JPH024726A - △↑６‐トランス−ネロリドール及び△↑５‐トランス，△↑９‐トランス−ファルネシルアセトンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は、上記式（１）で表わされる化合物のΔ５シス
体とΔ５−トランス体の混合物を原料とし、Δ５−トラ
ンス−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−
２−オン（ゲラニルアセトン）を有利に導き、これを使
ってΔ６−ドランスーネロリドールに導き、このトラン
スーネロリドールを使ってΔ５トランス、Δ９−トラン
ス−６，１０，１４−）リメチルペンタデカ−５，９，
１３−１−ツエン−２−オン　（Δ５トランス、Δ９−
トランスーファルネシルアセトン）を有利に製造する方
法に関する。

更に詳しく説明すると、本発明は異性化と蒸留を組合せ
ゲラニルアセトンを有利に製造し、これを使って合成さ
れるΔ５．Δ９−トランスーファルネシルアセ１−ンを
無極性溶媒中での結晶化で精製し、得られる結晶化母液
を異性化して回収してくり返し使うことによりΔ５．Δ
９−トランス−ファルネシルアセトンを有利に製造する
方法に関するものである。本発明で得られるΔ６−ドラ
ンスーネロリドールは、抗潰瘍活性を有する全トランス
型ファルネシル酢酸エステルの一種ゲラニルファルネシ
ル酢酸の合成に使用でき、また、Δ５−トランス、Δ９
トランスーファルネシルアセトンは抗潰ｍ　性の作用を
もった医薬品である全トランス型ゲラニルリナロールの
中間体として使用される。

［従来の技術］ 一般にシス、トランス−異性体の蒸留による分離はＲ，
Ｂ、Ｂａｔｌｓ　　らがＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　２
８．１０８６−１０８９（，１９６３）に報告している
ようにネロールおよびゲラニオールの混合物を分離する
場合は適しているが、更に分子量の大きなファルネソー
ル等では効率が悪いと考えられている。

また一般式（３） で表わされるΔ４−トランス１　Δ８−トランスファル
ヱシル酢酸を、Δ４．Δ８−シス体；Δ４−シス１　Δ
８８トランス；Δ４−トランス、Δ８−シス体；から分
離効率の高い蒸留塔を使用する精密蒸留することにより
単離でき、前留分のΔ４−シス、Δ８−シス体；Δ４−
シス、Δ０−トランス体；Δ４−トランス、ΔＢ−シス
体に少量のΔ４−トランス、へ〇−トランス体を含んだ
部分を有機硫黄化合物とラジカル開始剤を組合せた触媒
系またはルテニウム触媒を用いる異性化反応に付してΔ
４．Δ８−トランス体を生成させ、またはΔ４．八〇−
トランス体の含量を増加させたのち、再度精留塔を用い
て減圧下に蒸留することによるΔ４．八〇−トランスフ
ァルネシル酢酸またはそのエステルの製造法が特公昭５
８−２０９４８号公報に開示されている。そしてまたゲ
ラニルアセトンとネリルアセトンのシス−トランス混合
物を含水二酸化イオウを用いてシス−トランス比８０／
２０と３／９７をそれぞれ３８／６２と３７／６Ｂの比
に異性化することも知られている〔テトラヘドロンレタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　１ｅｔｔｅｒｓ）２
１．　１３３１−１３３４（１９８０）　　）更に異性
化触媒としてセレン粉末を用いｎ−オクタツール中で窒
素雰囲気下１６０’Ｃで５時間撹拌してネロールからゲ
ラニオールへの選択率８８％で異性化することが開示さ
れている（特開昭５６−６５８３３号公報）。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、これらの方法は、異性化の面ではルテニ
ウムの様な高価な試薬を使用したり、二酸化イオウ等の
イオウ化合物を使うと後処理に問題があったり、多量の
溶媒を使わなくてはならなかったり、触媒の分離及び再
使用が難かしく工業的には有利でない欠点を有する場合
や、工業的には好ましい方法であっても異性化反応にお
いて二重結合の移動や重合１分解を伴うという欠点を有
する場合が多く、工業的に有利に実施できかつ選択的に
シス−トランス異性化反応を行うことは極めて困難であ
った。

