PL215676B1

PL215676B1 - Sposób wytwarzania soli a-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych

Info

Publication number: PL215676B1
Application number: PL390177A
Authority: PL
Inventors: Roman Mazurkiewicz; Jakub Adamek; Tadeusz Gorewoda; Agnieszka Pażdzierniok-Holewa; Wojciech Simka
Original assignee: Politechnika Slaska Im Wincent
Priority date: 2010-01-13
Filing date: 2010-01-13
Publication date: 2014-01-31
Also published as: PL390177A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania soli a-(N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych o wzorze 1. Jak wykazały badania autorów wynalazku, sole te są wygodnymi w stosowaniu, wysoce reaktywnymi czynnikami α-amidoalkilującymi, zdolnymi do reakcji z szeroką gamą czynników nukleofilowych, w tym nukleofilami tlenowymi, azotowymi, siarkowymi, węglowymi i fosforowymi.^1,2Szczególnymi ich zaletami, w porównaniu z wieloma innymi dotąd stosowanymi czynnikami amidoalkilującymi, jest ich krystaliczna postać umożliwiająca łatwe oczyszczenie, a także stabilność oraz wysoka reaktywność względem czynników nukleofilowych, przejawiana w obecności zasad organicznych. Reakcja α-amidoalkilowania i blisko z nią spokrewniona reakcja α-aminoalkilowania są jednymi z ważniejszych transformacji syntezy organicznej, szczególnie często stosowanymi w syntezie związków aktywnych biologicznie, np. farmaceutyków. Najlepiej poznaną reakcją α-aminoalkilowania jest reakcja Mannicha, której zakres stosowalności, poza kilkoma wyjątkami jest, jednak zwykle ograniczony do reakcji α-aminometylowania. Innym ograniczeniem reakcji Mannicha, jest to iż pierwotne produkty tej reakcji, tzw. zasady Mannicha, ulegają łatwo różnego rodzaju reakcjom wtórnym, czego trudno uniknąć. W tej sytuacji reakcje α-amidoalkilowania są cenną alternatywą i rozszerzeniem zakresu stosowalności reakcji Mannicha.^3-6

W literaturze chemicznej można znaleźć zaledwie jedno doniesienie na temat syntezy soli α- (N₂

-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych podstawionych w pozycji α (wzór 1, R ψ H). Drach i współpracownicy zaobserwowali mianowicie, iż w wyniku ogrzewania N-(2,2.2-trichloro-1-hydroksyetylo)amidów z trifenylofosfiną tworzą się niestabilne sole 1-(acyloamino)-2,2-dichloroetylotrifenylofosfo₂ niowe (wzór 1, R² = CHCl2, R3 = H), które, odszczepiając chlorowodór, przekształcają się w sole

1-(acyloamino)-2-chlorowinylotrifenylofosfoniowe (wzór 1, R² =>CHCl).⁷ ₂

Syntezy lepiej znanych soli N-acyloaminometylotrifenylofosfoniowych (wzór 1, R² = H) polegają zwykle na alkilowaniu trifenylofosfmy N-(chlorometylo)- bądź N-(bromometylo)amidami, rzadziej syntetycznymi równoważnikami tych związków, takimi jak chlorometyIoizocyjaniany bądź izocyjanek trimetylosililometylowy, z następczą hydrolizą bądź alkoholizą pierwotnych produktów reakcji.^8-17 Opisano także metodę syntezy tych soli polegającą na alkilowaniu karbaminianu metylu chlorkiem hydroksymetylotrifenylofosfoniowym.¹⁸ Petersen i Reuther opisali również syntezy zbliżonych pod względem strukturalnym soli ureidometylotrifenylofosfoniowych (wzór 1, R¹ = R⁴R⁵N, R², R³ = H) przez reakcję pochodnych N-(hydroksymetylo)- bądź N-(alkoksymetylo)mocznika z trifenylofosfiną i metanolowym roztworem gazowego chlorowodoru, lub mieszaniną metanolu ze stężonym wodnym roztworem bro13 mowodoru bądź jodowodoru.¹³

Zasadniczym ograniczeniem wymienionych, znanych z literatury metod syntezy soli α- (N-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych jest to, iż, poza jednym wyjątkiem, dotyczą one syntezy jedy₂ nie najprostszych strukturalnie soli niepodstawionych w pozycji α (wzór 1, R² = H). Metoda Petersena i Reuthera, najbardziej zbliżona do metody opisanej w niniejszym zgłoszeniu, dotyczy również syntezy wąskiej grupy tych soli, niepodstawionych w pozycji α, ze specyficzną grupą karbamoiIową jako grupą

4 5 acylującą (R¹C=O = R⁴R⁵NC=O). Wadami metody Petersena i Reuthera, poza wąskim zakresem jej stosowalności, jest ponadto stosowanie dużych objętości uciążliwego, agresywnego medium reakcyjnego (metanol/gazowy chlorowodór, metanol/48% bromowodór, metanol/57% jodowodór), które, nawet w niskich temperaturach, jest niestabilne chemicznie i niebezpieczne dla zdrowia; w reakcji metanolu z halogenowodorami tworzą się bowiem odpowiednie halogenki metylu o właściwościach kancerogennych. Innymi wadami tej metody jest skomplikowana procedura przerobu mieszaniny reakcyjnej, oraz stosunkowo niska wydajność reakcji w granicach 55-85%, tylko w nielicznych przypadkach przekraczająca 70%.

