CN1194701C - 淫羊藿素或去甲基淫羊藿素在制备雌激素受体调节剂中的应用 - Google Patents
淫羊藿素或去甲基淫羊藿素在制备雌激素受体调节剂中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1194701C CN1194701C CNB031292429A CN03129242A CN1194701C CN 1194701 C CN1194701 C CN 1194701C CN B031292429 A CNB031292429 A CN B031292429A CN 03129242 A CN03129242 A CN 03129242A CN 1194701 C CN1194701 C CN 1194701C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- icaritin
- phytoestrogen
- chromen
- trihydroxy
- enyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- TUUXBSASAQJECY-UHFFFAOYSA-N 3,5,7-trihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-8-(3-methylbut-2-enyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C(CC=C(C)C)=C2O1 TUUXBSASAQJECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 7
- CTGVBHDTGZUEJZ-UHFFFAOYSA-N Noricaritin Natural products CC(C)(O)CCC1=C(O)C=C(O)C(C(C=2O)=O)=C1OC=2C1=CC=C(O)C=C1 CTGVBHDTGZUEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title 1
- NADCVNHITZNGJU-UHFFFAOYSA-N 3,5,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-8-(3-methylbut-2-enyl)chromen-4-one Chemical compound CC(C)=CCC1=C(O)C=C(O)C(C(C=2O)=O)=C1OC=2C1=CC=C(O)C=C1 NADCVNHITZNGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 118
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 5
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 39
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 abstract description 31
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 7
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126678 chinese medicines Drugs 0.000 abstract 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- TZJALUIVHRYQQB-XLRXWWTNSA-N icariin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C(CC=C(C)C)=C2O1 TZJALUIVHRYQQB-XLRXWWTNSA-N 0.000 description 17
- TZJALUIVHRYQQB-UHFFFAOYSA-N icariine Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CC=C(C)C)=C2O1 TZJALUIVHRYQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- TZJALUIVHRYQQB-XFDQAQKOSA-N Icariin Natural products O(C)c1ccc(C2=C(O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)C(=O)c3c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)c(C/C=C(\C)/C)c3O2)cc1 TZJALUIVHRYQQB-XFDQAQKOSA-N 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 14
