JPS60202853A - Ν−（置換フエニルメチリデン）−フエニルアラニンアルキルエステルの光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は優先晶出法によるＤＬ−Ｎ”−（置換フェニル
メチリデン）−フェニルアラニン　アルキルエステルの
光学分割法に関する。分割されたＤ−またはＬ−Ｎ−（
置換フェニルメチリデン）−フェニルアラニン　アルキ
ルエステルは、加水分解により、容易にＤ〜またはＬ−
Ｎ−フェニルアラニン　アルキルエステルさらにはＤ−
またはＬ−フェニルアラニンにそれぞれ導くことができ
るので、本発明法は、フェニルアラニン　アルキルエス
テルまたはフェニルアラニンの光学分割法として有用で
ある。

優先晶出法による光学分割法は、高価な分割剤を必要と
せず、また、大量合成にも適するため、工業的に有利な
光学分割法として知られている。

しかしながら、この方法は、ラセミ体がラセミ混合物を
形成するような結晶性の化合物でなければ適用できない
。

フェニルアラニン誘導体については、ラセミ体が優先晶
出不可能なラセミ化合物を形成する場合が多い。現在ま
でのところ、優先晶出が可能な誘導体としては、 Ｎ−アセチル−フェニルアラニンのアンモニウム塩（特
公昭３９−２４４４０号参照）Ｎ−アセチル−フェニル
アラニンのシクロヘキシルアンモニウム塩（特公昭５２
−８８２１号参照） フェニルアラニン　メチルエステルのモノ硫酸塩（特開
昭４８−７５５４０号参照） の３種が知られているのみである。しかしながら、これ
らはすべて塩であり、そのため、溶解度の点から分割溶
媒は、水、アルコール等の極性溶媒に限られていた。

本発明者らは、フェニルアラニンの誘導体について、優
先晶出の可能性を種々検討した結果、ここに従来の例と
は全く異なる型の式（Ｉ）・ハロゲン原子、ニトロ基、
水酸基、シアノ基、アミノ基、メチルまたはエチルのよ
うな低級アルキル基、または、メトキシまたはエトキシ
のような低級アルコキシ基を；ｍは１から５の整数を示
す。）で表される化合物である、ＤＬ−Ｎ−（置換フェ
ニルメチリデン）−フェニルアラニン　アルキルエステ
ルが優先晶出可能な化合物であること見いだすにった。

即ち、ＤＬ−Ｎ−（置換フェニルメチリデン）−フェニ
ルアラニン　アルキルエステルは、共有結合性化合物で
あり、安定性、溶解性などの面で、塩より優れている。

特に、はとんどの有機溶媒に可溶であり、非極性溶媒も
用いることができるのは本化合物の有利性を示すもので
ある。

ＤＬ’−Ｎ−（置換フェニルメチリデン）−フェニルア
ラニン　アルキルエステルがラセミ混合物を形成するこ
とは、下記の事実から明らかになった。即ち、弐（１）
によって示される化合物で、Ｒがメチル基、Ｘｍがｐ−
クロロ基である化合物の場合を例に示すと、ラセミ体と
光学活性体の赤外線吸収スペクトルが一致し、またラセ
ミ体の溶解度が光学活性体の溶解度よりも大きい。さら
に、ラセミ体と光学活性体の融点は、それぞれ６５〜６
６℃、８８〜８９℃であり、融点図は典型的なラセミ混
合物であることを示した。

本発明の原料であるでＤＬ−Ｎ−（置換フェニルメチリ
デン）−フェニルアラニン　アルキルエステルは、例え
ばＤＬ−フェニルアラニン　アルキルエステルとベンズ
アルデヒドまたは種々の置換ベンズアルデヒドとを縮合
させる方法等によって合成することができる。

これらを、本発明の優先晶出法によって分割するには、
ラセミ体の過飽和溶液に、Ｄ−またはＬ一体の種晶を加
え、これと同種の光学活性体を優先的に晶出させること
により達成される。また、部分的に分割された（即ち、
一方の光学活性体がより多く存在する）混合体の過飽和
溶液も同様に分割に用いることができ、この場合には、
必ずしも、種晶を外部から加える必要はなく、自然超高
により分割が進行する。

