JP2004210784A - Dioscoreasp.抽出物およびその医学的使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本方法によって調製されるDioscorea sp.の抽出物及びそのさらなる抽出画分が、骨髄細胞の増殖及び分化を増強することを示し、骨粗鬆症の処置方法への適用を提供する。さらには、本抽出物は、化学療法によって減少したマクロファージ、白血球、及び赤血球の数を増加及び回復させることから化学療法によって引き起こされる副作用の緩和方法を提供する。
【選択図】なし
Description
1.技術分野
本発明は、Dioscorea sp.の活性抽出物を含む経口組成物、特に、細胞の増殖及び分化を増強すること、ならびに化学療法によって誘発される副作用を緩和することが可能な経口組成物に関する。本発明は、骨粗鬆症の処置方法及び化学療法によって引き起こされる副作用の緩和方法を提供する。
“野生ヤマノイモ(wild yam)”としても知られる、ヤマノイモ(Dioscorea)は、熱帯及び亜熱帯地方に分布する、単子葉植物ヤマノイモ科の一種である。世界中におよそ650種が存在し、うち93種及び9変種が中国で見出され、ならびに14種及び5変種が台湾で見出されている。
したがって、本発明の目的は、Dioscorea sp.の抽出物を有効成分として含む、骨原性細胞の増殖及び分化を増強するための経口組成物を提供することである。
(b)酢酸エチルと水の溶媒混合物を使用して工程(a)から得られたメタノール抽出物を抽出し、該水相中に存在する該水抽出物から該酢酸エチル抽出物を分離する工程;
(c)n−ブタノール溶媒を該水相に添加して更なる抽出を行い、該水相中に残存している該水抽出物の残りからブタノール抽出物を分離する工程;ならびに
(d)工程(c)から得られた該水相へ75%アルコール溶媒を添加してポリサッカリドを抽出しそして更に除去し、精製水抽出物を得る工程。
予備工程1:Dioscorea sp.のメタノール抽出物の調製
台湾にあるYang−Ming Mountainから採取したDioscorea sp.の皮をむいた塊茎4kgを、1%酢酸溶液中に一晩浸漬した。次いで、得られた固形部分を−70℃で凍結させ、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した部分を、1%酢酸の存在下でメタノール溶液中に浸漬した。撹拌しそして40容積%にメタノール濃度を調整した後、混合溶液を一晩静置させ、そして次いで遠心分離によって分離した。得られた可溶性画分を凍結乾燥し、そしてDioMsと呼ぶ。
市販のマウス飼料であるPurina Chow 5001を、粉末にすり潰した。Dioscorea sp.の凍結乾燥メタノール抽出物を、該すり潰した飼料からの同量を置換する量で、該すり潰した飼料中に添加し、飼料混合物を形成した。飼料混合物を、蒸留水と均一に混合し、押出し成形によって再成形し、好適な出力で電子レンジにおいて2分間ベークし、そして室温まで冷却した後、−70℃で冷凍した。凍結乾燥後、該飼料混合物を、Purina Chow飼料の特徴と非常に類似したペレットに形成した。該形成化ペレットを−20℃冷凍機において保存する。該ペレットを食餌供給の日に室温まで加温し、そして滅菌作業テーブル上においてUVランプ照射によって滅菌する。異なる濃度のメタノール抽出物を有する飼料混合物を調製した。
滅菌条件下で、SPFグレードC3H/HeNマウスを犠牲にし、そして大腿骨にDMEM/F12の液体培養物を注入して、骨髄細胞を取り出した(flush out)。細胞を、滅菌No.53ナイロンメッシュを通して濾過した。このようにして得た単一細胞懸濁液に、N2を含有するDMEM/F12培養培地を添加し、好適な濃度へ調節した。
滅菌条件下で、SPFグレードのC3H/HeNマウスの大腿骨を得、そしてDMEM/F12を注入した。骨髄細胞を取り出し、そしてNo.53滅菌ナイロンメッシュを通して濾過した。得られた単一細胞懸濁液に、15%FCSを含有するDMEM/F12培養培地を添加し、細胞の濃度を調節した。
予備工程4で得られた細胞を、22Gゲージ針を使用して分散させ、そして15%FCS、50μg/ml アスコルビン酸、10mM β−グリセロリン酸ナトリウムおよび10nMデキサメタゾンを含有するDMEM/F12培地に懸濁させて、4.5×104細胞/mlの濃度にした。225μl細胞懸濁液を、96−ウェルマイクロプレートの各ウェルへ添加した。3時間後、各ウェル中の細胞懸濁液に、25μl メタノール抽出物、更に抽出した画分の各々およびDHEAを添加し、そして72時間インキュベートした。次いで、MTTアッセイを行った。1mg/ml MTT溶液を各ウェルに添加し、そして4時間反応させた。MTT溶解緩衝液(20%SDS−50%DMF)を、150μl/ウェルの量で各ウェルに添加し、そして16時間反応させ、そして吸光度を各ウェルにおいて得られた細胞懸濁液についてO.D.570nmで測定した。
