогексан, метилциклогексан, один или несколько раз галогенированные, предпочтительно хлорированные, углеводороды с длиной цепи 1-4 углеродов. Могут также применяться такие смеси растворителей, как технический гексан или гептан, при которых гексан или гептан является главным компонентом. Также могут применяться чистые растворители.
Предпочтительны смеси растворителей из алифатических или ароматических углеводородов.
В качестве растворителей или компонентов растворителей могут применяться одно- или многоядерные ароматы, которые могут быть замещенными. В качестве примера следует при этом привести толуол, о-, м- и п-ксилол, этил-, пропил- и изопропилбензол и мезитилен.
Растворители по изобретению или смеси растворителей должны иметь, кроме того, точку плавления ниже 0°С, предпочтительно ниже -20°С, особенно предпочтительно ниже -40°С. Кроме того, предпочтение отдается растворителям, которые по возможности приемлемы по токсилогическим соображениям, так как получаемая липоевая кислота должна применяться в качестве лекарственного средства или в качестве добавки к пищевым продуктам.
Предпочтительной верхней границей диэлектрической постоянной является величина 2,2, особенно предпочтительно она лежит в пределах 2,0-2,1.
Предпочтительная верхняя граница температурного диапазона кристаллизации составляет около -5°С, особенно предпочтительно, около -10°С.
Способ можно осуществлять при более низких температурах пока растворитель или смесь растворителей не затвердевает. Предпочтительная температурная граница составляет -20°С.
Предпочтительными смесями растворителей являются смеси из толуола или ксилола с С5-С7-алифатами при объемном соотношении от 1:1 до 1:4, особенно предпочтительна смесь из толуола и технического гексана или толуола и технического гептана.
Липоевая кислота перекристаллизовывается из растворителя или смеси растворителей, причем весовое соотношение между липоевой кислотой и растворителем составляет предпочтительно 1:5-1:15, особенно предпочтительно 1:8-1:12.
В случае применения смеси растворителей сначала производят растворение в полярной смеси или в полярном компоненте смеси и потом перед охлаждением до температуры от 0 до -20°С добавляют остаточный неполярный компонент смеси растворителей для перекристаллизации.
Продукт по изобретению имеет в водном растворе (1 г липоевой кислоты в 20 мл 1N NaOH) экстинкцию <0,300 (430 нм) при толщине слоя 1 см.
Пример 1.
10 г сырой (R)-α-липоевой кислоты вводят в 67 мл смеси растворителей толуола и технического гексана в соотношении 1:1 при 50°С. Получают раствор, который отфильтровывают. Фильтрат промывают с помощью 33 мл гексана (технического). Объединенные органические растворы держат 1 час в ледяной воде при 0-5°С и потом 1 час перемешивают при охлаждении при приблизительно до -15°С смесью льда и поваренной соли.
После этого продукт отсасывают и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают 8,1 г (R)-(+)-α-липоевой кислоты.
Пример 2.
10 г сырой (R)-α-липoевой кислоты растворяют в 35 мл толуола при 50°С. К реакционной смеси добавляют 35 мл технического гептана, фильтруют при 50°С на 4 г силикагеля F 60 и к фильтрату добавляют еще 35 мл технического гептана. Раствор охлаждают до температуры 0-5°С, вводят затравку и через 1 час охлаждают со скоростью 5°С/ч до -15°С.
Целевой продукт выделяют отсасыванием на фритте, промывают два раза с помощью 15 мл технического гептана и кристаллизат сушат в потоке азота. Получают 8,0 г (R)-α-липоевой кислоты, Тпл 47,9-48,9°С; [α] =113,7°С, с =1 в бензоле, содержание по ГХ-анализу 99,95%; содержание всех микрокомпонентов составляет <0,05% по площади.
Полученную по изобретению кристаллическую модификацию липоевой кислоты подвергают рентгеновской дифракции с помощью Сu К-альфа-излучения.
Фиг.1 показывает дифрактограмму порошковой (R)-липоевой кислоты, полученной перекристаллизацией из циклогексана согласно вышеуказанному источнику Reed и др.
Фиг.2 показывает дифрактограмму порошковой (R)-липоевой кислоты, полученной перекристаллизацией из цикогексана/этилацетата (2:1) согласно вышеуказанной заявке ЕР № 593896.
Фиг.3 показывает дифрактограмму порошковой (R)-липоевой кислоты по изобретению.
Claims (5)
1. Кристаллическая модификация R- или S-липоевой кислоты, для которой линия рефлекции при 2Θ=23° на 2Θ - дифрактограмме является самой интенсивной в диапазоне от 15 до 30°.
2. Липоевая кислота по п.1, являющаяся добавкой к лекарственным средствам, средствам питания или компонентом пищевых добавок.