これらの過飽和溶液は、ラセミ体または部分分割された
混合物を適当な溶媒に加熱溶解した後冷却する方法、溶
液を濃縮する方法、あるいは溶解度を減少させるような
溶媒を添加する方法等、常法に従って調製することがで
きる。

分割に用いる溶媒としては、ＤＬ−Ｎ−（ｉ換フェニル
メチリデン）−フェニルアラニン　アルキルエステルが
適当な溶解度を示すもの、例えば石油エーテル、ベンジ
ン、リグロイン、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンの
ような脂肪族炭化水素類、ベンゼンまたはトルエンのよ
うな芳香族炭化水素類、エチルエーテルまたはイソプロ
ピルエーテルのようなエーテル類、四塩化炭素、クロロ
ホルムまたはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチルのようなエステル類、メタノール、エ
タノール、イソプロパツール、ｎ−プロパツールまたは
ｔ−ブタノールのようなアルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような非プロ
トン性極性溶媒類およびこれらの混合溶媒等を挙げるこ
とができる。

ＤＬ−Ｎ−（置換フェニルメチリデン）−フェニルアラ
ニン　アルキルエステルは、従来の優先晶出可能な塩類
と異なり、共有結合性化合物であるため炭化水素類のよ
うな非極性溶媒も用いることができ、必要に応じて種々
の溶媒系を選択することができる。

種晶の添加量、粒度には特に制限はないが、通常は、溶
液中のラセミ体または部分分割された混合体に対し１〜
２０重量％程度の結晶を砕いた粉末を用いるのが適当で
ある。

操作温度も特に制限はなく溶媒の沸点まで可能であるが
、用いる溶媒に対する０Ｌ−Ｎ−（置換フェニルメチリ
デン）−フェニルアラニン　アルキルエステルの溶解度
に従って、安定過飽和溶液が得られるよう調節する必要
がある。

分割の方法としては、交互に逆の光学活性体を分割させ
る回分法、カラム内に種晶を存在させ、過飽和溶液を連
続的に流入させる連続法、また一方の光学活性体と他方
の光学活性体をある間隔をもった場所に種晶として浸せ
きし同時にそれぞれの種晶を成長させる方法等、優先晶
出法として既知である種々の方法を用いることができる
。

このようにして得られたＤ−またはＬ−Ｎ−（置換フェ
ニルメチリデン）−フェニルアラニン　アルキルエステ
ルは、光学純度が不充分な場合には、再結晶等によりさ
らに光学純度を上げることができる。

以下に実施例を示し本発明を更に詳しく説明する。なお
、これらの実施例によって、本発明が限定されるもので
はない。

実施例１、 Ｎ　−（ｐ−クロロフェニルメチリデン）フェールアラ
ニン　メチルエステル１．２７ｇ　（Ｃα）：’十　ｏ
、６　８°　（ｃ＝０．　５．　ＣＨＣ１３）、０．２
４％ｅ、ｅ、）をイソプロピルエーテル７゜２６ｇに加
熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、Ｄ−Ｎ−（ｐ−ク
ロロフェニルメチリデン）フェニルアラニン　メチルエ
ステル（〔αｇ＋２８ｓ。

６°　（ｃ＝０．５．ＣＨＣ１３）　、１００％ｅ、ｅ
、）の粉末結晶５３ｎ＋ｇを接種し、３０分間攪拌した
後、結晶をろ別、洗浄し、乾燥した。結晶の収量７６■
（〔α〕５２６１．８°　（Ｃ＝０．５゜ＣＨＣｌ３）
　、９０．７％ｅ、ｅ、）　６　ろ法例のＮ−（ｐ−ク
ロロフェニルメチリデン）フェニルアラニン　メチルエ
ステルの旋光度は、（〔α〕；ゞ＝−５，３°　（ｃ＝
０．５．ＣＨＣｌ３）　、１．８％ｅ、ｅ、）であった
・ 実施例２゜ ＤＬ−Ｎ−（ｐ−クロロフェニルメチリデン）フェニル
アラニン　メチルエステルｉ、ｏｓ１ｇをイソプロピル
エーテル−ヘキサン（１：　３　（Ｖ／ｖ））１４．１
ｇとイソプロピルアルコール０゜１５ｇの混合溶媒に加
熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、Ｄ−Ｎ−（１）−
クロロフェニルメチリデン）フェニルアラニン　メチル
エステル（〔α漕”＋２８８．６”　（ｃ＝０．５．　
Ｃｒ４Ｃ＋３）　、１００％ｅ、ｅ、　）の粉末結晶５
７■を接種し、１５分間攪拌した後、結晶をろ別、洗浄
し、乾燥した。