又、トランス体を分離する方法としては、蒸留法、カラ
ムクロマト法あるいはガスクロマトグラフィー、液体ク
ロマトグラフィーによる分取が知られているが、Δ５−
トランス、Δ９−トランスーファルネシルアセトンを得
る方法としては単なる既存の方法の組合せでは困難であ
った。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、かかる従来の欠点を克服すべくシス−ト
ランスの異性化反応、及びトランス体の分離方法につい
て鋭意研究を進めた結果、前述の特公昭５８−２０９４
８号公報に記載の方法のごとく最終物質（この場合はフ
ァルネシル酢酸エステル類）で異性化してかなり複雑な
異性体混合物として分離精製するのではなく、まず中間
体であるゲラニルアセトンＣ式（１）で表わされる化合
物のΔ５５−トランス〕で蒸留精製をして、初留分又は
（及び）中留骨のネリルアセトン〔式（１）で表わされ
る化合物のΔ５−シス体〕リンチな部分を金属セレン粉
末で異性化してゲラニルアセトンを増加させ、ゲラニル
アセトンとふりルアセトン比６０　：　４０の平衡比に
なることから、これを回収してくり返し使って蒸留精製
を行うことによりゲラニルアセトン精製品を得、この得
られたゲラニルアセトンからトランスネロリドールを得
られること、及び該トランスネロリドールをアセト酢酸
エステルとキャロル反応をさせてファルネシルアセトン
を合成し、これを無極性溶媒中で冷却して結晶化させΔ
５．Δ９トランス−ファルネシルアセトンを分離し、残
りの母液は溶媒を留去して金属セレン粉末触媒を用いて
異性化することによりΔ５．Δ９−トランスファルネシ
ルアセトンを増加させ、この得られたこのΔ５−トラン
ス、Δ９９−トランス約３６％；Δ５−シス、Δ９−ト
ランス体とΔ５−トランス、Δ９−シス体混合物約４８
％；Δ５−シス、Δ９−シス体約１６％の混合物を無極
性溶媒中で結晶化させてΔ５−トランス。

Δ９−トランスーファルネシルアセトンを分離し、残り
の母液を溶媒を留去して金属セレン粉末触媒を用いて異
性化するとΔ５．Δ９−トランス体分離前の組成物と同
一組成比となるので、これをくり返し回収して使用でき
ることを見出し、これにより副生成物を回収して無駄な
くΔ５−トランス、Δ９−トランスーファルネシルアセ
トンとすることができることがわかり、本発明を完成し
たのである。

本発明で原料として用いる式（１）で表わされる６゜１
０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オンのΔ
５−シス体とΔ５−トランス体の混合物〔ゲラニルアセ
トン〔■〕　（Δ５−トランス体）とネリルア七トン〔
■〕　（Δ５−ソス体）の約６０　：　４０混合物〕は
、リナロール（Ｉ）とアセト酢酸メチル（ＩＩ）のキャ
ロル反応の公知方法により容易に得られる。

（本頁以下余白） 回　　３ このようにして得られたゲラニルアセトンとネリルアセ
トン混合物を、精製塔例えば理論段数約８０段のヘリパ
・ツク等を充填した蒸留塔を用いて０，１〜２０Ｔｏｒ
ｒ、　、好ましくは０．１〜１０Ｔｏｒｒ、で塔頂温度
８０〜２００°Ｃ１好ましくは８０〜１３０°ＣＴ：減
圧蒸留することで純度的９９％のゲラニルアセトンが収
率約５０重量％で後留出物として得られる。またこの蒸
留で得られた初留分又は（及び）中留分のネリルアセト
ンとゲラニルアセトンの成分比は約８０：２０である。