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 8
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 8
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 8
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000893536 Epimedium Species 0.000 description 5
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 235000018905 epimedium Nutrition 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 4
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- -1 lipid peroxide Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 3
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 208000031975 Yang Deficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N (2s)-n-[(2s)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosan Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1.C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-CDIPANDDSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(O)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000133570 Berberidaceae Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000005787 Cistanche Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003035 anti-peroxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229940032955 calcium homeostasis Drugs 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009645 skeletal growth Effects 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种含淫羊藿素和去甲基淫羊藿素的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的淫羊藿素和/或去甲基淫羊藿素及药用载体和/或赋形剂。本发明提供的药物组合物具有植物雌激素样作用，可在制备对激素依赖性癌症、心血管疾病以及绝经后骨质疏松和更年期不适症、早老年性痴呆、肝脏炎症、肝纤维化、糖尿病、高血脂、免疫系统、病毒感染等疾病的药物中应用。也具有作为药物先导化合物的潜在新用途。本发明涉及的是中药单体的活性，组分明确，并从细胞层面上进行了论证，为寻找中药物质基础和中药现代化提供借鉴，为植物雌激素样作用药物研究提供理论依据，具有较大应用和开发价值。
Description
技术领域
本发明属药物组合物及其用途，主要涉及植物雌激素样作用的药物组合物，尤其涉及含淫羊藿素(Icaritin)和去甲淫羊藿素(Desmethylicaritin)的药物组合物，及其在医药上的用途。
背景技术
植物雌激素(Phytoestrogens)是一类具有雌激素样活性的天然植物化合物，具有抗氧化、抗血管生成、抑制癌细胞分化等作用，研究表明，植物雌激素通过受体调节和非受体调节途径(如抗自由基、调节酶活性、离子通道)对激素依赖性癌症、心血管疾病以及绝经后骨质疏松和更年期不适症、早老年性痴呆、肝脏炎症、肝纤维化、糖尿病、高血脂、免疫系统、病毒感染等疾病等有较好的预防和治疗作用。
一、植物雌激素和骨质疏松
骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，以骨量减少，骨的微结构退化，骨强度减低，脆性增加，导致骨折易感性增高为特征的系统性骨骼疾病。目前临床上使用的抗骨质疏松药物可大致分成三类：(1)抑制骨吸收药物：如雌激素、降钙素、双膦酸盐、活性维生素D衍生物等；(2)增加骨形成药物：如活性维生素D衍生物、氟化物、同化性皮质醇(雄性激素及衍生物)、孕激素、PTH片段、生长激素、骨生长因子(BGP、BMP等)。(3)改善骨质量药物：如降钙素、活性维生素D衍生物，PTH片段，第二代、第三代双膦酸盐等。然而，摄入维生素D或维生素D类似物能否预防预防骨折尚无法确定；氟化物易导致成骨不全；长期应用雌激素可能导致乳腺癌、子宫内膜癌等的发病危险性增加。而植物雌激素是一种天然的选择性雌激素受体调节剂，它具有雌激素和抗雌激素样作用，如有些植物雌激素对骨表现出雌激素样作用，增加骨密度，而对乳腺却有抗增生作用。其机制可能是通过雌激素受体介导或非雌激素受体介导的机制，促进骨的形成和骨的矿化，通过细胞内钙离子信号传递，引起细胞凋亡而抑制破骨细胞的骨吸收，对骨发挥保护作用。
二、植物雌激素和心血管疾病
植物雌激素通过对血脂、血小板、血管平滑肌等许多因素的影响，有利于减少心血管疾病危险性。植物雌激素如异黄酮降血脂的机制是通过改变LDL受体的数量和活性；抗脂质过氧化的途径实现的。植物雌激素另一重要机制是抑制血小板聚集。Williams等用猴子做实验研究，发现异黄酮能降低胶原诱导的血小板激活后血小板聚集率。血小板激活后释放出5-HT等收缩血管物质，使血液流速下降。同样，Schoene等研究发现，喂食异黄酮后，大鼠血小板体积明显减小，且处于不易激活状态。有研究认为，genistein具有蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性，可减少酪氨酸磷酸化，抑制血小板激活和聚集，从而抑制血管收缩和血栓形成。
Dubey等研究了植物雌激素对体外培养的入主动脉平滑肌细胞的影响，发现植物雌激素能抑制血小板原生长因子等引起的平滑肌细胞迁移、增殖和细胞外基质的合成，并抑制或下调丝裂原激活的蛋白激酶活性，从而抑制血管重构和新生内膜的形成，其作用机制可能是通过雌激素受体介导的。
除上述作用之外，植物雌激素抗心绞痛、心律失常的作用，已在动物模型中得到了证实。植物雌激素还具有钙离子拮抗作用、促进内皮细胞合成并分泌NO、降低血压等，这些均有利于防治心血管疾病。
以淫羊藿为主要成分的心神宁胶囊的作用说明，来自药材淫羊藿的提取物有作用于心血管病防治作用，但其中的活性成份尤其是单体化合物及作用机制未明。
三、植物雌激素和激素依赖性肿瘤
研究表明植物雌激素可以减少性激素依赖性肿瘤的发生率，绝经前妇女肿瘤预防作用主要体现在调节雌激素代谢，减少潜在致癌代谢物的产生；绝经后妇女植物雌激素通过雌激素代谢产物发挥抗肿瘤作用，表明对雌激素依赖性肿瘤有预防作用。目前植物雌激素主要作为食品添加剂用于预防女性乳腺癌等，作为药物的开发尚在研究阶段。
淫羊藿(Herba Epimedii)又名仙灵脾，为小檗科(Berberbidaceae)淫羊藿属(Epimedium)多种植物的地上干燥部分，具有补肾壮阳、强筋健骨、祛风除湿之功效，常用于治疗阳痿不举、小便淋漓、腰膝无力以及冠心病、慢性支气管炎、神经衰落和小儿麻痹等症。现代药理研究证明，淫羊藿含有特殊的化学成分和显著的生物活性，是一种具有广泛药理活性的中药材，已报道的活性有：
1、雄性激素样作用：商品淫羊藿提取物给雄性小鼠注射，能增加前列腺、贮精囊及提肛肌的重量，说明具有雄性激素样作用。
2、心血管的作用：淫羊藿煎膏，20％浓度0.5ml注入侧管，使离体豚鼠心脏冠脉流量增加；有效部分25％0.3ml/只使小鼠心肌对86Rb的摄取增加；100％8mg/kg静脉注射对垂体后叶素引起的心肌缺血有保护作用。淫羊藿煎膏1g/kg或淫羊藿苷1mg/kg静脉注射，使兔心室内压下降，心室内压上升速率下降，表示对心室收缩有抑制，动脉压下降，脉压差和收缩压差均增大，示降低外周阻力，减轻心脏负荷。
3、骨质增长：用鸡胚股骨体外培养法，证明淫羊藿注射液1mg/ml(注射液∶培养基＝2∶100～3∶100)剂量条件下具有促进骨质生长作用，其股骨长度、干重，和35S掺入强度均大于对照组。
4、对免疫功能的影响：淫羊藿的70％甲醇提取物200mg/kg或500mg/kg灌胃，可增强网状内皮系统的吞噬能力，使小鼠碳粒廓清速率加速。
5、抗“阳虚”及抗衰老：淫羊藿、肉苁蓉合剂0.5g/只，对羟基脲所致“阳虚”小鼠，能增加体重，增加肝、脾DNA的合成，耐冻时间延长。淫羊藿黄酮0.7g/kg灌胃，能显著恢复D-半乳糖衰老小鼠T和B淋巴细胞的增殖反映，提高小鼠肝脏总超氧化物歧化酶(SOD)的活性，减少肝组织过氧化脂质的形成，减少心、肝等组织脂褐素形成。
6、对血小板聚集的作用：淫羊藿煎剂25～100mg/ml，多糖2.5～7.5mg/ml及粗黄酮体外试验有促进ADP诱导的大鼠血小板聚集，三者100mg/kg灌胃，也促进ADP诱导的大鼠血小板聚集。
7、抗病毒：商品淫羊藿煎剂对脊髓灰质炎和其他肠道病毒有抑制作用。
但到目前为止，关于淫羊藿苷单体及其衍生物活性研究的报道较少。
淫羊藿苷(Epimedium Icariine，EI)是从淫羊藿中分离提纯的天然产物，为一单体化合物，是淫羊藿的有效成分。另外还含有淫羊藿素、去甲基淫羊藿素等其它化学成分，其化学结构式为：