結晶の収量２０９■（〔α〕汐＋９３．９°　（ｃ＝０
．５．ＣＨＣ，１３）　、３２．５％６．ｅ、）　ｏ　
ろ法例のＮ−（ｐ−クロロフェニルメチリデン）フェニ
ルアラニン　メチルエステルの旋光度は、（（α）：’
＝−２，８°　（ｃ　＝　０．５．　ＣＨ’Ｃ１３）、
１．０％ｅ、ｅ、　）であった。

実施例３゜ ＤＬ−Ｎ−（ｐ−クロロフェニルメチリデン）フェニル
アラニン　メチルエステル１．５０３’ｇをヘキサン４
８．５ｇとエタノール０．０５ｇの混合溶媒に加熱溶解
した。溶液を２０℃に冷却し、Ｌ−Ｎ−（ｐ−クロロフ
ェニルメチリデン）フェニルアラニン　メチルエステル
（〔α）か２８８　。

６’　（ｃ＝０．５．ＣＨＣｌ：＋）　、１（ｔｏ％ｅ
、ｅ。

）の粉末結晶６５ｍｇを接種し、４０分間攪拌した後、
結晶をろ別、洗浄し、乾燥した。結晶の収量１６１ｗ　
＜ｒ、ｏｔｅ−１７４，７°（ｃ＝ｏ、’５゜ＣＨＣ１
３）　、６０．５％ｅ、ｅ、）　ｅろ法例のＮ−＋８．
５°　（ｃ＝０．５．ＣＨＣ１３）　、３．０％ｅ、ｅ
、　）であった。

口液ニＤＬ−Ｎ　−（１）−クロロフェニルメチリデン
）フェニルアラニン　メチルエステル１２０■を加え、
加熱溶解した。溶液を２０℃に冷却し、今度は、Ｄ−Ｎ
−（ｐ−クロロフェニルメチリデン）フェニルアラニン
　メチルエステル（〔ατ＋２８８．６°　（ｃ　＝　
０．　５．　ＣＨＣＩｓ）　、１００％ｅ、ｅ、）の粉
末結晶６７■を接種し、４０分間攪拌した後、結晶をろ
別、洗浄し、乾燥した。結晶の収量１６３■（〔α：ｒ
：’＋２６ｓ、９°　（ｃ＝０．５．ＣＨＣ］：ｌ）　
、９２．６％ｅ、ｅ、）　６　ろ法例の’Ｎ−（ｐ−ク
ロロフェニルメチリデン）フェニルアラニン　メチルエ
ステルの旋光度は、（〔α〕ご−−１６，８°（ｃ＝０
．５゜ＣＨＣｌ：＋）　、５．８％ｅ、ｅ、　）であっ
た。

特許出願人　日産化学工業株式会社 手続補正書 昭和６０年　ζ月　７日 １　事件の表示 昭和５９年特許願第０５９１３６号 ２　発明の名称 Ｎ−装置ｍフェニルメチリデン）−フェニルアラニン　
アルキルエステルの光学分割法３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　１０１東京都千代田区神田錦町３丁目７番地１説
明」の欄 ６　補正の内容 （１）「特許請求の範囲」　〔別紙〕のとおり（２）「
発明の詳細な説明」 １）明細書第５真下から第１０〜９行の「ニトロ基、」
および「シアノ基、アミノ基」を削除する。

