CN112979502A

CN112979502A - 一种新型氧甲基异脲硫酸氢盐及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN112979502A
Application number: CN202110205679.8A
Authority: CN
Inventors: 颜志斌; 欧阳兆辉; 郑天庆; 李登科; 周建锋; 蔡美玲; 张海艳; 陈杨; 陈进; 简理
Original assignee: Wuhan Qingjiang Huanggang Chemical Co ltd
Current assignee: Wuhan Qingjiang Huanggang Chemical Co ltd
Priority date: 2021-02-24
Filing date: 2021-02-24
Publication date: 2021-06-18

Abstract

本发明公开了一种新型氧甲基异脲硫酸氢盐及其制备方法和应用，该制备方法包括步骤：(1)采用螺杆泵、平流泵分别将尿素和硫酸二甲酯连续投入到反应容器中，于一定温度下搅拌均匀，进行甲基化反应生成甲基缩合液；(2)采用蠕动泵将反应液持续转移至管式反应器中进行陈化；(3)将陈化好的反应液进行酸化、水解，经后处理即得。本发明生产工艺较温和，无高温高压反应，可以连续进料，大大降低尿素和硫酸二甲酯的放热风险，提高安全系数；且可利用现有原料进行生产，技术可靠，工艺比较成熟，投资少，上马快，效益高，具有较大的经济效益和社会效益。

Description

一种新型氧甲基异脲硫酸氢盐及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及有机化合物制备技术领域，尤其涉及一种新型氧甲基异脲硫酸氢盐及其制备方法和应用。

背景技术

氧甲基异脲硫酸氢盐是广泛用于农药和医药的合成。作为医药中间体，主要用于合成治疗结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等恶性肿瘤的氟嘧啶类抗肿瘤药物；以及还可用于合成除草剂、咪唑类驱虫药的农药中间体。

根据文献专利报道目前国内外主要的合成O-甲基异脲硫酸盐的方法如下：

(1)尿素法：以硫酸二甲酯和尿素为原料，经乙醇重结晶，过滤得到O-甲基异脲硫酸氢盐固体；

(2)石灰氮法：以石灰氮为原料，经水解、浓缩和酸化，制备得到O-甲基异脲硫酸氢盐固体；

(3)单氰胺法：以单氰胺固体和甲醇为原料，低温滴加浓硫酸，过滤得到O-甲基异脲硫酸氢盐固体。

但上述方法(1)和方法(2)都存在反应收率低，操作复杂，生产成本高等问题，不利于工业化生产；而方法(3)的原材料单氰胺价格昂贵，且生产过程中有大量气泡产生，生产周期较长等缺点，导致生产成本较高。

此外，已公开专利CN105669496A披露了一种中间产物的氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，其将尿素和硫酸二甲酯加入反应器中混合，然后加入水和硫酸进行第一个过程的反应，硫酸二甲酯与尿素的投料摩尔比为1︰1～2，硫酸二甲酯与水的投料摩尔比为1︰1～2，硫酸二甲酯与硫酸的投料摩尔比为1︰0.3～1，反应温度为40～80℃，反应时间3～5h。其反应过程为“准一锅法”反应，虽然一定程度上提高了收率，但其制备方法风险高、容易爆釜，且反应温度难以控制，导致副产物多，无法大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有技术中所存在的缺陷，提供一种能够连续生产、生产效率高且反应风险低的甲基异脲硫酸氢盐及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一个方面是提供一种新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，包括步骤：

(1)采用螺杆泵、平流泵分别将尿素和硫酸二甲酯连续投入到反应容器中，于一定温度下搅拌均匀，进行甲基化反应生成甲基缩合液；

(2)采用蠕动泵将步骤(1)的反应液转持续移至管式反应器中进行陈化；

(3)将步骤(2)陈化好的反应液进行酸化、水解，经后处理即得。

进一步地，在步骤(1)中，所述尿素和所述硫酸二甲酯的摩尔比为1：1～2。

进一步地，步骤(1)中，控制所述甲基化反应的温度为90～115℃。

进一步地，步骤(1)中，还包括：预先向反应容器中加入少量甲基缩合液，并于搅拌状态下加热至90～95℃。

进一步地，步骤(2)中，控制所述陈化的温度为90～95℃，陈化时间为1～2h。

进一步地，步骤(3)中，所述酸化工艺为：

将陈化好的反应液中加入向反应容器中，保持温度为90～92℃，然后滴加浓硫酸，保持温度不超过95℃，于搅拌状态下反应1～2h。

进一步地，步骤(3)中，所述水解工艺为：

向酸化后的反应液中加水，保持温度不超过95℃，于搅拌状态下反应1～2h。

进一步地，步骤(3)中，所述后处理工艺为：

将水解后的反应液自然冷却至室温，放入冰箱中，经结晶、离心过滤，即得所述氧甲基异脲硫酸氢盐，，称重计算产率。

本发明的第二个方面是提供一种如上述所述方法制备的新型氧甲基异脲硫酸氢盐。

本发明的第三个方面是提供一种如所述的新型氧甲基异脲硫酸氢盐在制备医药中间体药物中的应用。

本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

(1)生产工艺较简单，反应较温和，无高温高压反应，可连续生产，大大降低尿素和硫酸二甲酯的放热风险，能够有效解决反应热累积的问题，并不断移走产物，降低体系的热累积，提高安全系数；

