PL221593B1 - Sposób wytwarzania soli 1-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych - Google Patents
Sposób wytwarzania soli 1-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowychInfo
- Publication number
- PL221593B1 PL221593B1 PL396661A PL39666111A PL221593B1 PL 221593 B1 PL221593 B1 PL 221593B1 PL 396661 A PL396661 A PL 396661A PL 39666111 A PL39666111 A PL 39666111A PL 221593 B1 PL221593 B1 PL 221593B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salts
- formula
- acylamino
- reaction
- beta
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 p-benzyloxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 17
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000005830 amidoalkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- UOUOCWPRMBRIEM-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2,2,2-trichloroethanol Chemical class NC(O)C(Cl)(Cl)Cl UOUOCWPRMBRIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- XNTSOTJPXOGXQV-UHFFFAOYSA-N ClC=CP Chemical class ClC=CP XNTSOTJPXOGXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- XCPFYKGGCMWXRO-UHFFFAOYSA-O NC(NC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical class NC(NC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O XCPFYKGGCMWXRO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- QWVSXPISPLPZQU-UHFFFAOYSA-N bromomethanamine Chemical class NCBr QWVSXPISPLPZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- XKQTZYDZYSXGBD-UHFFFAOYSA-N chloro(isocyanato)methane Chemical class ClCN=C=O XKQTZYDZYSXGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005933 dealkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000005518 electrochemistry Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VTXFLDLWTNQCAL-UHFFFAOYSA-M hydroxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CO)C1=CC=CC=C1 VTXFLDLWTNQCAL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania soli 1-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych o wzorze 1. Jak wykazały badania, sole te są wygodnymi w stosowaniu, wysoce reaktywnymi czynnikami α-amidoalkilującymi, zdolnymi do reakcji z szeroką gamą czynników nukleofilowych, w tym z nukleofilami tlenowymi, azotowymi, siarkowymi, węglowymi i fosforowymi [Mazurkiewicz R., Październiok-Holewa, Orlińska B., Stecko S.; Tetrahedron Lett, 2009, 50, 4606; Październiok-Holewa A.; Rozprawa doktorska, Wydział Chemiczny Politechniki Śląskiej, Gliwice 2009]. Szczególnymi ich zaletami, w porównaniu z wieloma innymi dotąd stosowanymi czynnikami amidoalkilującymi, jest ich krystaliczna postać umożliwiająca łatwe oczyszczenie, a także stabilność oraz wysoka reaktywność względem czynników nukleofilowych, przejawiana w obecności zasad organicznych. Reakcja α-amidoalkilowania i blisko z nią spokrewniona reakcja α-aminoalkilowania są jednymi z ważniejszych transformacji syntezy organicznej, szczególnie często stosowanymi w syntezie związków aktywnych biologicznie, np. farmaceutyków. Najlepiej poznaną reakcją α-aminoalkilowania jest reakcja Mannicha, której zakres stosowalności, poza kilkoma wyjątkami, jest jednak zwykle ograniczony do reakcji α-aminometylowania. Innym ograniczeniem reakcji Mannicha jest to, iż pierwotne produkty tej reakcji, tzw. zasady Mannicha, ulegają łatwo różnego rodzaju reakcjom wtórnym, czego trudno uniknąć. W tej sytuacji reakcje α-amidoalkilowania są cenną alternatywą i rozszerzeniem reakcji Mannicha [Saidi M.R., Nazari, M.; Monatsh. Chem. 2004, 135, 309; Kleinmann E.F.; Comprehensive Organie Synthesis, Ed. Trost B.M.; Flemming I., Pergamon Press, New York, 1991, rozdział 4.1, str. 2., Tramontini M.; Synthesis 1973, 703; Smith M. B., March J.; Mareh’s Advaneed Organie Chemistry, Wiley & Sons Interscience, USA, 2001].