3. Способ получения кристаллической липоевой кислоты, при котором липоевую кислоту перекристаллизовывают из растворителя или из смеси растворителей при температуре от 0 до -20°С и растворитель или смесь растворителей выбирают с диэлектрической постоянной эпсилон от 1,95 до 2,4.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что используют смесь растворителей из алифатических и ароматических углеводородов.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве смеси растворителей используют смесь из толуола и гексана или смесь из толуола и гептана.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19834608A DE19834608A1 (de) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | Kristallmodifikation der Liponsäure |
DE19834608.5 | 1998-07-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001105962A RU2001105962A (ru) | 2003-02-10 |
RU2226528C2 true RU2226528C2 (ru) | 2004-04-10 |
Family
ID=7876020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001105962/04A RU2226528C2 (ru) | 1998-07-31 | 1999-07-12 | Кристаллическая модификация r-или s-липоевой кислоты и способ получения кристаллической липоевой кислоты |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6441024B1 (ru) |
EP (1) | EP1100793B1 (ru) |
JP (1) | JP2002522430A (ru) |
KR (1) | KR20010072109A (ru) |
CN (1) | CN1198815C (ru) |
AT (1) | ATE224385T1 (ru) |
AU (1) | AU751485B2 (ru) |
BR (1) | BR9912622A (ru) |
CA (1) | CA2338991A1 (ru) |
DE (2) | DE19834608A1 (ru) |
DK (1) | DK1100793T3 (ru) |
ES (1) | ES2184475T3 (ru) |
HU (1) | HUP0103405A3 (ru) |
IL (1) | IL140826A (ru) |
NO (1) | NO20010516L (ru) |
RU (1) | RU2226528C2 (ru) |
TW (1) | TWI250158B (ru) |
WO (1) | WO2000008012A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200101609B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000344739A (ja) * | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | N−保護−アゼチジン−2−カルボン酸の製造方法 |
CA2417842A1 (en) | 2000-08-02 | 2003-01-30 | Basf Aktiengesellschaft | Method for producing lipoic acid and dihydrolipoic acid |
IT1319195B1 (it) * | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Processo per la produzione dell'acido r(+)alfa-lipoico. |
US7109362B2 (en) * | 2000-11-30 | 2006-09-19 | Basf Aktiengesellschaft | Process for the preparation of lipoic acid and dihydrolipoic acid |
DE10137381A1 (de) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Viatris Gmbh | Neue Modifikationen des Trometamolsalzes der R-Thioctsäure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10201464B4 (de) * | 2002-01-16 | 2005-06-16 | Viatris Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung reiner Thioctsäure |
JP4849792B2 (ja) * | 2004-09-14 | 2012-01-11 | オリザ油化株式会社 | 美容用組成物 |
RU2432159C2 (ru) * | 2004-11-24 | 2011-10-27 | Хилл'С Пет Ньютришн, Инк. | Способы для улучшения обезвреживания печенью ксенобиотических веществ у животных |
US20090176864A1 (en) * | 2004-11-24 | 2009-07-09 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Methods For Improving Hepatic and Immune Function In An Animal |
AU2005322887B2 (en) * | 2004-12-30 | 2010-03-11 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Methods for enhancing the quality of life of a senior animal |
US8252742B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-28 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Methods for enhancing the quality of life of a senior animal |
JP2006219467A (ja) * | 2005-02-10 | 2006-08-24 | Oriza Yuka Kk | 脂肪蓄積阻害剤 |
JP2006321732A (ja) * | 2005-05-18 | 2006-11-30 | Fancl Corp | 異常蛋白質除去及び8−ヒドロキシ2’−デオキシグアノシン増加抑制用組成物 |
RU2011124739A (ru) * | 2008-12-01 | 2013-01-10 | Инваск Терапьютикс, Инк. | Композиции, содержащие ингибиторы системы ренин-ангиотензин альдостерона и соединения липоевой кислоты, и их применение для лечения заболеваний, связанных с системой ренин-ангиотензин альдостерона |
US7928067B2 (en) | 2009-05-14 | 2011-04-19 | Ischemix Llc | Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury |
ITMI20111286A1 (it) * | 2011-07-11 | 2013-01-12 | Laboratorio Chimico Int Spa | Nuova forma cristallina |
CN103880815A (zh) * | 2014-03-06 | 2014-06-25 | 南京海融医药科技有限公司 | ɑ-硫辛酸的多晶型物及其制备方法和应用 |
CN110913851B (zh) | 2017-04-25 | 2023-08-25 | 伊斯切米克斯公司 | 治疗外伤性脑损伤的组合物和方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4037440A1 (de) | 1990-11-24 | 1992-05-27 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von (6s)-6,8-dihydroxyoctansaeureestern |
CA2113412C (en) | 1991-07-19 | 2000-01-25 | Christopher R. Somerville | Transgenic plants producing polyhydroxyalkanoates |
DE4137773A1 (de) | 1991-11-16 | 1993-05-19 | Degussa | Herstellung und verwendung von salzen der reinen enantiomere der (alpha)-liponsaeure |
ES2114984T3 (es) | 1992-09-08 | 1998-06-16 | Basf Ag | Procedimiento mejorado para la obtencion de acido r/s-gamma-lipoico o acido r/s-alfa-lipoico. |