(2)且可利用公司现有原料进行生产，技术可靠，工艺比较成熟，投资少，上马快，效益高，具有较大的经济效益和社会效益；

(3)利用管式反应器能够使反应进行连续生产，且提高了生产效率和产率，与现有的一锅法生产的氧甲基异脲硫酸氢盐提高了15％，产物收率大于65％，制得的产品氧甲基异脲硫酸氢盐质量含量大于95％。

附图说明

图1为本发明一种新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法的工艺流程图；

图2为本发明一种新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备装置的结构示意图；

图3为采用本发明方法制备的新型氧甲基异脲硫酸氢盐的X射线光电子能谱谱图。

具体实施方式

请参阅图1和图2所示，本发明首先提供了一种新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)分别采用螺杆泵、平流泵分别将尿素和硫酸二甲酯连续投入到反应容器中，于一定温度下搅拌均匀，进行甲基化反应生成甲基缩合液；

其甲基化反应式如下式(Ⅰ)；

(2)采用蠕动泵将步骤(1)的反应液持续转移至管式反应器中进行陈化；

(3)在管式反应器的出口收集合成好甲基缩合液的反应液，将将陈化好的反应液进行酸化、水解，经后处理即得；

其酸化、水解反应式如下式(Ⅱ)和(Ⅲ)；

[NH₂(OCH₃)NH₂](SO₄CH₃)+H₂O₄→[NH₂(OCH_i)NH₂]HSO₄+CH₃HSO₄

式(Ⅱ)

CH₃HSO₄+H₂O→CH₃OH+H₂SO₄

式(Ⅲ)。

进一步地，在步骤(1)中，所述反应容器采用反应釜或大体积的四口烧瓶。

进一步优选地地，在步骤(1)中，所述尿素和所述硫酸二甲酯的摩尔比为1：1～1.8。

进一步较为优选地地，在步骤(1)中，所述尿素和所述硫酸二甲酯的摩尔比为1：1～1.6。

更进一步优选地，在步骤(1)中，所述尿素和所述硫酸二甲酯的摩尔比为1：1～1.3。

进一步优选地，步骤(1)中，控制所述甲基化反应的温度为95～112℃。

进一步较为优选地，步骤(1)中，控制所述甲基化反应的温度为100～110℃。

更进一步优选地，步骤(1)中，控制所述甲基化反应的温度为102～106℃。

进一步优选地，步骤(2)中，控制所述陈化的温度为92～95℃，陈化时间为1.5～2h。

进一步较为优选地，步骤(2)中，控制所述陈化的温度为93～94℃，陈化时间为1.6～2h。

进一步地，步骤(3)中，所述酸化工艺为：

进一步优选地，步骤(3)中，所述酸化工艺为：

将陈化好的反应液中加入向反应容器中，保持温度为90℃，然后滴加浓硫酸，保持温度不超过95℃，于搅拌状态下反应2h。

进一步地，步骤(3)中，所述水解工艺为：

向酸化后的反应液中加水，保持温度为95℃，于搅拌状态下反应1～2h。

进一步优选地，步骤(3)中，所述水解工艺为：

向酸化后的反应液中加水，保持温度不超过95℃，于搅拌状态下反应1h。

进一步地，步骤(3)中，所述后处理工艺为：

将水解后的反应液自然冷却至室温，放入冰箱中，经结晶、离心过滤，即得白色结晶体状的所述氧甲基异脲硫酸氢盐，称重计算产率。

本发明的第二个方面是提供一种如上述所述方法制备的新型氧甲基异脲硫酸氢盐，其X射线光电子能谱谱图如图3所示，检测结果如下表所示：

{效率}

采用本发明方法制备的新型氧甲基异脲硫酸氢盐，其外观为白色结晶体，易溶于水和乙醇，是性能优良的脒基化试剂。

即发明提供一种利用所述新型氧甲基异脲硫酸氢盐制备的医药中间体药物。氧甲基异脲硫酸氢盐是广泛用于农药和医药的合成，作为医药中间体，主要用于合成治疗结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等恶性肿瘤的氟嘧啶类抗肿瘤药物；还可用于合成咪唑类驱虫药中间体。