予備工程4において回収した骨原性細胞を、6日間、T−フラスコ中でインキュベートした。細胞を22Gゲージ針で分散させ、そして細胞濃度を5×103細胞/cm2に調節した。次いで、細胞を6−ウェルプレート(ここに、4.5mlの細胞培養培地を各ウェルに添加した)中でインキュベートし、そして0.5mlメタノール抽出物および該抽出された画分の各々を翌日添加した。14日間のインキュベーション後、次いで、アルカリホスファターゼ活性アッセイを、以下に記載のように行った。
The Taipei Veterans General Hospitalから得た患者の骨髄細胞を、7日間、15%FCS、50μg/ml アスコルビン酸、10mM β−グリセロリン酸ナトリウムおよび10nMデキサメタゾンを含有するDMEM/F12培地において培養した。次いで、アルカリホスファターゼ活性アッセイを行った。
異なる濃度(0、40、200、および1000mg/ml)のメタノール抽出物を、経口投与のために調製した。5日間の異なる投薬量(容積)のメタノール抽出物の経口投与後、マウスを犠牲にし、その骨髄細胞を得た。
得られた骨髄細胞を、2×105細胞/ウェルで96−ウェルマイクロプレート[ここに、15%FCS、50μg/ml アスコルビン酸、10mM β−グリセロリン酸ナトリウムおよび10nMデキサメタゾンを含有するα−MEM培地250μlを添加した]において培養し、そして2日間37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。125μl/ウェルの培養培地を抜き取り、そして15%FCS、50μg/ml アスコルビン酸、10mM β−グリセロリン酸ナトリウムおよび10nMデキサメタゾンを含有する新鮮な培地(125μl/ウェル)で置換した。4日間インキュベーション後、アルカリホスファターゼ活性アッセイを行った。
このアッセイは、骨量(bone mass)の石灰化を分析するために使用する。異なる濃度(0、40、200、および1000mg/ml)のメタノール抽出物を経口投与したマウスから得られた骨髄細胞を、1×106細胞/ウェルで24−ウェルプレート中に接種し、15%FCS、50μg/ml アスコルビン酸、10mM β−グリセロリン酸ナトリウムおよび10nMデキサメタゾンを含有するα−MEM培地において培養し、そして24時間37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。500μl/ウェルの培養培地を抜き取り、そして15%FCS、50μg/ml アスコルビン酸、10mM β−グリセロリン酸ナトリウムおよび10nMデキサメタゾンを含有する新鮮な培地(500μl/ウェル)で置換した。骨量の石灰化を分析するために、細胞を更に15日間インキュベートし、そして培養培地を4日毎で取り換えた。次いで、結節形成アッセイ(Nodule formation assay)を、以下に示すように行った。
滅菌条件下で、SPFグレードC57BL/6jマウスのグループを、外科手術に供し卵巣を除去して、骨粗鬆症の発生を誘発させ、そして別のグループを、コントロールグループとしての使用のために、卵巣を除去しないで手術のみを行った(偽手術したマウスと呼ぶ)。
異なる濃度(0、40、200、および1000mg/ml)のメタノール抽出物を経口投与したマウスおよび偽手術したマウスから得られた骨髄細胞を、2×105細胞/ウェルで96−ウェルマイクロプレート[ここに、15%FCS、50μg/ml アスコルビン酸、10mM β−グリセロリン酸ナトリウムおよび10nMデキサメタゾンを含有するα−MEM培地250μlを添加した]において培養し、そして2日間37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。125μl/ウェルの培養培地を抜き取り、そして15%FCS、50μg/ml アスコルビン酸、10mM β−グリセロリン酸ナトリウムおよび10nMデキサメタゾンを含有する新鮮な培地(125μl/ウェル)で置換した。4日間インキュベーション後、アルカリホスファターゼ活性アッセイを行った。