２）明細書第５真下から第４行の「・・あること」の次
に「を」を挿入する。

３）明細書第５頁下から第３行の「・・に」の次に「い
た」を挿入する。

４）明細書第１０頁第２行の「・・メチリデン）」の次
に「−」を挿入する。

５）明細書第１０頁第７行の「・・メチリデン）」の次
に「−」を挿入する。

６）明細書第１０頁下から第７行の「・・メチリデン）
」の次に「−」を挿入する。

７）明細書第１０真下から第２行の「・・メチリデン）
」の次に「−」を挿入する。

８）明細書第１１頁第５行の「ン）」の次に「−」を挿
入する。

９）明細書第１１頁第１１行の「・・メチリデン）」の
次に「−」を挿入する。

１０）明細書第１１真下から第５行の「・・メチリデン
）」の次に「−」を挿入する。

１１）明細書第１１真下から第１行の「・・メチリデン
）」の次に「−」を挿入する。

１２）明細書第１２頁第７行の「・・メチリデン）」の
次に「−」を挿入する。

１３）明細書第１２頁第１２行の「ン）」の次に「−」
を挿入する。

１４）明細書第１２真下から第６行の１）」の次に「−
」を挿入する。

１５）明細書第１３頁第１行の「・・メチリデン）」の
次に「−」を挿入する。

１６）明細書第１３頁第４行の次に下記文章を挿入する
。

「実施例４．下表に下記一般式（Ｈ）によって表される
化合物の代表的な誘導体について、ＤＬ体とＬ体の融点
を示した。

叶クロロフェニル　ＤＬ　６４．８−６５．５Ｌ　８７
．８−８８．６ ｍ−クロロフェニル　ＤＬ　３３．６−３４．１〃Ｌ　
５５．６−５６．９ ０−クロロフェニル　ＤＬ　３６．８−３９．４Ｌ　５
６゜９−５７．３ ｐ−ブロモフェニル　ＤＬ　９８．２−９９．２〃Ｌ　
１２０．６−１２１．５ ＨＤＬ　３６．０−３７．８ Ｌ　５１．９−５３．１ 叶メトキシ　ＤＬ　５６．７−５９．４〃Ｌ　７７．６
−７８．４ ｐ−ヒドロキシ　ＤＬ　３５．６−３８．５Ｌ　５１．
５−５２．６ ｐ−メチル　ＤＬ　７７．２−７８．２上表中の化合物
のＤＬ体とＬ体のＴＲスペクトルはお互いに一致した。

また、これらの融点図は、優先晶出可能なラセミ混合物
であることを示した。

実施例５゜ ＤＬ−Ｎ−（ｐ−ブロモフェニルメチリデン）−フェニ
ルアラニン　メチルエステル５３７ｍｇをメタノール１
３．６ｇに加熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、１１
体（〔α）　Ｈ５−２６４，４°（ｃ＝０．５．ＣＩＩ
Ｃｂ）、９８．５％ｅ、ｅ、）の粉末結晶５０ＩＴ１ｇ
を接種し、４０分間攪拌した後、結晶をろ別し、乾燥し
た。結晶の収量１８４■（〔α）　Ｈ５−８２，４°（
ｃ＝０．５．ＣＨＣＩａ）　、３０．７％ｅ、ｅ、）。

ろ淡側のＮ−（ｐ−ブロモフェニルメチリデン）−フェ
ニルアラニン　メチルエステルの旋光度ハ、（〔α）：
’＋５．４°（ｃ＝０．５．Ｃ１（ＣｈＬ　２．０％ｅ
、ｅ、　）であった。

実施例６゜ ＤＬ−Ｎ−（ｐ−メトキシフェニルメチリデン）−フェ
ニルアラニン　メチルエステル５０９■をイソプロピル
アルコール６．８ｇに加熱熔解した。溶液を２５℃に冷
却し、Ｌ体＜　ＣＥＸ　）　区５−２９７．８°（ｃ＝
０．５．ＣＨＣＩｚ）、１００％ｅ、　ｅ、　）の粉末
結晶６０ｍｇを接種し、６０分間攪拌した後、結晶をろ
別し、乾燥した。結晶の収ｆ７１ｒｎｇ（Ｃｔｘ　）　
：５−２９６．６°（Ｃ＝０．５．ＣｌＣｌ５）、９９
．６％ｅ、ｅ、）　。