Sposób według wynalazku polega na tym, że N-(a-metoksyalkilo)amidy o wzorze 2 ogrzewa się z solami trifenylofosfiny bez rozpuszczalnika w temperaturze co najmniej 25°C, korzystnie w zakresie od 45°C do 70°C, korzystnie w stanie homogenicznym, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie w zakresie 130-2700 Pa.

Metoda według wynalazku może być stosowana zarówno do syntezy soli α-niepodstawionych (wzór 1, R ψ H) jak i α-monopodstawionych (wzór 1, R ψ H), a także soli pochodnych cyklicznych ₁ amin, na przykład o wzorze 1g, z dowolnym rodzajem grup acylowych (R C=O). N-(a-Alkoksyalkilo)amidy o wzorze 2, będące surowcem w metodzie według wynalazku, są łatwe do otrzymania, między innymi, z odpowiednich, dostępnych handlowo N-acylo-a-aminokwasów o wzorze 3 przez elektrochemiczne dekarboksylatywne α-metoksylowanie metodą Hofer-Moesta, jak to przedPL 215 676 B1

19-21 stawiono na schemacie poniżej.^19-21 W połączeniu z wcześniej przez nas opisaną reakcją amidoalkilo₁ wania tymi solami nukleofili fosforowych¹ stwarza to szczególnie interesującą możliwość przeprowadzenia nieznanej wcześniej, prostej i efektywnej transformacji α-aminokwasów w ich różnego rodzaju fosforowe analogi o wzorze 4, jak to przedstawiono na następującym schemacie:

Fosforowe analogi α-aminokwasów o wzorze 4, jako mimetyki α-aminokwasów naturalnych o wzorze 3 wykazują, w postaci wolnej, lub po wbudowaniu w strukturę peptydu, niezwykle interesujące właściwości biologiczne; są, między innymi, selektywnymi inhibitorami wielu klas enzymów, co może być wykorzystane w leczeniu różnego rodzaju zakażeń bakteryjnych, malarii, HIV, osteoporozy, różnego rodzaju nowotworów, w tym szczególnie nowotworów kości; wykazują one również działanie neurologiczne, w tym przeciwbólowe; są również stosowane w ochronie roślin, szczególnie jako pe22,23 stycydy lub herbicydy.^22,23

Inną bardzo istotną zaletą metody według wynalazku jest również to, iż nie wymaga ona jakiegokolwiek przerobu mieszaniny reakcyjnej. W metodzie tej uzyskuje się bowiem bezpośrednio po reakcji oczekiwane sole fosfoniowe o wzorze 1, o czystości wystarczającej do dalszego stosowania bez dodatkowego oczyszczania, przy czym wydajność reakcji w większości przypadków przekracza 90%. Jednakże w razie szczególnej potrzeby, większość uzyskanych surowych soli fosfoniowych można dodatkowo łatwo oczyścić przez krystalizację.

Wynalazek objaśniono przykładami 1-11; produkty przeprowadzonych przykładowych syntez przedstawiono wzorami 1a-i:

P r z y k ł a d 1

Do kolby gruszkowej wprowadzono 199,1 mg N-(1-metoksyetylo)piwaloamidu, 437,8 mg tetra₃ fluoroboranu trifenylofosfoniowego oraz 2,0 cm³ chloroformu. Po rozpuszczeniu reagentów, chloroform odparowano na wyparce rotacyjnej, a pozostałość po wysuszeniu ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 70°C pod ciśnieniem 130 Pa przez 1,5 h. Uzyskano 563,1 g oczekiwanego produktu 1a z wydajnością 94,3%. Po krystalizacji z mieszaniny CH2Cl2/Et2O uzyskano białe krystaliczne ciała stałe o t.t. 163,5-164,5°C.

P r z y k ł a d 2

Postępując jak w przykładzie 1 z 87,3 mg N-(1-fenylo-1-metoksymetylo)acetamidu oraz 170,3 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego, po 0,75 h ogrzewania na łaźni olejowej w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 130 Pa uzyskano 205,1 mg oczekiwanego produktu 1b z wydajnością 84,6%. Po krystalizacji z acetonitrylu uzyskano białe krystaliczne ciała stałe o t.t. 221-222°C.

P r z y k ł a d 3

Postępując jak w przykładzie 1 z 58,7 mg N-(2-fenylo-1-metoksyetylo)acetamidu oraz 106,4 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego, po 0,75 h ogrzewania na łaźni olejowej w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 130 Pa uzyskano 150,9 mg oczekiwanego produktu 1c z wydajnością 97,2%.

P r z y k ł a d 4

Postępując jak w przykładzie 1 z 1,031 g N-(2-fenylo-1-metoksyetylo)karbaminianu benzylu oraz 1,265 g tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego, po 1 h ogrzewania na łaźni olejowej w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 130 Pa uzyskano 1,831 g oczekiwanego produktu 1d z wydajnością 83,9%. Po krystalizacji z mieszaniny CH2Cl2/Et2O uzyskano białe krystaliczne ciało stałe o t.t. 152-154°C.

P r z y k ł a d 5

Postępując jak w przykładzie 1 z 378,8 mg N-(2-t-butoksykarbonylo-1-metoksyetylo)karbaminianu benzylu oraz 428,3 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego, po 1 h ogrzewania na łaźni olejowej w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 130 Pa uzyskano 710,7 mg oczekiwanego produktu 1e z wydajnością 92,5%.

P r z y k ł a d 6

Postępując jak w przykładzie 1 z 63,6 mg N-(1-metoksy-2-metylopropylo)karbaminianu t-butylu oraz 109,9 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego, po 1,5 h ogrzewania na łaźni olejowej w tem4

PL 215 676 B1 peraturze 48°C pod ciśnieniem 130 Pa uzyskano 146,3 mg oczekiwanego produktu 1f z wydajnością 89,7%. Po krystalizacji z octanu etylu uzyskano białe krystaliczne ciało stałe o t.t. 116°C.

P r z y k ł a d 7

Postępując jak w przykładzie 1 z 202,1 mg N-(benzyloksykarbonylo)-2-metoksypirolidyny oraz 300,7 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego, po 1,5 h ogrzewania na łaźni olejowej w temperaturze 70°C pod ciśnieniem 130 Pa uzyskano 470,1 mg oczekiwanego produktu 1g z wydajnością 98,9%. Po krystalizacji z mieszaniny CH2Cl2/Et2O uzyskano białe ciało stałe o t.t. 88-90°C.

P r z y k ł a d 8

Postępując jak w przykładzie 1 z 104,2 mg g N-(2-t-butoksy-1-metoksyetylo)karbaminianu benzylu oraz 129,2 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego, po 1,5 h ogrzewania na łaźni olejowej w temperaturze 70°C pod ciśnieniem 130 Pa uzyskano 201,9 mg oczekiwanego produktu 1h z wydajnością 90,9%. Po krystalizacji z mieszaniny CH2Cl2/Et2O uzyskano białe ciało stale o t.t. 146,5-147°C.

P r z y k ł a d 9

Postępując jak w przykładzie 1 z 50,1 mg g N-(2-t-butoksy-1-metoksyetylo)karbaminianu benzylu oraz 62,0 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego, po 1,5 h ogrzewania na łaźni olejowej w temperaturze 25°C pod ciśnieniem 130 Pa uzyskano 111,9 mg oczekiwanego produktu 1h z wydajnością 97,1%.

P r z y k ł a d 10

Do kolby gruszkowej wyposażonej w chłodniczkę powietrzną zamkniętą gumową uszczelką z metalową igłą jako odpowietrzeniem wprowadzono 59,9 mg N-(2-t-butoksy-1-metoksyetylo)karbaminianu benzylu oraz 74,7 mg tetrafluoroboranu trifenylofosfoniowego. Mieszaninę ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 50°C przez 1,5 h. Uzyskano 123,0 mg oczekiwanego produktu 1h z wydajnością 96,4%.

P r z y k ł a d 11

Postępując jak w przykładzie 10 z 28,0 mg N-(metoksymetylo)piwaloamidu oraz 66,1 mg bromku trifenylofosfoniowego, po 1,5 h ogrzewania na łaźni olejowej w temperaturze 45°C uzyskano 68,4 mg oczekiwanego produktu 1i z wydajnością 77,7%.

Claims

Sposób wytwarzania soli a-(W-acyloamino)alkilotrifenylofosfoniowych o wzorze 1, w którym R = alkil (C1-C4), alkoksyl (C1-C7); R² = H, alkil (C1-C7), aryl; R³ = H, alkil; X = Br, BF4, znamienny tym, że 12

W-(a-metoksyalkilo)amidy o wzorze 2, w którym R = alkil (C₁-C₄), alkoksyl (C₁-C₇); R = H, alkil ₃ (C1-C7), aryl; R³ = H, alkil, ogrzewa się z solami trifenylofosfiny bez rozpuszczalnika, w temperaturze co najmniej 25°C, korzystnie w zakresie od 45°C do 70°C, korzystnie w stanie homogenicznym, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie w zakresie 130-2700 Pa.