異なる濃度(0、40、200、および1000mg/ml)のメタノール抽出物を経口投与したマウスおよび偽手術したマウスから得られた骨髄細胞を、1×106細胞/ウェルで24−ウェルプレート中に接種し、15%FCS、50μg/ml アスコルビン酸、10mM β−グリセロリン酸ナトリウムおよび10nMデキサメタゾンを含有するα−MEM培地において培養し、そして24時間37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。500μl/ウェルの培養培地を抜き取り、そして15%FCS、50μg/ml アスコルビン酸、10mM β−グリセロリン酸ナトリウムおよび10nMデキサメタゾンを含有する新鮮な培地(500μl/ウェル)で置換した。骨量の石灰化を分析するために、細胞を更に15日間インキュベートし、そして培養培地を4日毎で取り換えた。結節形成アッセイを行った。
全RNAを、UltraspecTMRNA単離キット(Biotex laboratories INC,U.S.A.)を使用して、実施例4から得られた骨髄細胞から抽出した。5μg全RNAおよび2.5μgオリゴdTを10分間70℃で加熱し、10分間室温まで冷却し、次いで4μl 10mM dNTP、0.5μl rRNasin、1μl(10単位)AMV(Avian Myeloblastosisウイルス)逆転写酵素およびその緩衝液を添加し、そして最終反応容積は26.5μlであった。60分間42℃でそして次いで5分間90℃で前記反応溶液を反応させることによって、cDNAを得た。2.5μlの得られたcDNAに、0.5μl 10mM dNTP、0.5μlポリメラーゼ(2単位)およびその緩衝液、1μlの10μM標的化プライマーを添加し、そして反応混合物の最終容積は25μlであった。PCRを好適なサイクルについて行い、各サイクルは、94℃での45秒の変性、好適なアニーリング温度での45秒のアニーリング、および72℃での1分間の伸張からなった。反応産物を、2%アガロースゲルにおける電気泳動によって可視化させた。PCRプライマーの配列を表1に示した。実験結果を図6に示す。
予備工程3において得られたマウスの骨髄細胞(1×104細胞/ウェル)を、N2および10ng/ml EGFを有するDMEM/F12培養培地を含有する96−ウェルマイクロプレート中に接種し、そして24時間37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。メタノール抽出物およびDHEAを、それぞれ、異なるウェルへ添加した。メタノール抽出物およびDHEAが添加されずそして同一インキュベーション手順へ供した純粋培養培地を含有するウェルを、コントロールとして使用した。さらに、陽性コントロールとしての使用のために、50ng/ml EGFを使用した以外はコントロールと同一の手順を繰り返した。増殖応答を、MTTアッセイによって測定した。MTTアッセイに従って、各々のウェルに1mg/ml MTT溶液を添加し、そして4時間の反応後、MTT溶解緩衝液(20%SDS−50%DMF)を、150μg/ウェルの量でそこへ添加した。得られた混合物を16時間反応させた。吸光度をO.D.570nmで測定した。
予備工程3において得られた1×104細胞を、96−ウェルマイクロプレートの各ウェルへ接種し、N2および4ng/ml mGM−CSFを含有するDMEM/F12培地において培養した。異なる濃度を有するDioscorea sp.のメタノール抽出物を、それぞれ、異なるウェルにおいて得られた培養細胞へ添加した。次いで、異なるウェル中の得られたメタノール抽出物含有培養細胞を、14日間37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。N2および20ng/ml mGM−CSFを含有するDMEM/F12培地において培養した細胞を、陽性コントロールとして使用する。MTTアッセイを行った。この点で、1mg/ml MTT溶液を各ウェルに添加して、4時間そこにおいて該培養細胞と反応させた。MTT溶解緩衝液(20%SDS−50%DMF)を、150μl/ウェルの量で添加した。得られた混合物を16時間反応させた。吸光度をO.D.570nmで測定した。
異なる濃度(0、20、100、および500mg/ml)のメタノール抽出物を、経口投与のために調製した。マウスに、200および100mg/kgのシクロホスファミド(CY)を第0日および第5日に腹腔内注射して、白血球減少症を引き起こし、そして血液を定期的に採血して、貧血(anemie)状態を引き起こした。マウスが犠牲になるまで、マウスに、第1日に異なる投薬量(容積)のメタノール抽出物を経口投与した。後眼窩洞(retro−orbital sinus)から回収した末梢血を、第0、4、8、および12日にサンプル化した。
Claims (14)
