JPS625414B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、コエンザイムＱ類化合物の新規な製
造方法に関するものである。

一般式 〔式中R₁は一般式 で示される置換基を表わし、ｎは０〜９の整数
を、Ａ，Ｂは水素原子又はＡ−Ｂで結合手を形成
することを表わす。〕 で示されるコエンザイムＱ類化合物は補酵素Ｑと
して知られ、特にＡ−Ｂが結合手を形成し、ｎが
９である２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−
デカプレニル−１，４−ベンゾキノン〔２，３−
ジメトキシ−５−メチル−６−（３，７，11，
15，19，23，27，31，35，39，−デカメチルテト
ラコンタデカエン−２，６，10，14，18，22，
26，30，34，38−イール）−１，４−ベンゾキノ
ン〕の天然型（△_２−トランスー体）は補酵素
Q₁₀と称せられるもので、生体内において電子伝
達系に関与するとともにエネルギー産生に重要な
役割を果し、虚血による心筋組織の病変の改善、
低下した心拍出量の増加、アルドステロンのNa
貯蓄作用に対する拮抗作用等を有し、うつ血性心
不全、肺うつ血、肝腫脹及び狭心症の予防及び治
療に有効である。

本発明者らは、操作が簡便かつ好収率でコエン
ザイムＱ類化合物を製造する方法を開発すべく鋭
意検討した結果、２，３−ジメトキシ−５−メチ
ルベンゾハイドロキノン又はその誘導体とブレノ
ール（イソプレノールをも含む）又はそのエステ
ル体とを酸性縮合触媒存在下炭化水素系溶媒及び
一般式：R₂−NO₂で示されるニトロ系溶媒を含有
する混合溶媒中で縮合反応させたところ、一般式 〔式中、R₁は前記の意味を表わし、R₂はメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル等の低級アルキル
基を表わす。〕 で示されるジハイドロコエンザイムＱ類化合物が
好収率で生成し、しかも炭化水素系溶媒層に選択
的に存在していることを見出した。この炭化水素
系溶媒層を単に分離してこれを酸化反応に付した
ところ簡単に目的物質、コエンザイムＱ類化合物
が得られることを見出した。一方、前記分離した
残りの溶媒層すなわちニトロ系溶媒層には未反応
の原料、ハイドロキノン誘導体が選択的に含ま
れ、これをそのまま、又は必要により濃縮するだ
けで本発明の縮合反応に再使用できることを見出
した。これらの発見に基づいて本発明が完成され
た。

本発明によれば、未反応の原料の回収が極めて
簡単であり、工業的にも有利である。

本発明で使用する分層した混合溶媒により縮合
反応において例えば、反応収率が高い、主生
成物の△^２−トランス−ジハイドロコエンザイム
Ｑと副生成物の△^２−シス−ジハイドロコエンザ
イムＱの生成比が大きくトランス体に片寄る、
△^２−シス体、プレノール類の分解物等の副生成
物が少なく酸化反応後の単離収率が高い、反応
速度が大、従来法と比較し触媒が少量ですみ装
置の腐蝕等が防げる。

等の利点がある。

即ち、本発明は一般式 で示されるハイドロキノン誘導体と一般式 で示されるプレノール又はそのエステル体とを酸
性縮合触媒存在下、縮合反応させた後、縮合反応
生成物を酸化反応に付してコエンザイムＱ類化合
物を製造するに際し、縮合反応溶媒として炭化水
素系溶媒及び前記ニトロ系溶媒を含有する混合溶
媒を使用し、酸化反応において炭化水素系溶媒層
を分離してこれを酸化反応に付する方法である。

ただし、式中、R₁は前記の意味を表わす。

本発明において使用されるプレノールとして
は、例えばソラネソール、デカプレノール、イソ
デカプレノールをあげることができる。

本発明の縮合反応において使用する炭化水素系
溶媒の例としては、シクロヘキサン、ヘキサン、
ヘプタン、オクタンをあげることができる。一方
ニトロ系溶媒の例としては、ニトロメタン、ニト
ロエタンがあげられる。

本発明の縮合反応において使用する酸性縮合触
媒としては塩酸、硫酸、硫酸水素塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等のプロトン酸、塩化亜鉛、塩化ア
ルミニウム、三沸化ホウ素又はそれのエーテル錯
体等のルイス酸、ゼオライト、シリカアルミナ、
活性白土等の固体酸を使用することができる。