この初留分又は（及び）中留分に対して０．０５〜１０
重量％、好ましくは０．１〜２重量％の金属セレン粉末
を使って、８０〜２５０°Ｃ１好ましくは１１０〜２０
０°Ｃの範囲で、１〜１０時間、好ましくは３〜５時間
撹拌をつづけ異性化をしてゲラニルアセトンとネリルア
セトン比的６０　：　４０の生成物を得る。これは回収
物として再利用できる。

上記の異性化において、触媒の使用量が１０重量％以上
になると、経済的見地等の他、可溶性のセレン化合物が
形成されてトランス体分離のための精製の際残存して副
反応を多くしてしまうので、１０重量％以下とするのが
よい。また反応雰囲気としては、酸素存在の雰囲気又は
チッソ、アルゴン等の不活性ガス存在雰囲気のいずれも
採用できるが、不活性ガス存在雰囲気下では選択率が高
くなる傾向がみられる。異性化反応終了後は、反応液は
濾過又は単蒸留によって触媒を分離した後、必要に応じ
て残存する可溶したセレン化合物を除去するため銅化合
物例えば銅粉末、銅クロム、ラネー銅を０．１〜１０重
量％、好ましくは０．５〜２重量％を加えて８０〜２０
０°Ｃ１好ましくは９０〜１３０°Ｃで１〜ＩＯ時間、
好ましくは３〜７時間反応させ可溶化したセレン化合物
を不溶化物として濾過して除去したり、洗浄をして除い
たりした後、上記減圧蒸留用として使うのが好ましい。

上記のようにして得られた約９９％ゲラニルアセトンに
塩化ビニルのグリニヤ試薬を反応させ、トランス型ネロ
リドール（Δ６−トランス）　〔Ｖ〕を公知方法で得て
、これにアセト酢酸エステル例えばアセト酢酸メチルを
加えてキャロル反応を行ないファルネシルアセトン混合
物ヲ得り（Δ５．Δ９トランス体とΔ５−シス、Δ９−
トランス体との比的６０　：　４０）。これを０．２〜
５倍量、好ましくは０．５〜２倍量のｎ−ヘキサン、ｎ
−へブタン、ｎ−ベンクン、シクロヘキサン、ケロシン
等の無極性溶媒、好ましくはｎ−へブタンに溶かし、−
２０°Ｃから−８０°Ｃ１好ましくは一３５°Ｃから一
６０″Ｃに冷却し結晶化させることにより溶解性の小さ
いΔ５．Δ９トランス−ファルネシルアセトン（純度的
９０％）が得られる　（収率約５０％）。

（本頁以下余白） 上記のようにして得られた結晶化母液Δ５−トランス、
Δ９−トランスーファルネシルアセトン（Ｖｌ）約２０
重■％、Δ５−シス１　Δ９−トランスファルネシルア
セトン〔■〕８０重■％より溶媒のへブタン等の無極性
溶媒を除き、これをゲラニルアセトンへの異性化と同様
に金属セレン粉末で異性化することにより、Δ５−トラ
ンス、Δ９−トランス体（ＶＴ）約３６重量％；Δ５−
シス、Δ９−トランス体［■］とΔ５−トランス、Δ９
−シス体〔■］の混合物約４８重量％；Δ５−シス、Δ
９−シス体（ＩＸ）約１６重量％を得て、これを無極性
溶媒中で前記同様に結晶化させるとΔ５．Δ９−トラン
ス体（純度約９０％）が２０重量％得られる。

ここで得られた結晶化母液は、Δ５−トランスΔ９−ト
ランス体約２０％、Δ５−シス、Δ９−トランス体とΔ
５−トランス、Δ９−シス体の混合物が約６０％、Δ５
−シス、Δ９−シス体は約２０％であった。これを前記
同様に処理して金属セレンで異性化すればほぼ２回目（
異性化後の結晶化時）の組成物比、Δ５トランス、Δ９
−トランス体（Ｖｌ）を約３６重量％；Δ５−シス、Δ
９−トランス体（ＶＩＡ）とΔ５−トランス。