- Dioscorea sp.の抽出物を有効成分として含む薬学的組成物の有効量を、そのような処置を必要とする患者に経口投与することを含む、骨粗鬆症の処置方法。
- 前記抽出物が、酸の存在下においてアルコールベースの溶媒でDioscorea sp.の塊茎(tuber)を抽出する工程を含むプロセスによって調製される、請求項1に記載の方法。
- 前記調製プロセスにおいて使用される前記アルコールベースの溶媒が、メタノール、エタノールベースの溶媒、またはこれらの混合物である、請求項2に記載の方法。
- 前記調製プロセスにおいて使用される酸が、1%酢酸である請求項2に記載の方法。
- 前記抽出物が、(a)酸の存在下においてアルコールベースの溶媒でDioscorea sp.の塊茎を抽出する工程、ならびに(b)酢酸エチルと水の溶媒混合物を使用して工程(a)から得られた該抽出物を抽出し、該水相中に存在する前記水抽出物から前記酢酸エチル抽出物を分離する工程を含むプロセスによって調製される、請求項1に記載の方法。
- 前記抽出物が、(a)酸の存在下においてアルコールベースの溶媒でDioscorea sp.の塊茎を抽出する工程、(b)酢酸エチルと水の溶媒混合物を使用して工程(a)から得られた前記抽出物を抽出し、該水相中に存在する前記水抽出物から前記酢酸エチル抽出物を分離する工程、及び(c)n−ブタノール溶媒を工程(b)から得られた該水相に添加して更なる抽出を行い、該水相中に残存している水抽出物からブタノール抽出物を分離する工程を含むプロセスによって調製される、請求項1に記載の方法。
- 前記抽出物が、(a)酸の存在下においてアルコールベースの溶媒でDioscorea sp.の塊茎を抽出する工程、(b)酢酸エチルと水の溶媒混合物を使用して工程(a)から得られた該抽出物を抽出し、該水相中に存在する前記水抽出物から前記酢酸エチル抽出物を分離する工程、(c)n−ブタノール溶媒を工程(b)から得られた前記水相に添加して更なる抽出を行い、該水相中に残存している水抽出物からブタノール抽出物を分離する工程、ならびに(d)工程(c)から得られた前記水相へ75%アルコール溶媒を添加してポリサッカリドを抽出しそして更に除去し、精製水抽出物を得る工程を含むプロセスによって調製される、請求項1に記載の方法。
- 化学療法で処置されている患者に、化学療法アジュバントとしてDioscorea sp.の抽出物を含む薬学的組成物の有効量を経口投与することを含む、化学療法によって引き起こされる副作用を緩和する方法。
- 前記抽出物が、酸の存在下においてアルコールベースの溶媒でDioscorea sp.の塊茎を抽出する工程を含むプロセスによって調製される、請求項8に記載の方法。
- 前記調製プロセスにおいて使用されるアルコールベースの溶媒が、メタノール、エタノールベースの溶媒、またはこれらの混合物である、請求項9に記載の方法。
- 前記調製プロセスにおいて使用される前記酸が、1%酢酸である請求項9に記載の方法。
- 前記抽出物が、(a)酸の存在下においてアルコールベースの溶媒でDioscorea sp.の塊茎を抽出する工程、ならびに(b)酢酸エチルと水の溶媒混合物を使用して工程(a)から得られた前記抽出物を抽出し、該水相中に存在する前記水抽出物から前記酢酸エチル抽出物を分離する工程を含むプロセスによって調製される、請求項8に記載の方法。
- 前記抽出物が、(a)酸の存在下においてアルコールベースの溶媒でDioscorea sp.の塊茎を抽出する工程、(b)酢酸エチルと水の溶媒混合物を使用して工程(a)から得られた前記抽出物を抽出し、該水相中に存在する前記水抽出物から前記酢酸エチル抽出物を分離する工程、及び(c)n−ブタノール溶媒を工程(b)から得られた該水相に添加して更なる抽出を行い、該水相中に残存している前記水抽出物からブタノール抽出物を分離する工程を含むプロセスによって調製される、請求項8に記載の方法。
- 前記抽出物が、(a)酸の存在下においてアルコールベースの溶媒でDioscorea sp.の塊茎を抽出する工程、(b)酢酸エチルと水の溶媒混合物を使用して工程(a)から得られた前記抽出物を抽出し、該水相中に存在する前記水抽出物から前記酢酸エチル抽出物を分離する工程、(c)n−ブタノール溶媒を工程(b)から得られた該水相に添加して更なる抽出を行い、該水相中に残存している該水抽出物からブタノール抽出物を分離する工程、ならびに(d)工程(c)から得られた該水相へ75%アルコール溶媒を添加してポリサッカリドを抽出しそして更に除去し、精製水抽出物を得る工程を含むプロセスによって調製される、請求項8に記載の方法。
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