淫羊藿苷 R＝CH3，R1＝-Rha，R2＝-Glc
淫羊藿素 R＝CH3，R1＝R2＝H
去甲基淫羊藿素 R＝R1＝R2＝H
到目前为止，还未见国内外有关对淫羊藿素和去甲基淫羊藿素雌激素样作用药理活性以及作为选择性雌激素受体调节剂的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有植物雌激素样作用的药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的淫羊藿素和去甲基淫羊藿素及药用载体和赋形剂。
本发明的药物组合物中，淫羊藿素和去甲基淫羊藿素可以各自单独使用或以组合形式使用。
本发明提供的药物组合物，其制剂形式主要包括片剂、口嚼剂，胶囊剂、悬浮液剂、溶液剂等。
本发明提供的药物组合物的制剂，其给药途径主要包括口服、非胃肠道、局部途径。非胃肠道给药制剂主要包括注射剂、吸入剂、栓剂、载体靶向给药系统。局部给药制剂主要包括霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂、皮下植入剂。
本发明提供的药物组合物，在制备作为选择性雌激素受体调节剂中的应用。
本发明提供的药物组合物，在制备预防或治疗绝经期综合征有关的药物中的应用。
本发明提供的药物组合物，在制备防治或预防心脑血管疾病，保护心血管功能药物中的应用。
本发明提供的药物组合物，在制备预防或治疗造血系统疾病，包括再生障碍性贫血、粒细胞性白血病、淋巴性白血病、血小板降低药物中的应用。
本发明提供的药物组合物，在用于制备药物先导化合物中的应用。
全合成或经结构修饰而来的含该两个化合物的组合物的用途，应视为与植物来源相同。
本发明从淫羊藿诸多的药理活性出发，在细胞、组织层面和整体上对淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的植物雌激素样活性进行了论证。本发明具有以下特点：
1.本发明涉及的是中药单体的活性，组分明确，为寻找中药物质基础、全合成解决药源和中药现代化提供借鉴。全合成或经结构修饰而来的该两个化合物用途，应视为与植物来源相同。
2.本发明申请受保护的两个主要单体化合物——淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的植物雌激素样作用理论及应用价值显著。
附图说明
图1为雌激素敏感细胞株MCF-7/BUS在不同测试物培养条件下的形态图。
图2为淫羊藿苷、淫羊藿素、去甲基淫羊藿素对MCF-7细胞增殖影响的量效关系图。
图3为雌激素敏感细胞株MCF-7/BUS在不同测试物条件下增殖率。
具体实施方式
实施例1 淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的雌激素样活性
本实验以MCF-7雌激素依赖性乳腺癌细胞为生物测试载体，采用经典的E-SCREEN法(检测化合物雌激素样活性的经典方法)测定其雌激素样活性。
A、MCF-7乳腺癌细胞的常规培养
培养条件：DMEM培养基含5％胎牛血清，37℃，5％CO2培养箱中培养。2～3天换液一次；待细胞增殖至70％～80％融合时胰酶消化，传代。
B、去激素人血清的制备
5％活性碳和0.5％葡聚糖T-70在4℃搅拌条件下共孵育18～24小时，离心获得葡聚糖包被的活性炭(DCC)，将DCC以5％的浓度与血清混合，4℃条件下搅拌1小时，5000×g离心15min，过滤除菌，即可除去其中的激素。
C、E-SCREEN增殖试验
MCF-7细胞消化后混悬于常规DMEM培养基中，以细胞密度为8000～10000个/ml/孔接种于24孔板，常规培养基培养(DMEM+5％胎牛血清)48hr，待其贴壁后更换无酚红条件培养基(无酚红DMEM培养基+5％去激素人血清)，预培养48hr后，更换条件培养基并加入受试物。本实验设DMSO溶剂对照组(阴性)、1nM雌二醇阳性对照组、淫羊藿苷、淫羊藿素、去甲基淫羊藿素各浓度梯度组。培养7天后MTT法测细胞活性。
D、结果
参见图1，是MCF-7细胞在阴性(0.1％DMSO)、阳性对照物(0.1nM雌二醇)、测试物(淫羊藿苷、淫羊藿素、甲基淫羊藿)0.1μM、1μM浓度条件下的生长状况(放大倍数10×10)，可以看出，阴性对照组MCF-7细胞呈固缩圆形的细胞较多，细胞处于缓慢增殖或停滞状态，淫羊藿苷(0.1μM、1μM)组无明显影响，而阳性对照组(0.1nM雌二醇)、淫羊藿素(0.1μM、1μM)、去甲基淫羊藿(0.1μM、1μM)组MCF-7细胞成贴壁立体状生长，增殖旺盛。
E-SCREEN模型的测试结果(参见图2、图3)显示淫羊藿苷并无雌激素样作用，而淫羊藿素和去甲基淫羊藿素则能显著的促进MCF-7细胞的增殖，表现了较强的雌激素样活性，并成一定的量效关系(见图2，n＝5)。与DMSO溶剂对照组比较，淫羊藿素的最大增殖倍数为3.85±0.26倍，去甲基淫羊藿素的最大增殖倍数为3.75±0.25倍，接近于1nM雌二醇产生的促增殖作用。在0.1nM时，淫羊藿素和去甲淫羊藿素与阴性对照比较有显著性差异(P≤0.05)，1nM～10μM各浓度与阴性对照比较均有极显著差异(P≤0.01)，图3是淫羊藿苷、淫羊藿素、去甲基淫羊藿素在不同浓度条件下(0.1nM-10μM)对MCF-7细胞的促增殖作用比较，阳性对照为1nM雌二醇，n＝5，*P＜0.05，**P＜0.01 vs 0.1％DMSO。