W literaturze chemicznej można znaleźć zaledwie jedno doniesienie na temat syntezy soli 1-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych podstawionych w pozycji α (wzór 1, R ψ H), Drach i współpracownicy zaobserwowali mianowicie, iż w wyniku ogrzewania N-(2,2,2-trichloro-1-hydroksyetylo)amidów z trifenylofosfiną tworzą się niestabilne sole 1-(N-acyloamino)-2,2-dichloroetylotrifenylofosfoniowe (wzór 1, R = CHCl2, R = H), które, odszczepiając chlorowodór, przekształcają się w sole 2
1-(N-acyloamino)-2-chlorowinylotrifenylofosfoniowe (wzór 1, R = >CHCl) [Brovarets V.S., Lobanov O.P., Vinogradova T.K., Drach B.S.; Zh. Obseh. Khim. 1984,54, 288].
Według polskiego opisu patentowego nr PL 215676 sole podstawione w pozycji α można również otrzymywać przez ogrzewanie N-(1-metoksyalkilo)amidów o wzorze 2 z solami trifenylofosfiny bez rozpuszczalnika w temperaturze co najmniej 25°C, korzystnie w zakresie od 45°C do 70°C, k orzystnie w stanie homogenicznym, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie w zakresie 130 -2700 Pa [Mazurkiewicz R., Adamek J., Październiok-Holewa A., Gorewoda T., Simka W.; Sposób wytwarzania soli a-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych; Patent. Polska nr PL 215676].
2
Syntezy lepiej znanych soli N-acyloaminometylotrifenylofosfoniowych (wzór 1, R = H) polegają zwykle na alkilowaniu trifenylofosfiny N-(chlorometylo)- bądź N-(bromometylo)amidami, rzadziej syntetycznymi równoważnikami tych związków, takimi jak chlorometyloizocyjaniany bądź izocyjanek trimetylosililometylowy, z następczą hydrolizą bądź alkoholizą pierwotnych produktów reakcji [Devlin C.J., Walker B.J.; J Chem. Soe. Perkin Trans. 1, 1974, 453; Drach B.S., Sviridov E.P., Kirsanov A.V.; Zh. Obseh. Khim. 1972, 42, 953; Smolii O.B., Brovarets V.S., Drach B.S.; Zh. Obseh. Khim. 1986, 56, 2802; Smolii O.B., Brovarets V.S., Pirozhenko V.V., Drach B.S.; Zh. Obseh. Khim. 1988, 58, 2465; Kasukhin L.F., Brovarets V.S., Smolii O.B., Kurg V.V., Budnik L.V., Drach B.S.; Zh. Obseh. Khim. 1991, 61, 2679; Petersen H., Reuther W.; Justus Liebigs Ann. Chem. 1972, 766, 58; Shokol V.A., Kozushko B.N., Gumenyuk AN.; Zh. Obseh. Khim. 1977, 47,1110; Kozhushko B.N., Gumenyuk A.V., Palichuk Yu.A., Shokol V.A.; Zh. Obseh. Khim. 1977, 47, 333; Shokol V.A., Silina E.B., Kozushko B.N., Golik G.A.; Zh. Obseh. Khim. 1979, 49, 312; Zinner G., Fehlhammer W.P.; Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 1985, 24]. Opisano także metodę syntezy tych soli polegającą na alkilowaniu karbaminianu metylu chlorkiem hydroksymetylotrifenylofosfoniowym [Frank A.W., Drake G.L.; J. Org. Chem. 1977, 42, 4040]. Petersen i Reuther opisali również syntezy zbliżonych pod względem strukturalnym soli ureidometylotrifenylofosfoniowych (wzór 1, R1 = R4R5N, R2, R3 = H) przez reakcję pochodnych N-(hydroksymetylo)- bądź N-(alkoksymetylo)mocznika z trifenylofosfiną i metanolowym roztworem gazowego chlorowodoru, lub mieszaniną metanolu ze stężonym wodnym roztworem bromowodoru bądź jodowodoru [Petersen H., Reuther W.; Justus Liebigs Am. Chem. 1972, 766, 58]. Sole α-niepod2 stawione (wzór 1 , R2 = H), można również otrzymać wspomnianą już metodą opisaną w opisie patentowym PL 215676 [Mazurkiewicz R., Adamek J., Październiok-Holewa A., Gorewoda T., Simka W.;
PL 221 593 B1
Sposób wytwarzania soli a-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych; Patent. Polska nr PL 215676]. Ostatnio opisano również metodę syntezy soli N-acyloaminometylotrifenylofosfoniowych przez dealkoksykarbonylowanie N-acylo-a-trifenylofosfonioglicynianów [Mazurkiewicz R., Adamek J., Mrowiec-Białoń J., Październiok-Holewa A., Thermochimica Acta 2011, 512, 22].