Δ９−シス体〔■〕の混合物約４８重量％；Δ５−トラ
ンス、Δ９−トランス体（［Ｘ］約１６重量％となり、
これをくり返し回収してまぜて結晶化することにより精
製Δ５−トランス、Δ９−トランスーファルネシルアセ
トンを得ることができる。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて本発明を説明する。

本実施例で成分含量を分析したガスクロマトグラフィー
及び条件は以下のごとくである。

機　種：株式会社島津製作所製　ガスクロマトグラフィ
ーＧ６−１４八 、カラム：シリコ−７０Ｖ−１０１ＷＣＯＴｏ、　２２
ｍｍφ×２５ｍ 温　度＝１００〜２００°Ｃ４°Ｃ／ｍｉｎ昇温実施例
１ ａ）ゲラニルアセトン（ＩＩ［）とネリルアセトン（Ｉ
Ｖ）混合物（１）の合成 リナロール４２．７ｇ　とアセト酢酸メチル４９．９ｇ
とにアルミニウムイソプロポキサイド等のアルミニウム
化合物を触媒として１．３ｇ添加する。

次に撹拌しながら４時間で１６０°Ｃまで温度を上昇さ
せる。温度上昇中に、メタノールと炭酸ガスが発生する
。メタノールは回収する。次に再び温度を１７８°Ｃま
で上昇させて未反応のアセト酢酸メチルを回収する。釜
残に粗ゲラニルアセトンが５５．３ｇ得られる。

次に粗ゲラニルアセトンを塔頂温度１１３°Ｃ１釜温１
６０°Ｃ１圧力４　Ｔｏｒｒ、で単蒸留を行い流出物と
して４４．ｈ得た。このものはガスクロマトグラフィー
での分析でゲラニルアセトン（ＩＩ［）６０％とネリル
アセトン［ＩＶ）４０％の含有比率であった。

ｂ）ゲラニルアセトンＣＩ［Ｉ］の分留ａ）で得た流出
物４４．８ｇの精留を行い２１．５ｇのゲラニルアセト
ン（Ｉ［［）を得た。塔頂温度は１２５°Ｃ〜１２８°
Ｃで圧力は１０Ｔｏｒｒ、であった。蒸留塔は理論段数
８０段のヘリパック充填塔を使用した。還留比１０：１
０ ｃ）２リルアセトン、ゲラニルアセトン混合物の異性化 ｂ）の蒸留で得られた初留部と中音部混合物（ボリルア
セトン約８０重量％とゲラニルアセトン約２０重量％）
２０ｇに金属セレン粉末２０ｍｇを加え、１８０°Ｃで
６時間窒素雰囲気下で撹拌反応させ、室温まで冷却して
金属セレン粉末を濾過後、２００ｍｇの銅粉末を加え、
２１０°Ｃで５時間窒素雰囲気下で撹拌を続は可溶化し
ているセレンを反応させ、室温まで冷却後銅粉末を濾過
して蒸留を１１０°Ｃ／４Ｔｏｒｒ、で行ない１９ｇの
ゲラニルアセトンとネリルアセトン混合物（５８，９％
と３９．９％）を得た。

ｄ）トランス型不ロリドール（Ｖ）の合成り）で得た粗
ゲラニルアセトン（Ｉ［Ｉ）５０ｇをＴＨＦ中で調整し
た塩化ビニルマグネシウムクロライド（１，１倍モル）
と窒素雰囲気中で反応させた。

反応条件はグリニヤー試薬中へ、粗ゲラニルアセトンの
ＴＨＦ溶液を２時間０°Ｃで滴下し、３時間０°Ｃで熟
成反応を行った。反応後、ＴＨＦを減圧下で回収し、後
にトルエンを投下後、１０％硫酸水溶液中に滴下し分解
反応を行った。次に分液、水洗後３％ソーダ灰水溶液で
洗浄した。分液乾燥後に濃縮し粗ネロリドール（Ｖ）を
５６ｇ得た。

