CN1198797C - O－烷基异脲的制备 - Google Patents

Abstract

本发明描述了一种制备通式I的O-烷基异脲的酸加成盐的方法，其中R¹是C₁-C₂₀-烷基，该方法中，尿素与烷基转移试剂，如果需要溶于或悬浮于稀释剂中，在40-200℃下在连续操作的反应器内反应。稀释剂优选是获得的O-烷基异脲酸加成盐的部分循环物流。

Description

O-烷基异脲的制备

本发明涉及制备O-烷基异脲的酸加成盐的方法。

O-烷基异脲和其酸加成盐是有用的中间体，其可与例如伯胺或仲胺反应，生成取代的鈲化合物。取代的鈲化合物在自然中是普遍的。这类物质中重要的成员是例如氨基酸，诸如精氨酸和肌酸。另外，已知取代的胍化合物是位阻的碱，可作为杀虫剂和络合物的配位体。但是，由于昂贵的制备费用，这类化合物中的大部分在其工业应用方面受到的严重的限制。

一种制备O-烷基异脲的可能是尿素与烷基转移试剂——诸如硫酸二烷基酯——反应。通过例如将尿素悬浮在硫酸二烷基酯中并加热混合物，用硫酸二甲酯将尿素烷基化，可合成O-甲基异脲。反应强烈放热。缺点是尿素在硫酸二烷基酯中的溶解度差。因此反应开始得缓慢。但是，当反应进行时，越来越多的脲溶解，这可导致反应迅速失控。从安全角度而言，这是个严重的问题。失控的反应导致了不需要的N-烷基化和多重烷基化。另外，在100℃以上O-烷基异脲发生热分解。所述情况使产品的纯度和产率受到损害。

JP 62-030983建议在每摩尔尿素或硫酸二甲酯中有7-30ml甲醇存在的条件下进行尿素和硫酸二甲酯的反应。据称，这实现了蒸发冷却，即，因为蒸发甲醇消耗了一些反应热，从而限制了放热反应期间温度的上升。但是，这个方法的缺点是在次级反应中由甲醇和硫酸二甲酯形成了二甲醚。这是不希望的，因为二甲醚有爆炸的危险，并且损失了烷基化试剂。此外，二甲醚的生成和甲醇的蒸发还分别导致了压力明显上升和体积增加，使工业实施上述反应变得复杂。

本发明的目的在于提供一种经济并容易实施的方法，制备酸加成盐形式的O-烷基异脲，该方法提供了一个简单的反应，以高产率得到特别纯净的产物。

我们已经惊奇地发现通过尿素与烷基转移试剂的连续反应可达到这个目的。

因此本发明涉及制备通式I的O-烷基异脲的酸加成盐的方法，

其中R¹是C₁-C₂₀-烷基，

该方法中尿素与烷基转移试剂——如果需要溶于或悬浮于稀释剂中——在40-200℃在连续操作的反应器内反应。

通过使质子化形式的异脲与烷基转移试剂产生的阴离子最初作用可得到O-烷基异脲的酸加成盐形式。阴离子可以是例如诸如氯化物、溴化物或碘化物的卤化物、硫酸盐或诸如甲基硫酸酯的C₁-C₂₀-烷基硫酸酯。一般得到的O-烷基异脲的酸加成盐是油状物质。O-烷基异脲的酸加成盐通常的熔点接近或低于加工温度，或它们的结晶是动力学禁止的。如果需要，可用常规方法分离游离的O-烷基异脲。

根据本发明，尿素与烷基转移试剂在40-200℃、优选在60-120℃下在连续反应器内反应。适合的连续反应器是所有常规的反应器类型，例如连续管式反应器、连续搅拌反应器或连续搅拌串联反应釜。

在尿素与烷基转移试剂反应的开始需要提供能量以提供反应活化的能量。反应一旦开始，就释放出放热反应的焓。另外在较高的反应温度，分解反应和次级反应变得越来越重要。根据本发明的连续反应器能令人惊奇地以简单和完美的方式克服这些问题，与批量操作相对照，单位时间内仅有相对少量的尿素和烷基转移试剂的混合物达到反应温度。另一方面，在单位时间内如此少量的混合物的反应放出的反应热可被存在的稀释剂迅速转移或吸收。因此没有被转移的热量临时峰，只有热流作为时间的函数基本上是恒定值。

该新方法优选在管式反应器中进行。管式反应器是横截面比长度小的流管。横截面的形状——例如圆形或矩形——对于该新方法并不苛刻。优选如此操作管式反应器以得到反应混合物窄范围的停留时间。反应的各个阶段就地连续进行。

当使用管式反应器时，将能量提供给进入的尿素和烷基转移试剂的混合物，例如在管式反应器的第一段，直到反应开始。混合物简单地进行绝热温度上升，在管式反应器的第二部分以相反方向进行能量传输。管式反应器可沿其长度方向恒定在一个始终如一的温度上。或者，沿管式反应器的长度方向可设置不同的温度，例如在反应器入口附近设置较高的温度，在反应器出口附近设置较低的温度。有时将基本绝热操作的主反应器与基本等温操作的下游反应器结合是有利的。

该新方法也可使用搅拌的串联反应釜进行。

在特别有利的另一个新方法中，使用稀释剂溶解或悬浮尿素和/或烷基转移试剂，稀释剂具有的热容使在基本绝热的反应中生成的反应热导致反应混合物温度上升不超过150℃，优选不超过100℃，例如不超过80℃，特别是不超过60℃。

优选使用的稀释剂相对于烷基转移试剂在该新方法的反应条件下是惰性的。

有合适的热容的稀释剂和其适合的用量对于本领域的技术人员是容易确定的，例如通过简单的试验或通过基于对于尿素与烷基转移试剂的反应已知的或易于确定的反应焓的计算。因此，例如，尿素与硫酸二甲酯反应的反应焓为-53.7kJmol^-1。稀释剂吸收反应生成热的主要部分，因此在反应的开始限制了温度的上升，从而以这种方式限制了分解反应和次级反应。优选的稀释剂具有1.5-3JK^-1g^-1的特定热焓，优选基于每摩尔反应限定成分的用量为0.2-1.0mol。反应限定成分的含义是以小于化学计量量使用的成分，即，尿素或烷基转移试剂，或任何一种成分，如果它们以等摩尔比使用。

如果使用的稀释剂的沸点高于在该新工艺期间反应混合物的最大温度，例如高于200℃，这是优选的。这避免了导致稀释剂蒸发的反应热的释放。伴随稀释剂的蒸发会产生难于处理的多相混合物和导致压力升高，这是不利的。

特别优选的稀释剂是液体形式——例如油状——的O-烷基异脲酸加成盐，根据本发明的另一个优选的方面，同时作为尿素的溶剂。

在该新方法中，反应温度为40-200℃，优选0-120℃。根据反应温度，确定停留时间为5秒-10小时，优选2分钟-1小时。已经令人惊奇地发现如果选择相应短暂的反应时间，也可采用140℃或更高的反应温度。一般优选停留时间t(分钟)和温度T(K)满足下列方程：

$5\≤\underset{\mathrm{\τ}=0}{\overset{\mathrm{\τ}=t/\min }{\∫}}{2}^{\frac{T\left(\mathrm{\τ}\right)-363K}{10K}}\·\mathrm{d\τ}\≤60$

其中T(τ)是在时间τ时反应混合物的温度。

在恒定的T时，方程简化为：

$5\≤2^{\frac{T-363K}{10K}}\·\frac{\mathrm{\Δt}}{\min }\≤60$

如果认为反应器中平均温度为T，可根据该简化方程充分正确地估计在反应器中总停留时间Δt。这得出在363K(90℃)停留时间为5-60分钟。温度每升高10K，停留时间减半，从而在373K(100℃)停留时间优选2.5-30分钟，在383K(110℃)停留时间优选1.25-15分钟。

可将尿素和/或烷基转移试剂分别或一起、溶解或悬浮在一种稀释剂中引入反应器。尿素和烷基转移试剂的混合物——如果需要，与稀释剂一起——可预先制备并引入反应器。为了匀化反应混合物，后者例如可通过一个匀化装置，诸如静态混合器。优选的稀释剂是可溶解尿素的那些。偶极非质子溶剂——诸如环丁砜——可作为尿素的溶剂使用。尿素的浓度可为10-99％(重量)，优选30-99％(重量)，特别优选50-99％(重量)。