本発明の縮合の反応条件は酸性縮合触媒を使用
して前記ハイドロキノン誘導体とプレノール又は
そのエステル体とを反応せしめて前記ジハイドロ
コエンザイムＱ類化合物を製造する公知反応の条
件を適用できる。

例えば、プレノール１モル当り前記ハイドロキ
ノン誘導体を１〜30モル程度使用するとよいが、
過剰に使用するのが好ましい。

触媒の量は反応物に対し当モル量使用する必要
はなく、微量で十分である。

縮合反応の温度は触媒によつても異なるが、一
般に０〜100℃の範囲が適当である。

縮合反応の時間は、反応温度、触媒によつて異
なるが通常は５分〜10時間程度である。

このようにして縮合反応させた後、反応液から
炭化水素系溶媒層を分離して、これを酸化反応に
付すれば、目的物質コエンザイムＱ類化合物を製
造することができる。なお、この酸化反応液より
目的物質を分離するには、シリカゲル、アルミナ
等吸着樹脂によるクロマトグラフイーで精製後、
イソプロパノール、エタノール等アルコール類又
はアセトン等ケトン類で晶析するのが簡便であ
る。

なお、前記縮合反応液から触媒を除去するには
濾過又は水を加えて触媒を失活、除去すればよ
い。特に、還元剤含有水溶液を加えて処理する
と、原料物質であるハイドロキノン誘導体の酸化
を防止できる上、炭化水素系溶媒層、水層及びニ
トロ系溶媒層の三層に分離し、処理も簡便であ
る。

一方、前記分離されたニトロ系溶媒層は未反応
の原料、ハイドロキノン誘導体を選択的に含んで
おり、これを適当に濃縮すれば、再度本発明の縮
合反応におけるニトロ系溶媒として再使用するこ
とができ、またこれにより未反応の原料、ハイド
ロキノン誘導体を簡便にかつ無駄なく回収、再使
用することができる。

以下、実施例により本発明を詳細に説明する。

実施例 １ イソデカプレノール（純度95％）1.47ｇ（２ミ
リモル）、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ベ
ンゾハイドロキノン3.68ｇ（20ミリモル）をニト
ロメタン５mlとヘキサン５mlの混合溶媒に溶解
後、30〜35℃に加温し撹拌した。これにボロント
リフルオライドエチルエーテルコンプレツクス
0.06ml（0.48ミリモル）を含むニトロメタン溶液
１mlを一気に加え、更に10分間同温度で撹拌し反
応を行なつた。反応終了後、ヘキサン10ml、2.5
％食塩水（2.5％ハイドロサルフアイドソーダ含
有）10mlを加え、撹拌した後静置分層し、ヘキサ
ン層を分離する。

そこへイソプロピルアルコール15ml、塩化第二
鉄６水和物1.08ｇ（４ミリモル）を加え室温で
1.5時間撹拌した。反応混合物を水、５％食塩水
で洗浄後有機層を濃縮乾固して油状残渣1.7ｇを
得た。この残渣を高速液体クロマトグラフイーで
分析した結果、シス対トランスは12対88であつ
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより精製した後、イソプロパノールより結
晶化して融点48〜49℃の補酵素Q₁₀の橙色の結晶
を0.98ｇ（収率57％）得た。

なお、本品のUV，IR，NMRスペフトルは標品
のそれと一致した。

実施例 ２ 実施例１の縮合反応を繰返した後、静置分層し
分離したニトロメタン層を濃縮することにより、
２，３−ジメトキシ−５−メチルベンゾハイドロ
キノン3.47ｇを含むニトロメタン溶液５mlが得ら
れた。これに、２，３−ジメトキシ−５−メチル
ベンゾハイドロキノン0.21ｇ、イソデカプレノー
ル（95％純度）1.47ｇ（２ミリモル）、及びヘキ
サン５mlを加え、以後実施例１と同様の反応、処
理を繰返し、補酵素Q₁₀の結晶を0.98ｇ得た（収
率57％）。

実施例 ３ 実施例１において、溶媒としてニトロメタン５
mlとヘキサン５mlの混合溶媒の代わりに、ニトロ
メタン20mlとヘキサン10mlを用いた以外は同じ反
応、処理を繰返し、分析した結果シス対トランス
は８対92であつた。以後、実施例１と同様に精製
を行ない、補酵素Q₁₀の結晶を1.02ｇ（収率59
％）得た。