下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。

实施例1

提供一种新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)向反应容器中分别加入少量甲基缩合液产品后，插入温度计、螺杆泵导管合肥平流泵导管；

(2)采用螺杆泵、平流泵将分别硫酸二甲酯和尿素按照摩尔比1：1连续加入到反应容器中，控制反应温度至90℃，搅拌均匀；

(3)同时采用蠕动泵导管将反应液持续转移到管式反应器中进行陈化，控制温度为92℃，陈化时间为1h；

(4)从管式反应器出口收集合成好的甲基缩合液，并向收集的甲基缩合液中按摩尔比1：0.375：1.44(甲基缩合液：浓硫酸：水)依次加入浓硫酸和水，加入浓硫酸和水之间的间隔为1h，控制反应温度于90℃；

(5)待反应完成后冷却至室温，重结晶，离心过滤，称重计算，按照单位甲基缩合液计，收率为65.12％。

实施例2

(2)采用螺杆泵、平流泵将分别硫酸二甲酯和尿素按照摩尔比1：1连续加入到反应容器中，控制反应温度至100℃，搅拌均匀；

(5)待反应完成后冷却至室温，重结晶，离心过滤，称重计算，按照单位甲基缩合液计，收率为65.65％。

实施例3

(3)同时采用蠕动泵导管将反应液持续转移到管式反应器中进行陈化，控制温度为92℃，陈化时间为2h；

(5)待反应完成后冷却至室温，重结晶，离心过滤，称重计算，按照单位甲基缩合液计，收率为67.03％。

实施例4

(2)采用螺杆泵、平流泵将分别硫酸二甲酯和尿素按照摩尔比1：1连续加入到反应容器中，控制反应温度至110℃，搅拌均匀；

(5)待反应完成后冷却至室温，重结晶，离心过滤，称重计算，按照单位甲基缩合液计，收率为68.83％。

实施例5

(2)采用螺杆泵、平流泵将分别硫酸二甲酯和尿素按照摩尔比1：1.2连续加入到反应容器中，控制反应温度至100℃，搅拌均匀；

(5)待反应完成后冷却至室温，重结晶，离心过滤，称重计算，按照单位甲基缩合液计，收率为67.47％。

实施例6

(2)采用螺杆泵、平流泵将分别硫酸二甲酯和尿素按照摩尔比1：1.5连续加入到反应容器中，控制反应温度至100℃，搅拌均匀；

(5)待反应完成后冷却至室温，重结晶，离心过滤，称重计算，按照单位甲基缩合液计，收率为60.41％。

实施例7

(2)采用螺杆泵、平流泵将分别硫酸二甲酯和尿素按照摩尔比1：2连续加入到反应容器中，控制反应温度至100℃，搅拌均匀；

(3)同时采用蠕动泵导管将反应液持续转移到管式反应器中进行陈化，控制温度为92℃，陈化时间为1.5h；

(5)待反应完成后冷却至室温，重结晶，离心过滤，称重计算，按照单位甲基缩合液计，收率为57.28％。

实施例8

(5)待反应完成后冷却至室温，重结晶，离心过滤，称重计算，按照单位甲基缩合液计，收率为57.47％。

对比例1

向反应瓶中，加入硫酸二甲酯252g，缓慢加入尿素120g，保持温度在90-95℃，反应2h，收集反应好的甲基缩合液，倒入3口瓶中进行陈化2h，在90-95℃下缓慢滴加硫酸73.5g，维持1h后，加入水51.84g，反应1h。冷却至室温后，放入冰箱，冷却结晶，离心，称重计算，按照单位甲基缩合液计算，收率为49.18％。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims

1.一种新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：

2.根据权利要求1所述的新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述尿素和所述硫酸二甲酯的摩尔比为1：1～2。

3.根据权利要求1所述的新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，控制所述甲基化反应的温度为60～115℃。

4.根据权利要求1所述的新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，还包括：预先向反应容器中加入少量甲基缩合液，并于搅拌状态下加热至90～95℃。

5.根据权利要求1所述的新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，控制所述陈化的温度为90～95℃，陈化时间为1～2h。

6.根据权利要求1所述的新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸化工艺为：

7.根据权利要求1所述的新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述水解工艺为：

8.根据权利要求1所述的新型氧甲基异脲硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述后处理工艺为：

将水解后的反应液自然冷却至室温，放入冰箱中，经结晶、离心过滤，即得所述氧甲基异脲硫酸氢盐。

9.一种如权利要求1～8任一项所述方法制备的新型氧甲基异脲硫酸氢盐。

10.一种如权利要求9所述的新型氧甲基异脲硫酸氢盐在制备医药中间体药物中的应用。