D、结论
淫羊藿苷对MCF-7细胞无促增殖作用，淫羊藿素和去甲基淫羊藿素则能显著的促进MCF-7细胞的增殖，具有雌激素样作用。
实施例2 淫羊藿素和去甲基淫羊藿素在防治骨质疏松症和绝经期综合征方面应用
鉴于淫羊藿素和去甲基淫羊藿素的植物雌激素样活性，此两个化合物可以作为预防和治疗骨质疏松和绝经期综合征的有效药物加以开发。依据：a、植物雌激素结构上与内源性雌激素相似，对骨组织有雌激素样作用，流行病学调查、动物试验、体外试验及人体试验发现植物雌激素通过促进骨形成、抑制骨吸收，在防治雌激素缺乏所致的骨质疏松中有重要作用。国外研究较成熟的植物雌激素金雀异黄酮和大豆黄酮已经作为食品添加剂和辅助药物用于预防和治疗骨质疏松和绝经期综合征；基于植物雌激素结构而进行结构改造开发的结构类似物依普黄酮(ipriflavone)作为抗骨质疏松药已经广泛在临床上使用。b、淫羊藿水提液具有促进成骨细胞生长，增加骨质钙化的作用；去甲基淫羊藿素为药材淫羊藿中天然存在的成分，淫羊藿素参与淫羊藿苷的体内代谢，两者很有可能是药材淫羊藿真正的活性物质。本发明实施例1结果支持这一观点，极有希望开发成为抗骨质疏松的天然药物。
实施例3 作为HRT替代药的应用
绝经后女性激素替代疗法(HRT)的目的是控制绝经引起的症状，预防骨质疏松和心血管疾病。目前只有35％-40％的女性接受HRT，且很多人不能坚持应用，其原因是雌激素作为HRT药物有许多副作用，如乳腺癌、子宫内膜癌危险性升高、阴道出血等，而植物雌激素作为天然产物很多具有选择性调节雌激素受体的活性，同时表现出雌激素活性和抗雌激素样活性，如能拮抗乳腺阴道等组织的雌激素受体，而激动心血管和骨骼等处的雌激素受体。因此在对心血管的保护作用、降低血胆固醇水平、控制绝经期症状和预防骨质疏松方面的研究展现出可喜的前景。
淫羊藿素和去甲基淫羊藿素可作为黄酮类植物雌激素加以开发，可能为一类新的选择性雌激素受体调节剂用于雌激素样活性的替代疗法。
实施例4 淫羊藿素和去甲基淫羊藿素作为心血管保护剂的应用
淫羊藿具有多种药理活性，以淫羊藿为主要成分的中药制剂已经用于预防和治疗心血管疾病，但其成分复杂，机理未明。
去甲基淫羊藿素为药材淫羊藿中天然存在的成分，淫羊藿素参与淫羊藿苷的体内代谢，两者很有可能是药材淫羊藿真正的活性物质。并表现出较强的扩张血管、抗氧化活性，有可能是体内真正的活性成分，本发明实施例1结果支持这一观点。另外，申请者尚有研究结果表明，淫羊藿苷能显著的诱导胚胎干细胞定向分化为心肌细胞，提示对心肌生物学有特异作用；同时有研究表明淫羊藿苷能够抑制血管磷酸酯酶(PDE)活性，具有血管舒张作用。因此作为淫羊藿苷的衍生物，淫羊藿素和去甲基淫羊藿素极有可能具有同样甚至是更强的心血管保护作用。
实施例5
基于淫羊藿药材的壮阳补肾作用提示具有雄激素调节作用及同化作用，也具有拟雄激素治疗造血系统疾病如再生障碍性贫血、粒细胞性白血病、淋巴性自血病、血小板降低。
实施例6
文献报道苷元的形成主要是在胃肠道环境下代谢形成，用于非口服用药淫羊藿素生物活性不大，本发明实施例1结果支持这一观点，因此全合成该两个化合物，既解决了药源，又增加了非口服途径给药的生物活性。
实施例7
将淫羊藿素和去甲基淫羊藿素制成微粒体给药系统，如制成脂质体、纳米粒给药系统等可以增加药物作用的靶向性和作用的特异性和有效性。
实施例8
基于淫羊藿素、去甲基淫羊藿素的雌激素样活性及从此延伸出的诸多可能的雌激素受体调节或非受体调节药理活性，可将淫羊藿素和去甲基淫羊藿素作为药物主要成分，用以制备预防和治疗相关疾病的药物。
本发明涉及的部分参考文献
[1]Setechell KDR，Adlerereutx H.[A].Rowland IR，ed.Role of gut flura in toxicity adnd cancer[C].New York：Academic Press Limited，1988.315-345.
[2]Yamaguchi M，Gao YH.Anabolic effect of genistein and genistein on bone metabolism in thefemoralmetaphyseal tissues of elderly rats：the genistein effect is enhanced by zinc.Mol CellBiochem，1998；178(1～2)：377～382
[3]Gao YH，Yamaguchi M.Anabolic effect of daidzein on cortical bone in tissueculture：comparison with genistein effect.Mol Cell Biochem，1999；194(1～2)：93～97.