実施例 ４ 実施例１において、ニトロメタン５mlとヘキサ
ン５mlの混合溶媒の代わりに、ニトロメタン20ml
とオクタン10mlを用いた以外は実施例１と同じ反
応、処理を繰返し、補酵素Q₁₀の結晶を1.02ｇ
（収率59％）得た。

実施例 ５ イソデカプレノール（95％純度）1.47ｇ（２ミ
リモル）、２，３−ジメトキシ−５−メチルベン
ゾハイドロキノン3.68ｇ（20ミリモル）をニトロ
エタン10ml、ヘキサン10mlの混合溶媒に溶解後、
40〜45℃に加温し撹拌した。これにボロントリフ
ルオライドエチルエーテルコンプレツクス0.06ml
（0.48ミリモル）を含むニトロメタン溶液１mlを
10分間かけて滴下後、更に同温度で10分間撹拌し
反応を行なつた。以下実施例１と同様の反応、処
理を繰返し補酵素Q₁₀の結晶を0.64ｇ（収率37
％）得た。

実施例 ６ イソデカプレノール（95％純度）1.47ｇ（２ミ
リモル）、２，３−ジメトキシ−５−メチルベン
ゾハイドロキノン3.68ｇ（20ミリモル）をニトロ
メタン10mlとオクタン６mlの混合溶媒に溶解後
100℃に加温し撹拌した。これにシリカアルミナ
Ｎ−633HN（日揮化学(株)製）0.75ｇを30分間かけ
て加え、更に30分間同温度で撹拌し反応を行なつ
た。その後、反応混合物を濾過しシリカアルミナ
触媒を除去後、オクタン40mlで触媒をよく洗浄し
た。濾液と洗液を合わせイソプロピルアルコール
50ml、塩化第二鉄６水和物1.08ｇ（４ミリモル）
を加え室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を
水、５％食塩水で洗浄後、有機層を濃縮乾固して
油状残、1.2ｇを得た。この残渣を高速液体クロ
マトグラフイーで分析した結果シス対トランスは
９：91であつた。以後実施例１と同様の精製を行
ない２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカ
プレニルベンゾキノンの結晶0.69ｇ（収率40％）
を得た。

実施例 ７ ホウ酸0.13ｇ（２ミリモル）をトルエン50mlに
溶解し、共沸脱水操作を２時間行つた後、トルエ
ンを留去し、ヘキサン10mlを加えた。次いでイソ
デカプレノール（純度95％）1.47ｇ（２ミリモ
ル）を加え還流温度で１時間反応した。

２，３−ジメトキシ−５−メチル−ベンゾハイ
ドロキノン3.68ｇ（20ミリモル）を含むニトロメ
タン溶液（10ml）に上記のように合成したホウ酸
イソデカプレニルエステル２ミリモルを含むヘキ
サン溶液を加える。その後ボロントリフルオライ
ドエチルエーテルコンプレツクス0.04ml（0.32ミ
リモル）を含むニトロメタン溶液（１ml）を40〜
43℃で10分間かけて滴下した。

以下、実施例１と同じ反応、処理を繰返し、得
られた反応残渣を分析した結果シス対トランスは
10対90であつた。実施例１と同様に精製を行な
い、補酵素Q₁₀の結晶を0.95ｇ（収率：55％）得
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で示されるハイドロキノン誘導体と一般式 で示されるブレノール又はそのエステル体とを酸
   性縮合触媒存在下、縮合反応させた後、縮合反応
   生成物を酸化反応に付して一般式 で示されるコエンザイムＱ類化合物を製造するに
   際し、縮合反応溶媒として炭化水素系溶媒及び一
   般式：R₂−NO₂で示されるニトロ系溶媒を含有す
   る混合溶媒を使用し、かつ縮合反応後、炭化水素
   系溶媒層を分離してこれを酸化反応に付すること
   を特徴とするコエンザイムＱ類化合物の製造方
   法。 ただし、式中、R₁は一般式 で示される置換基を表わし、ｎは０〜９の整数
   を、Ａ，Ｂは水素原子又はＡ−Ｂで結合手を形成
   することを表わし、R₂は低級アルキル基を表わ
   す。