Zasadniczym ograniczeniem wymienionych, znanych z literatury metod syntezy soli 1-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych jest to, iż poza metodą opisaną w opisie patentowym PL 215676 oraz wspomnianą syntezą soli chlorowinylofosfoniowych przez Dracha i współpracowników [Brovarets
V.S., Lobanov O.P., Vinogradova T.K., Drach B.S.; Zh. Obsch. Khim. 1984, 54,288], dotyczą one syntezy jedynie najprostszych strukturalnie soli niepodstawionych w pozycji a (wzór 1, R = H). Metoda Petersena i Reuthera, dotyczy również syntezy wąskiej grupy tych soli, niepodstawionych w pozycji a, ze specyficzną grupą karbamoilową jako grupą acylującą (R C=O = R R NC=O). Wadami metody Petersena i Reuthera, poza wąskim zakresem jej stosowalności, jest ponadto stosowanie dużych o bjętości uciążliwego, agresywnego medium reakcyjnego (metanol/gazowy chlorowodór, metanol/48% bromowodór, metanol/57% jodowodór), które, nawet w niskich temperaturach, jest niestabilne chemicznie i niebezpieczne dla zdrowia; w reakcji metanolu z halogenowodorami tworzą się bowiem odpowiednie halogenki metylu o właściwościach kancerogennych. Innymi wadami tej metody jest skomplikowana procedura przerobu mieszaniny reakcyjnej, oraz stosunkowo niska wydajność reakcji w granicach 55-85%, tylko w nielicznych przypadkach przekraczająca 70%.
Metoda opisana w opisie patentowym PL 215676 najbardziej zbliżona do metody opisanej w niniejszym wynalazku, wymaga ogrzewania N-(1 -metoksyalkilo)amidów o wzorze 2 z solami trifenylofosfiny bez rozpuszczalnika w temperaturze co najmniej 25°C, korzystnie w zakresie od 45°C do 70°C, korzystnie w stanie homogenicznym, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie w zakresie 130-2700 Pa.
Sposób według wynalazku polega na rozpuszczeniu w temperaturze pokojowej N-(1-metoksyalkilo)amidów o wzorze 2 i soli trifenylofosfiny, korzystnie w chlorku metylenu, chloroformie lub acetonitrylu i strąceniu produktu rozpuszczalnikiem niepolarnym lub odparowaniu rozpuszczalnika po upływie kilku minut. Sposób według wynalazku nie wymaga więc homogenizacji stopu N-(1-metoksyalkilo)amidu i soli trifenylofosfiny, ogrzewania tego stopu powyżej temperatury pokojowej oraz stosowania obniżonego ciśnienia. Reakcja w stosowanych rozpuszczalnikach zachodzi znacznie szybciej (w większości przypadków w czasie poniżej 5 minut), podczas gdy w metodzie opisanej w zgłoszeniu patentowym konieczne było ogrzewanie stopu reagentów w czasie 0,75-1,5 godziny.