ろ法例のＮ−（ｐ−メトキシフェニルメチリデン）−フ
ェニルアラニン　メチルエステルの旋光度は、（（α’
）　；ｉ５＋１０．９　°　（ｃ＝０．５．ＣｌＣｌ＋
）、３．７％ｅ、ｅ。

〔別紙〕

２、特許請求の範囲 （１）弐（１） （式中、Ｒは低級アルキル基を；Ｘは水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ
基　を−ｍは１から５の整数を示す。）で表されるＮ−
（置換フェニルメチリデン）−フェニルアラニン　アル
キルエステルのＯＬ体、あるいは一方の光学活性体が他
方の光学活性体より過剰に存在する混合体の過飽和溶液
に、いずれか一方の光学活性体を接種することにより、
晶析分割することを特徴とする式（Ｉ）で表されるＮ（
Ｗ　換フェニルメチリデン）−フェニルアラニン　アル
キルエステルの光学分割法。

（２）式（１）の式中のＲがメチル基、ｍが１である特
許請求の範囲第（１）項ｎ藍の光学分割法。

（３）式（１）の式中のＲがメチル基、Ｘｍがｐ−クロ
ロ基である特許請求の範囲第（１）項Ｒ藍の光学分割法
。

（４）式（１） （式中、Ｒは低級アルキル基を：Ｘは水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ
基　を；ｍは１から５の整数を示す。）で表されるＮ−
＜ｙｌ換フェニルメチリデン）−フェニルアラニン　ア
ルキルエステルの一方の光学活性体か他方の光学活性体
より過剰に存在する混合体の過飽和溶液を、自然超高す
ることにより、晶析分割することを特徴とする、式（１
）で表されるＮ−（置換フェニルメチリデン）−フェニ
ルアラニン　アルキルエステルの光学分割法。

（５）式（１）の式中のＲがメチル基、ｍが１である特
許請求の範囲第（４）項Ｒ監の光学分割法。

（６）式（１）の式中のＲがメチル基、Ｘｍがｐ−クロ
ロ基である特許請求の範囲第（４）項起蔵の光学分割法
。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（Ｉ） （式中、Ｒは低級アルキル基を；Ｘは水素原子、ハロゲ
   ン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、アミノ基、低級
   アルキル基または低級アルコキシ基を；ｍは１から５の
   整数を示す。）で表されるＮ−（置換フェニルメチリデ
   ン）−フェニルアラニンのＤＬ体、あるいは一方の光学
   活性体が他方の光学活性体より過剰に存在する混合体の
   過飽和溶液に、いずれか一方の光学活性体を接種するこ
   とにより、晶析分割することを特徴とする式（Ｉ）で表
   されるＮ＝（置換フェニルメチリデン）−フェニルアラ
   ニン　アルキルエステルの光学分割法。
2. （２）式（Ｉ）の式中のＲがメチル基、ｍが１である特
   許請求の範囲第（１）項の光学分割法。
3. （３）弐Ｎ）の式中のＲがメチル基、Ｘｍがｐ−クロロ
   基である特許請求の範囲第（１）項の光学分割法。
4. （４）式（１） （式中、Ｒは低級アルキル基を；Ｘは水素原子、ハロゲ
   ン原子、ニトロ基、水酸基、シアノ基、アミノ基、低級
   アルキル基または低級アルコキシ基を；ｍは１から５の
   整数を示す。）で表されるＮ−（ｉｆｔＡフェニルメチ
   リデン）−フェニルアラニン　アルキルエステルの一方
   の光学活性体が他方の光学活性体より過剰に存在する混
   合体の過飽和溶液を、自然起晶することにより、晶析分
   割することを特徴とする、式（１）で表されるＮ−（置
   換フェニルメチリデン）−フェニルアラニン　アルキル
   エステルの光学分割法。
5. （５）式（ｉ）の式中のＲがメチル基、ｍが１である特
   許請求の範囲第（４）項の光学分割法。
6. （６）式（１）の式中のＲがメチル基、Ｘｍがｐ−クロ
   ロ基である特許請求の範囲第（４）項の光学分割法。