DE4229914A1 (de) | 1992-09-08 | 1994-03-10 | Basf Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von R/S-Ï-Liponsäure oder R/S-â-Liponsäure |
DE4235912C2 (de) | 1992-10-23 | 2002-12-05 | Viatris Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Thioctsäure und deren Verwendung |
DE19810336A1 (de) * | 1998-03-11 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Alpha-Liponsäure mit neuartiger Modifikation |
-
1998
- 1998-07-31 DE DE19834608A patent/DE19834608A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-12 CA CA002338991A patent/CA2338991A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-12 AU AU49094/99A patent/AU751485B2/en not_active Ceased
- 1999-07-12 BR BR9912622-2A patent/BR9912622A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-12 AT AT99932864T patent/ATE224385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 DK DK99932864T patent/DK1100793T3/da active
- 1999-07-12 EP EP99932864A patent/EP1100793B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-12 RU RU2001105962/04A patent/RU2226528C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 CN CNB998092363A patent/CN1198815C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-12 ES ES99932864T patent/ES2184475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-12 JP JP2000563645A patent/JP2002522430A/ja not_active Withdrawn
- 1999-07-12 DE DE59902779T patent/DE59902779D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-12 WO PCT/EP1999/004870 patent/WO2000008012A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-07-12 US US09/743,920 patent/US6441024B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-12 KR KR1020017001269A patent/KR20010072109A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-12 IL IL14082699A patent/IL140826A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 HU HU0103405A patent/HUP0103405A3/hu unknown
- 1999-07-30 TW TW088113004A patent/TWI250158B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-30 NO NO20010516A patent/NO20010516L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-27 ZA ZA200101609A patent/ZA200101609B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1100793B1 (de) | 2002-09-18 |
CA2338991A1 (en) | 2000-02-17 |
DK1100793T3 (da) | 2002-10-14 |
NO20010516D0 (no) | 2001-01-30 |
AU751485B2 (en) | 2002-08-15 |
TWI250158B (en) | 2006-03-01 |
JP2002522430A (ja) | 2002-07-23 |
DE59902779D1 (de) | 2002-10-24 |
CN1311784A (zh) | 2001-09-05 |
ATE224385T1 (de) | 2002-10-15 |
ES2184475T3 (es) | 2003-04-01 |
HUP0103405A3 (en) | 2003-01-28 |
KR20010072109A (ko) | 2001-07-31 |
AU4909499A (en) | 2000-02-28 |
US6441024B1 (en) | 2002-08-27 |
ZA200101609B (en) | 2002-06-27 |
BR9912622A (pt) | 2001-04-24 |
CN1198815C (zh) | 2005-04-27 |
DE19834608A1 (de) | 2000-02-03 |
HUP0103405A2 (hu) | 2002-04-29 |
IL140826A (en) | 2004-06-01 |
WO2000008012A1 (de) | 2000-02-17 |
EP1100793A1 (de) | 2001-05-23 |
IL140826A0 (en) | 2002-02-10 |
NO20010516L (no) | 2001-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2226528C2 (ru) | Кристаллическая модификация r-или s-липоевой кислоты и способ получения кристаллической липоевой кислоты | |
KR20020046948A (ko) | 에폭사이드 결정의 제조방법 | |
HU208524B (en) | Process for producing halogeno-alkyl-phenyl derivatives as intermediates | |
EP1330450B1 (en) | Process for the production of r(+)alpha-lipoic acid | |
KR20030070001A (ko) | 알플러스알파-리포산의 합성 방법 | |
US6153765A (en) | Process for producing and method of crystallizing 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one | |
AU2017361799B2 (en) | A simplified procedure for the preparation of darunavir | |
MXPA01000917A (en) | Crystal modification of lipoic acid | |
CZ2001381A3 (cs) | Krystalická modifikace kyseliny lipoové | |
US7091368B2 (en) | Method for the purification of liponic acid | |
IE48224B1 (en) | Pharmacologically active 1,3-benzodioxin derivatives | |
JPH05202020A (ja) | 高純度トコフェリルレチノエートの製造方法 | |
FR2551435A1 (fr) | Procede de preparation de la 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracycline et de son derive 11a-chloro | |
US6767921B2 (en) | Polymorphic forms of fasidotril, their methods of preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
SU1409122A3 (ru) | Способ получени винкубина | |
SU561719A1 (ru) | Способ выделени кристаллического ксилита | |
WO2003068728A1 (fr) | Procede de production de $g(b)-phenylalamine optiquement active | |
JPS6335540A (ja) | 第一菊酸の光学分割法 | |
WO1990014335A1 (en) | Process for the n-monoacylation of cysteine | |
JPH03145448A (ja) | ベンジルアセトオキシムの精製方法 | |
FR2528832A1 (fr) | Nouveaux derives du benzene, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
JPS60126257A (ja) | Dl−ν−アセチル−フェニルアラニンアルキルエステルの光学分割法 | |
JPH06122666A (ja) | 2−クロロシクロドデカジエノンオキシムの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070713 |