Metoda według wynalazku może być stosowana do syntezy większości soli a-mono2 podstawionych (wzór 1, R ψ H), a także soli pochodnych cyklicznych amin, na przykład o wzorze 1g, 1 z dowolnym rodzajem grup acylowych (R1C=O), przy czym wydajności reakcji są wysokie, a czystość produktu bardzo dobra. Jedynie w przypadku syntezy nielicznych soli a-monopodstawionych z silnie elektronoakceptorowym podstawnikiem w pozycji a, np, soli 1-(N-acyloamino)alkilo-1-dialkoksyfosforylotrifenylofosfoniowych oraz soli a-niepodstawionych metoda według wynalazku jest mniej skuteczna. N-(1-Alkoksyalkilo)amidy o wzorze 2, będące surowcem w metodzie według wynalazku, są łatwe do otrzymania, miedzy innymi, z odpowiednich, dostępnych handlowo N-acylo-a-aminokwasów o wzorze 3 przez elektrochemiczne dekarboksylatywne a-metoksylowanie metodą Hofer-Moesta, jak to przedstawiono na schemacie poniżej [Linstead R.P., Shepard B.R., Weedon B.C.L.; Journal of the Chemical Society 1951, 2854; Matsumura Y., Wanyoike G.N., Onomura O., Maki T.; Electorchimica Acta 2003, 48, 2957; Lund H., Hammerich O.; Organic Electrochemistry (4th edition); Marcel Dekker, New York, 2001], W połączeniu z wcześniej przez nas opisaną reakcją amidoalkilowania tymi solami nukleofili fosforowych [Mazurkiewicz R., Październiok-Holewa A., Orlińska B., Stecko S.; Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4606] stwarza to szczególnie interesującą możliwość przeprowadzenia nieznanej wcześniej, prostej i efektywnej transformacji a-aminokwasów w ich różnego rodzaju fosforowe analogi o wzorze 4, jak to przedstawiono na następującym schemacie:
PL 221 593 B1
Fosforowe analogi α-aminokwasów o wzorze 4, jako mimetyki α-aminokwasów naturalnych o wzorze 3 wykazują, w postaci wolnej lub po wbudowaniu w strukturę peptydu, niezwykle interesujące właściwości biologiczne: są, między innymi, selektywnymi inhibitorami wielu klas enzymów, co może być wykorzystane w leczeniu różnego rodzaju zakażeń bakteryjnych, malarii, HIV, osteoporozy, różnego rodzaju nowotworów, w tym szczególnie nowotworów kości; wykazują one również działanie neurologiczne, w tym przeciwbólowe; są również stosowane w ochronie roślin, szczególnie jako pestycydy lub herbicydy [Kukhar V.P., Hudson H.R.; Aminophosphonic and Aminophosphinic Acids; Chemistry and Biological Activity, Wiley&Sons Ltd, Chichester, 2000; Kafarski P., Lejczak B.; Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents 2001, 1, 301].
Inną bardzo istotną zaletą metody według wynalazku jest również to, iż nie wymaga ona jakiegokolwiek przerobu mieszaniny poreakcyjnej poza strąceniem produktu rozpuszczalnikiem niepolamym lub odparowaniem rozpuszczalnika. W metodzie tej uzyskuje się bowiem bezpośrednio po reakcji oczekiwane sole fosfoniowe o wzorze 1, o czystości wystarczającej do dalszego stosowania bez dodatkowego oczyszczania, przy czym wydajność reakcji w większości przypadków przekracza 90%. Jednakże w razie szczególnej potrzeby, większość uzyskanych surowych soli fosfoniowych można dodatkowo łatwo oczyścić przez krystalizację.
Wynalazek objaśniono przykładami 1-9; produkty przeprowadzonych przykładowych syntez przedstawiono wzorami 1a-i:
P r z y k ł a d 1
Do kolby gruszkowej wprowadzono 159.2 mg W-(1-metoksyetylo)piwaloamidu, 350.1 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego oraz 0.5 cm chlorku metylenu. Po rozpuszczeniu reagentów całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 min. Po upływie tego czasu, produkt strącono dodając kroplami eter dietylowy do pierwszego trwałego zmętnienia. Roztwór znad osadu zdekantowano a osad wysuszono uzyskując 405.7 mg oczekiwanego produktu 1a z wydajnością 85% w postaci białego krystalicznego ciała stałego o t.t. 163-164°C.
P r z y k ł a d 2
Postępując jak w przykładzie 1 z 0.418 g W-(1-metoksyetylo)karbaminianu benzylu oraz 0.700 g 3 tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego w 1.2 cm3 chlorku metylenu, po 5 min uzyskano 1.023 g oczekiwanego produktu 1b z wydajnością 97% w postaci białego krystalicznego ciała stałego o t.t. 140 -142°C.
P r z y k ł a d 3
Postępując jak w przykładzie 1 z 101,6 mg W-(1-metoksy-2-metylopropylo)karbaminianu t-butylu 3 oraz 175,0 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego w 0.3 cm3 chlorku metylenu, po 5 min uzyskano
250.2 mg oczekiwanego produktu 1c z wydajnością 96% w postaci białego krystalicznego ciała stałego o t.t. 116-117°C.
P r z y k ł a d 4
Postępując jak w przykładzie 1 z 195.7 mg W-(1-metoksy-2-(4-benzyloksyfenylo)etylo]karba3 minianu benzylu oraz 175.0 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego w 0.4 cm chlorku metylenu, po 30 min uzyskano 333.5 mg oczekiwanego produktu 1d z wydajnością 94% w postaci białego krystalicznego ciała stałego o t.t. 139-140°C.
P r z y k ł a d 5
Postępując jak w przykładzie 1 z 323.4 mg W-(3-t-butoksykarbonylo-1-metoksypropylo)3 karbaminianu benzylu oraz 350.1 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego w 0.7 cm3 chlorku metylenu, po 15 min uzyskano 577.3 mg oczekiwanego produktu 1e z wydajnością 90% w postaci białego krystalicznego ciała stałego o t.t. 84-86°C.
P r z y k ł a d 6
Postępując jak w przykładzie 1 z 266.3 mg W-(3-karbamoilo-1-metoksypropylo)karbaminianu 3 benzylu oraz 350.1 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego w 2 cm acetonitrylu, po 15 min uzyskano 525.9 mg oczekiwanego produktu 1f z wydajnością 90% w postaci białego krystalicznego ciała stałego o t.t. 122-124°C.
P r z y k ł a d 7
Postępując jak w przykładzie 1 z 235.3 mg W-(benzyIoksykarbonylo)-2-metoksypirolidyny oraz 3
350.1 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego w 0.6 cm chlorku metylenu, po 15 min uzyskano 552.7 mg oczekiwanego produktu 1g z wydajnością 99,9% w postaci białego krystalicznego ciała stałego o t.t. 88-90°C.
PL 221 593 B1
P r z y k ł a d 8
Do kolby gruszkowej wprowadzono 140.6 mg W-(2-f-butoksy-1-metoksyetylo)karbaminianu benzylu, 175.0 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego oraz 0.4 cm chlorku metylenu. Po rozpuszczeniu reagentów całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min. Po upływie tego czasu odparowano rozpuszczalnik uzyskując 284.7 mg oczekiwanego produktu 1h z wydajnością 95% w postaci białego, żywicowatego ciała stałego.
P r z y k ł a d 9
Postępując jak w przykładzie 8 z 117.1 mg W-(1-metoksyetylo)acetamidu oraz 343.2 mg bromku trifenylofosfoniowego w 0.6 cm chloroformu, po 30 min uzyskano 355.5 mg oczekiwanego produktu 1i z wydajnością 83% w postaci białego, żywicowatego ciała stałego.