在一个特别优选的实施方案中，根据本发明另一个优选方面作为吸收部分反应热的稀释剂使用的O-烷基异脲酸加成盐，特别是尿素与使用的烷基转移试剂反应得到的O-烷基异脲酸加成盐，作为引入反应器的用于尿素的溶剂。已经令人惊奇地发现O-烷基异脲酸加成盐具有对尿素极好的溶解性能。O-烷基异脲酸加成盐还是该新反应的适合的反应介质。对于使用的O-烷基异脲酸加成盐与该新方法制备出的相同的优选情况，反应后不需要除去溶剂。方便地，加入的用于溶解尿素的O-烷基异脲酸加成盐是在反应器出口处形成的O-烷基异脲酸加成盐的部分流量。本领域的技术人员可在简单试验的基础上容易地确定适合的回流比。一般地回流比可以是1-60％，优选20-40％。优选除了O-烷基异脲酸加成盐不再使用其它溶剂。

可用例如酸催化反应，例如使用诸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、氯代乙酸或三氟乙酸的有机酸，或优选使用诸如盐酸、硫酸、HBF₄或磷酸的无机酸。在使用无机酸的情况下，特别是混合物——例如盐酸/硫酸或盐酸/磷酸——的情况下，也可以20∶1-5∶1、特别是15∶1-8∶1的比例使用。基于尿素，酸可以0.01-1、优选0.01-0.8、特别是0.01-0.5当量的量使用。如上所述根据一个优选的实施方案作为稀释剂和溶剂使用的O-烷基异脲酸加成盐同时可作为酸性催化剂作用。特别优选在与烷基转移试剂接触前将酸性催化剂与尿素混合。优选省略除了O-烷基异脲酸加成盐以外的催化剂。

使用的烷基转移试剂可以是常规的烷基化试剂，例如式R¹-X的烷基卤，其中X是卤素，特别是氯、溴或碘。特别优选使用式(R¹O)₂SO₂的硫酸二烷基酯。适合的烷基卤和硫酸二烷基酯是那些R¹为支链或直链的C₁-C₂₀-烷基链的，优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。特别优选的硫酸二烷基酯是那些R¹是直链或支链的1-6个碳原子的脂族基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。

尿素对烷基转移试剂的摩尔比优选为3∶1-1∶2，特别优选1.2∶1-1∶1.2。

该新方法令人惊奇地导致高选择性的烷基化。O-烷基化的选择性一般大于85％，特别是大于95％。二烷基化尿素或多烷基化尿素的量小于2％，一般小于1％。这是特别重要的，因为在进一步反应中，这些产物可导致次级反应，次级反应可降低次级产物的产率和纯度。

此外，该新方法的特征在于，尿素和烷基转移试剂可以纯度例如为约95-98％(重量)的工业级化学品形式使用。

根据本发明制备的O-烷基异脲酸加成盐可不需进一步纯化与伯胺或仲胺在第二反应阶段反应，生成取代的胍化合物。在优选的实施方案中，在没有溶剂和催化剂存在下进行如上所述的O-烷基异脲酸加成盐的制备，从而不需在反应后除去溶剂或催化剂。粗产物转化成鈲盐的反应产率与使用纯O-烷基脲盐反应达到的产率相当，这样导致生成相当纯的产物。粗O-烷基脲酸加成盐与胺直接反应的另一个优点在于还存在于粗产物中的烷基转移试剂残留物通过与胺的接触被定量地破坏。在纯O-烷基脲盐的制备中，必须在一个独立的工艺步骤中进行的进一步纯化之前进行该步骤。

脂族、环脂族或芳族伯胺或仲胺和氨基酸、氨基磺酸和氨基磷酸及其它们的衍生物可适用于与式I异脲衍生物的反应。另外，还含有氨基或亚氨基的伯胺和仲胺以及含氨基的低聚物和聚合物也可以反应。

优选使用的胺是所有可溶于水或溶于可与水混溶的溶剂中的伯胺和仲胺。简单的胺中优选的是例如甲胺、乙胺、正丙胺、2-丙胺、丁胺、异丁胺、苯胺、苄胺和邻氨基苯甲酸。此外优选使用的含氨基化合物是例如牛磺酸和氨基酸，诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸、亚氨基二乙酸、肌氨酸和它们的酯、酰胺和腈以及它们的盐。

特别优选的胺是肌氨酸，其可以游离酸形式使用，或特别作为钠或钾的盐以5-60％、优选35-45％(重量)浓度的水溶液形式使用。

在该新方法中，还可使用水溶性的含氨基低聚物和聚合物，诸如亚烷基二胺、二亚烷基三胺直至聚亚烷基聚胺或聚醚二胺。其中优选的是亚乙基二胺、亚丙基二胺、亚丁基二胺、六亚甲基二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、五亚乙基六胺、六亚乙基七胺和支链或直链的聚亚烷基聚胺。

在该新方法中使用工业级的产物明智的，特别是当没有其它不希望的反应胺混入时，由于经济原因这是特别有利的，因为例如提纯胺是非常昂贵和复杂的。

用上述胺的取代异脲衍生物的反应可在水中或在可与水混溶的溶剂中或在其混合物中进行。通常采用在胺的pK区域中的pH，即，pH为6-14，优选8.5-12.5，特别优选9.5-12。

对于每个反应性的氨基，O-烷基异脲酸加成盐对伯胺或仲胺的摩尔比为2∶1-1∶2，优选1.5∶1-0.9∶1。当使用昂贵的胺时，O-烷基异脲酸加成盐过量使用是有利的。

在第二阶段的反应温度为-20-100℃，优选0-80℃，特别优选5-35℃。

对于第二工艺步骤中的反应，加入反应物的顺序不是特别重要。一般将取代的异脲加入伯胺或仲胺中，伯胺或仲胺优选在水溶液中或醇溶液中。

用本身已知的方法分离需要的鈲衍生物。一般通过将反应溶液冷却到-20-60℃、特别是0-40℃可获得结晶的目标产物。过滤后，如果需要，可通过进一步重结晶提高纯度。但是，也可以通过从反应混合物中萃取出反应物，以便随后通过蒸馏或结晶彻底分离。

下述实施例详细说明该新方法。

实施例

O-甲基异脲甲基硫酸盐的合成

在管式反应器(内径＝0.4cm，体积＝200cm³，夹套温度＝90℃，停留时间＝30分钟)通过计量泵将110g/h工业级尿素在178gO甲基异脲甲基硫酸盐中的溶液连续量入。用另一个计量泵将232g/h工业级硫酸二甲酯与该物流混合。得到520g/h低粘度的油，根据HPLC，O-甲基异脲甲基硫酸盐的含量为86.7％，相应的产率为89.9％，循环其中的34％用于溶解尿素。N-甲基-O-甲基异脲甲基硫酸盐的含量为0.53％，相应产率为0.5％；尿素含量2.8％。

Claims (6)

1、一种制备通式I的O-烷基异脲的酸加成盐的方法，

其中R¹是C₁-C₂₀-烷基，

该方法中，尿素与烷基转移试剂溶于或悬浮于稀释剂中，在40-200℃下在连续操作的反应器内反应，其中所述烷基转移试剂选自具有式R¹-X的烷基卤和具有式(R¹O)₂SO₂的硫酸二烷基酯，其中X为卤素，以及其中所述稀释剂为O-烷基异脲酸加成盐。

2、根据权利要求1的方法，其中稀释剂的热容和用量使得在基本绝热的反应中生成的反应热导致的反应混合物温度上升不超过150℃。

3、根据权利要求2的方法，其中在反应器中反应混合物的停留时间t(分钟)和反应器中的温度T(K)满足下列方程：

$5\≤\underset{\mathrm{\τ}=0}{\overset{\mathrm{\τ}=t/\min }{\∫}}{2}^{\frac{T\left(\mathrm{\τ}\right)-363K}{10K}}\·\mathrm{d\τ}\≤60$

4、根据权利要求1的方法，其中将反应器出口形成的O-烷基异脲酸加成盐部分循环和用作稀释剂。

5、根据权利要求1-4中任一项的方法，其中烷基转移试剂是硫酸二烷基酯。

6、根据权利要求1-4中任一项的方法，其中尿素和烷基转移试剂的摩尔比为3∶1-1∶2。