[4]Ishimi Y，Miyaura C，Ohmura M et al.Selective effect of genistein，a soybean isoflavone，onBlymphopoiesis and bone loss caused by estrogen deficiency.Endocrinology，1999；140(4)：1893～1900
[5]Ishimi Y，Arai N，Wang X et al.Difference in effectve dosage of genistein on bone and uterusinovariectomized mice.Biochem Biophys Res Commun，2000；274(3)：697～～701
[6]Tsutsumi N，Kawashima K，Nagata H et al.Effects of KCA_021 on bone metabolism in organculture.Jpn J Pharmacol，1995；67(2)：169～171
[7]Morris HA，O’Loughlin PD，Mason RA et al.The effect of oophorectmy on calciumhomeostasis.Bone，1995；17；169S-174S
[8]Baum JA，Teng H，Erdman JW JR，et al.AM J CLIN Nutr，1998；68(3)：545～551
[9]Tikkanen MJ，Wahala K，Ojala S，et al.Proc Natl Acad Sci USA，1998；95(6)：3106-3110Wiseman H，O’Reilly JD，Adlercreutz H，et al.Am J Clin Nutr，2000；72(2)：395～400
[10]Williams JK，Clarkson TB.Coron Artery Dis，1998；9(11)：759～764
[11]Schoene NW，Guidrry CA.J Nutr Biochem，1999；10(3)：421～426
[12]Dubey RK，Gillespie DG，Imthurn B，et al，Hypertension，1999；33(1Pt 2)：177～182
[13]Miriel VA，Allen SP，Schriver SD，et al.Hypertension，1999；34(1)：132～137
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (2)
1.淫羊藿素或去甲基淫羊藿素在制备选择性雌激素受体调节剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，淫羊藿素或去甲基淫羊藿素的制剂形式包括片剂、口嚼剂，胶囊剂、悬浮液剂、溶液剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB031292429A CN1194701C (zh) | 2003-06-08 | 2003-06-08 | 淫羊藿素或去甲基淫羊藿素在制备雌激素受体调节剂中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB031292429A CN1194701C (zh) | 2003-06-08 | 2003-06-08 | 淫羊藿素或去甲基淫羊藿素在制备雌激素受体调节剂中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1460482A CN1460482A (zh) | 2003-12-10 |
| CN1194701C true CN1194701C (zh) | 2005-03-30 |
Family
ID=29591187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB031292429A Expired - Fee Related CN1194701C (zh) | 2003-06-08 | 2003-06-08 | 淫羊藿素或去甲基淫羊藿素在制备雌激素受体调节剂中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1194701C (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009079860A1 (fr) * | 2007-12-25 | 2009-07-02 | Nan Zhang | Médicament destiné au traitement de l'obésité ou de la stéatose hépatique |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101528038B (zh) | 2006-10-25 | 2011-05-11 | 盛诺基医药科技有限公司 | 用于治疗与雌激素受体相关的疾病的化合物和方法 |
| JP2011518174A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-06-23 | シェノゲン ファーマ グループ リミテッド | エストロゲン受容体に関連する疾患を処置するための化合物及び方法 |
| CN101836976B (zh) * | 2009-03-20 | 2012-06-27 | 复旦大学附属华山医院 | 淫羊藿素在制备抗血管生成药物中的应用 |
| CN101928328B (zh) * | 2009-06-17 | 2012-05-30 | 李毅林 | 一种rgd肽-淫羊藿黄酮结合物、及其制备方法和应用 |
| CN102038674A (zh) * | 2009-10-20 | 2011-05-04 | 北京盛诺基医药科技有限公司 | 羟基苯并吡喃酮类化合物在制备预防和治疗骨折和骨质疏松药物中的应用 |
| CN102038673B (zh) * | 2009-10-20 | 2012-07-25 | 北京珅奥基医药科技有限公司 | 羟基苯并吡喃酮类化合物在制备治疗白血病药物中的应用 |
| CN102133184A (zh) * | 2011-03-15 | 2011-07-27 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种淫羊藿素脂质体及其制备方法 |
| CN103570694B (zh) * | 2012-07-23 | 2017-05-03 | 厦门鹭佳生物科技有限公司 | 淫羊藿素及其衍生物的制备及其在肿瘤治疗中的应用 |
| CN103622946A (zh) * | 2012-08-26 | 2014-03-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 淫羊藿苷元的医药用途 |
| CN103271903A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-09-04 | 赵全成 | 淫羊藿素、环淫羊藿素及组合物的医药新用途 |