Claims (1)
- Sposób wytwarzania soli 1-(W-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych o wzorze 1, w którym R = metyl, fe/7-butyl, fe/7-butoksyl, benzyloksyl; R = metyl, izopropyl, fe/7-butoksymetyl, p-benzyloksybenzyl, -C^C^COOi-Bu, -CH2CH2CONH2; R3 = H, R2 łącznie z R3 = -(CHb-; X = BF4, Br, zna1 mienny tym, że W-(1-metoksyalkilo)amidy o wzorze 2, w którym R = metyl, fe/7-butyl, fe/7-butoksyl, 2 benzyloksyl; R = metyl, izopropyl, fe/7-butoksymetyl, p-benzyloksybenzyl, -CH2CH2COO/-Bu,3 2 3-CH2CH2CONH2; R = H, R łącznie z R = -(CH2)3-, kontaktuje się z solami trifenylofosfiny w rozpuszczalniku, korzystnie chlorku metylenu, chloroformie lub acetonitrylu, w temperaturze pokojowej, korzystnie w czasie do 5 minut.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396661A PL221593B1 (pl) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | Sposób wytwarzania soli 1-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396661A PL221593B1 (pl) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | Sposób wytwarzania soli 1-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL396661A1 PL396661A1 (pl) | 2013-04-29 |
| PL221593B1 true PL221593B1 (pl) | 2016-05-31 |
Family
ID=48536364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL396661A PL221593B1 (pl) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | Sposób wytwarzania soli 1-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL221593B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL235677B1 (pl) * | 2017-08-31 | 2020-10-05 | Politechnika Slaska Im Wincent | Sposób wytwarzania N-(1-aryloalkilo)amidów |
-
2011
- 2011-10-17 PL PL396661A patent/PL221593B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL396661A1 (pl) | 2013-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2643294B1 (en) | An improved rilpivirine process | |
| CN110997685B (zh) | 通过使乙酸3-[正丁氧基(甲基)磷酰基]-1-氰基丙基酯与氨反应来制备固杀草 | |
| US3223514A (en) | Process for the control of plant growth | |
| CA3201102A1 (en) | Methods of preparing glufosinate | |
| PL221593B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli 1-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych | |
| AU2006308660A1 (en) | Process for the preparation of (omega -aminoalkylamino)alkyl halides and conversion to amifostine | |
| CS239903B2 (en) | Processing of aminomethyl phosphoric acid derivatives | |
| PL215676B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli a-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych | |
| BRPI0608219A2 (pt) | processo para preparar um grupo de amidina protegido, e, uso de um agente de ativação de tio-ceto | |
| KR102606398B1 (ko) | 아실술파모일벤즈아미드의 제조 방법 | |
| CN1198797C (zh) | O－烷基异脲的制备 | |
| RU2571417C2 (ru) | Способ получения n-замещенной 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты | |
| RU2307828C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n`-дипропионовой кислоты дигидрохлорида | |
| DD142714A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-unsubstituierten phosphorsaeureesteramiden | |
| US20120302759A1 (en) | Combretastatin derivative preparation method | |
| RU2330026C2 (ru) | Способ получения 2-амино-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазинов | |
| CN104529823B (zh) | 苯甲亚胺酸酯化合物的制备方法 | |
| RU2371435C2 (ru) | Способ получения 2,4-диалкокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов | |
| Alami et al. | Synthesis of Some New N-protected 2-(Substituted-1H-1, 2, 3-Triazol-1-yl) glycine Derivatives | |
| CN119095829A (zh) | 用于制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]丁酸烷基酯和甲酰化衍生物的方法 | |
| CN111116364B (zh) | 2-多卤代乙酰基-3-烷氧基丙烯酸酯的制备方法 | |
| RU2279436C1 (ru) | Способ получения 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметил-1,3-2-оксазафосфолидин-4-ионов | |
| RU2196775C2 (ru) | Способ получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата | |
| US3308132A (en) | 6, 8-dithiooctanoyl amides and intermediates | |
| US3803224A (en) | Substituted alpha-chloro-methane-sulfenyl chlorides and their manufacture |