ｅ）ファルネシルアセトン混合物（２）の合成Ｃ）で得
た粗ネロリドールＣＶ）５６ｇとアセト酢酸メチル８０
ｇとアルミニウムイソプロポキサイド川、６ｇとを撹拌
下に１５０°Ｃまで３時間で温度上昇させた。炭酸ガス
とメタノールとが発生する。

メタノールは回収する。次に１８０”Ｃまで３．５ｈｒ
で温度上昇させ、過剰のアセト酢酸メチルを回収する。

次に５０°Ｃ以下に冷却して後に５％硫酸水１００−で
洗浄後分液する。次に水洗、ソーダ灰水洗浄、水洗を行
う。６７ｇの洗浄液が得られた。次に釜温１６０〜１８
０　’Ｃ１塔頂温１３０〜１５０°Ｃ１圧カフ〜４Ｔｏ
ｒｒ、で単蒸留を行い流出液５４ｇ得た。純度はΔ５−
シス、Δ９９−トランス約４０１ｆｆｉ％、Δ５−トラ
ンス、Δ９−トランス体は約６０重量％であった。

「）ファルネシルアセトン混合物（２）よりΔ５−トラ
ンス、Δ９−トランスーファルネシルアセトン（Ｖｌ）
の分別 ｅ）で得られたファルネシルアセトン混合物（２）５０
ｇに５０ｇのｎ−へブタンを加え、−３０’Ｃから一５
５゛Ｃまで冷却をして結晶化させて冷時濾過すると２６
ｇのΔ５−トランス１　Δ９−トランスーファルネシル
アセトン（Ｖｌ）を得た（純度９０．１％）。また得ら
れた母液よりｎ−へブタンを留去した後、成分含量を調
べると、Δ５−トランス、Δ９−トランス体１９．６重
量％；Δ５−シス、Δ９−トランス体〔■）　８０．４
重世％であった。

ｇ）ファルネシルアセトン結晶化母液の異性化ｆ）で得
られた母液より溶媒留去したもの２５ｇにセレン粉末２
５ｎ＋ｇを加え、１８０°Ｃで６時間反応させ、Ｃ）に
記載したと同様に処理して１５２°Ｃ／４Ｔｏｒｒ、で
蒸留して２２．２ｇを得た。このものの組成比はΔ５−
トランス、Δ９−トランス体（Ｖｌ）３４．３重世％；
Δ５−シス、Δ９−トランス体〔■］とΔ５−トランス
、Δ９−シス体〔■）　４６．９重量％；Δ５−シス。

Δ９−シス体［ＩＸ］　１４．８重量％であった。

ｈ）異性化したファルネシルアセトンよりΔ５−トラン
ス、Δ９−トランスファルネシルアセトンの分別 ｇ）で得られた異性化混合物２０ｇにｎ−へブタン３０
ｇを加え、−５５°Ｃまで冷却してｆ）に記載したと同
様に処理して４．４ｇのΔ５−トランス、Δ９トランス
ファルネシルアセトンを得た。純度８９６６％であった
。また濾過母液よりｎ−ヘプタンを留去して後、その成
分含量をガスクロマトグラフィーで測定すると、Δ５．
Δ９−トランス体（Ｖｌ）２０．１重量％；Δ５−シス
、Δ９−トランス体［■］とΔ５トランス、Δ９−シス
体〔■〕の混合物６１．３重量％；Δ５−シス、Δ９−
シス体（ＩＸ）　１８．３重量％であった。

実施例２ 実施例１のａ）で得られるネリルアセトンとゲラニルア
セトン混合物成分重量％（７２，２％：　２４．０％）
について、触媒量と反応時間について異性化反応の状況
を調べその結果を第１表に示す。

（本頁以下余白） 第１表から、セレン含量が２％をこえると副生成物が増
加すること、又、反応時間が５時間をこえると副生成物
が増加してしまうことがわかる。

実施例３ 実施例１のｂ）の蒸留の際、銅粉末処理せず蒸留処理す
ると、第２表のごとくセレンが残存することが原子分光
光度計での分析でわかった。

第２表 第２表の中留フラクション（３０ｐｐｍセレン含有）を
このまま２１０°Ｃにて保持するのと、銅粉末を入れて
脱セレン処理をした後２１０°Ｃにて同じ時間保持した
ものと比較すると、第３表のごとくなる。

第３表より、未処理のものは銅粉末により処理したもの
に比べて二重結合の転換及び重合物の形成することが明
らかであり、セレンの除去がこの操作で好ましいことが
わかる。

〔発明の効果］ 本発明によれば、工業的に価値あるΔ６−ドランスーネ
ロリドールとΔ５−トランス１　Δ９−トランスファル
ネシルアセトンを合成するに際し、従来は見すてていた
シス体を金属セレン粉末を用いて異性化することにより
トランス体にすることと、トランス体の生成を多くする
ためにまずゲラニルアセトンをリンチとし、これを使う
ことでΔ６−トランスー名ロリドールを得、これを使っ
て全トランスファルネシルアセトンの生成をリンチにし
、又Δ５−トランス、Δ９−トランスファルネシルアセ
トンを精製するのに無極性溶媒中で冷却して結晶化させ
ることにより温度による異性化、重合、分解等を起こさ
ないで工業的有利に異性化することができ、もってΔ５
−トランス、Δ９−トランスファルネシルアセトンを非
常に効率よく製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（１） で表わされる６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジ
   エン−２−オンのΔ＾５−シス体とΔ＾５−トランス体
   の混合物を減圧下に蒸留することによりΔ＾５−トラン
   ス体を後留分として取り出すとともに、該蒸留の際得ら
   れるΔ＾５−シス体及び少量のΔ＾５−トランス体を含
   む初留分又は（及び）中留分を金属セレン粉末を触媒と
   して異性化反応に付してΔ＾５−トランス体の含量を増
   加させて回収し、これを再度減圧下蒸留することをくり
   返しゲラニルアセトン（Δ＾５−トランス−６，１０−
   ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン）を製造
   し、次いでこれを塩化ビニールを用いたグリニヤ反応で
   トランス型ネロリドールに導くことを特徴とするΔ＾６
   −トランス−ネカリドールの製造方法。 ２、式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（１） で表わされる６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジ
   エン−２−オンのΔ＾５−シス体とΔ＾５−トランス体
   の混合物を減圧下に蒸留することによりΔ＾５−トラン
   ス体を後留分として取り出すとともに、該蒸留の際得ら
   れるΔ＾５−シス体及び少量のΔ＾５−トランス体を含
   む初留分又は（及び）中留分を金属セレン粉末を触媒と
   して異性化反応に付してΔ＾５−トランス体の含量を増
   加させて回収し、これを再度減圧下蒸留することをくり
   返しゲラニルアセトン（Δ＾５−トランス−６，１０−
   ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン）を製造
   し、次いでこれを塩化ビニールを用いたグリニヤ反応で
   トランス型ネロリドールに導き、これを更にアセト酢酸
   エステルを用いたキャロル反応で次の式（２）で表わさ
   れるファルネシルアセトンに導き、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２） このΔ＾５−シス，Δ＾９−トランス体；Δ＾５，Δ＾
   ９−トランス体混合物を無極性溶媒に溶かし冷却してΔ
   ＾５，Δ＾９−トランス体のみを結晶化させ取り出すと
   ともに、該結晶化の際に得られる母液より溶媒を留去し
   、これを金属セレン粉末触媒を用いる異性化反応に付し
   てΔ＾５，Δ＾９−トランス体の含量を増加させて回収
   し、これを再度無極性溶媒中で結晶化を行うことをくり
   返しΔ＾５，Δ＾９−トランス体を取り出すことを特徴
   とするΔ＾５，Δ＾９−トランス−ファルネシルアセト
   ンの製造方法。