| CN104546823B (zh) * | 2013-10-21 | 2019-08-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 淫羊藿苷元在制备治疗或预防血小板减少症药物中的用途 |
| WO2015058664A1 (zh) * | 2013-10-21 | 2015-04-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 淫羊藿苷元在制备预防或治疗血细胞减少药物中的用途 |
| CN104688723B (zh) * | 2013-12-04 | 2019-12-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 淫羊藿苷元在制备治疗贫血药物中的应用 |
| CN104000862B (zh) * | 2014-06-11 | 2017-05-17 | 南方医科大学 | 淫羊藿总黄酮在制备防治肝纤维化药物中的应用 |
| CN104887659A (zh) * | 2015-05-20 | 2015-09-09 | 遵义市第一人民医院 | 淫羊藿素在治疗老年性痴呆药物中的应用 |
| EP4119139A4 (en) * | 2020-03-10 | 2024-03-20 | Lunan Pharmaceutical Group Corporation | MEDICAL USE OF ANYHDROICARITIN |
| CN112451515A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-03-09 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种人胰高血糖素样肽-1受体激活剂及其应用 |
| CN114796190A (zh) * | 2022-03-14 | 2022-07-29 | 上海中医药大学附属龙华医院 | 淫羊藿素在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的应用 |
-
2003
- 2003-06-08 CN CNB031292429A patent/CN1194701C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009079860A1 (fr) * | 2007-12-25 | 2009-07-02 | Nan Zhang | Médicament destiné au traitement de l'obésité ou de la stéatose hépatique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1460482A (zh) | 2003-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1194701C (zh) | 淫羊藿素或去甲基淫羊藿素在制备雌激素受体调节剂中的应用 | |
| KR101363308B1 (ko) | 비만을 치료하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도 | |
| CN101406513B (zh) | 补骨脂提取物、含有它的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN105055398A (zh) | 丹参酚酸胶囊在促进骨修复防治骨关节炎及骨质疏松的应用 | |
| JP2005533020A (ja) | 骨折及び骨粗鬆症を予防及び治療する薬物 | |
| JP2008503579A (ja) | 癌の化学療法 | |
| JPWO2008016105A1 (ja) | 骨疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物、その組成物を含有する機能性食品もしくは健康食品、並びにその組成物を有効成分とする医薬製剤 | |
| CN100349577C (zh) | 黄芩总黄酮提取物及黄芩苷在抗骨质疏松药物制备中的用途 | |
| CN101654393A (zh) | 作为肝脏保护剂的化合物和组合物 | |
| CN1660196A (zh) | 一种淫羊霍、骨碎补制成的中药提取物及制剂制备方法 | |
| US20080176932A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Containing Baicalein And Baicalin With Synergistic Effect In Tumor Treatment | |
| TWI298634B (en) | Pharmaceutical composition containing bakuchiol for treating woman osteoporosis | |
| Wang et al. | Osteoprotective effect of genistein 7-O-phosphate, a derivative of genistein with high bioavailability, in ovariectomized rats | |
| JP2006515276A (ja) | 骨粗鬆症の予防及び治療効果を有するフラン誘導体並びにこれを含む薬学的組成物 | |
| KR101072175B1 (ko) | 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트, 또는 데커신및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 하는당귀추출물을 포함하는 배뇨장애 치료제 및 부종 치료제조성물 | |
| JP2004210784A (ja) | Ｄｉｏｓｃｏｒｅａｓｐ．抽出物およびその医学的使用 | |
| KR100354791B1 (ko) | 홍화씨에서 추출한 폴리페놀화합물의 신규한 용도 | |
| CN1827091A (zh) | 包含补骨脂酚的用于治疗妇女乳癌的医药组合物 | |
| CN108096239B (zh) | 一种治疗脑胶质瘤和肝癌的药物组合物 | |
| EP2195030B1 (en) | Isoflavone formulation | |
| KR100597564B1 (ko) | 골성장 촉진활성을 갖는 엘루테로사이드 ｅ를 함유하는약학조성물 | |
| CN103622949B (zh) | 一种含补骨脂二氢黄酮和咖啡酸的药物组合物 | |
| CN109549969A (zh) | 一种防治骨质疏松的黄酮类保健品及其制备方法 | |
| CN101669935B (zh) | 一种含樱黄素的药物组合物及其在制药中的应用 | |
| CN105055471A (zh) | 柴胡总皂苷及其单体皂苷在制药中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050330 Termination date: 20160608 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |