CN1187059C - 刺激黑色素合成的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及人体医学领域，更具体涉及皮肤病学，确切涉及用于刺激皮肤黑色素合成的组合物，因此可用于白癜风的治疗。本发明的目的是提供可用于白癜风治疗的天然产物组合物，没有毒性作用，不复发。用所得组合物进行的药理学测定证明，该组合物刺激皮肤黑色素的合成和黑素细胞的繁殖，所进行的毒理学、畸形学和临床试验显示，根本不产生任何严重的诱导反应；所得产物易于获得和易于应用，开始治疗后迅速产生重新形成色素的作用，所述作用在停止用药后是不可逆的。所获得的颜色等同于患者正常皮肤部位的颜色，但是所述部位在产品应用后也不进一步增加着色强度。所得产品也能够用于任意皮肤失色素过程的治疗，例如由灼伤导致的失色素作用。

Description

刺激黑色素合成的组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及人体皮肤病学分支，确切地说，涉及用于刺激皮肤黑色素合成的组合物，因此可用于白癜风的治疗，还涉及获得该组合物的方法。
背景技术
白癜风或白斑病是早已为人类所熟悉的疾病，其特征在于产生皮肤黑色素的细胞的损失。该疾病影响到世界人口的大约1％，而不分年龄、性别或种族。它的ethiology是未知的，迄今尚没有明确的疗法，其特征在于处于极度神经紧张的患者皮肤逐渐的失色素作用，一旦开始外部症状，则对他们的精神和社会行为产生不利影响，其外观表现为被色素沉着过度的晕轮包围的白色皮肤区域，主要出现在面部、躯干或关节部位。由本领域现状可知，某些被称为补骨脂素的植物来源或半合成制备的化学物质可用于白癜风的治疗。这些物质当通过口服或局部途径给药时，集中作用于黑素细胞或皮肤生色素细胞，吸收来自紫外照射的能量，促进黑色素的产生(Arnold，M.J.Jr.“补骨脂素与晒黑”《夏威夷医学杂志》(Hawaii Med.J.)1957-16391；Becker，S.W.Jr.“增加皮肤色素沉着的方法”《J.Sec.CosmeticEhem.》1958-9-80；Fitzpatrick，T.B.《色素疾病的当前疗法》(Pigmentary Diseases Current Therapy)1958-314；Becker，S.W.Jr.“8-甲氧基补骨脂素和紫外光对人皮肤的作用”《科学》(Science)1958-127-878；Sidi，E.Planat，P.“关于当前白癜风治疗的实际考虑”《医学评论》(Revue of Medicins)1968-23 Dec)。
不过，补骨脂素不可避免地具有继发的毒性作用，当通过局部途径用药时产生皮炎和皮肤坏死。而且，在多数中断药物治疗的情况下，它们的作用是缓慢和可逆的。
另一方面，这些物质在用药上具有难度，用药要求患者逐渐增加每天接受紫外照射的时间，有时导致严重的毒性反应，例如灼伤，原因在于局部给药或通过口服途径给药所致肝脏衰竭、消化、肾或神经疾患。
已知最接近本发明技术方案的是Melagenin洗剂，专利号为FR8220746。
Melagenin洗剂是50％人胎盘醇提取物，胎盘是在无菌条件下从正常分娩后的健康妊娠妇女获得的。该提取物含有分子量为1500-4000道尔顿的脂蛋白，该脂蛋白构成活性成分。该物质刺激黑素细胞的繁殖和黑色素的合成，也加速氨基酸L-多巴在日光存在下的氧化作用，有利于经过内部化学过程的黑素转化。
直到治疗白癜风以前，Melagenin洗剂已经得到成功地应用。根据所进行的临床试验，它们对所有已经接受用药的患者都达到了显著疗效(Miyares Cao C.，Taboas M.和López H.“关于利用人的胎盘提取物治疗白癜风的初步报告”，古巴药学杂志10(1)1976；MiyaresCao C.等人，“人的胎盘提取物的表皮色素功效的临床实验研究”，古巴药学杂志，Vol.20，No.6，1981年11-12月；Sharma S.K.，JainR.K和Sharma A.K.“用于治疗白癜风而局部施用人胎盘提取物”，(初步研究)；Miyares C.等人：“人的胎盘提取物的表皮色素功效的临床实验研究”，巴西皮肤病学年刊.1986：61：3(补充材料)；Miyares Cao C.的古巴Melagenina产品。白癜风治疗的新的有效疗法，国民健康系列文章，国民议会宫出版，哈瓦那，Pag.15，1986).
Melagenin洗剂尽管不伴随有毒副作用，不过这种产品必须连用三天，每隔8小时用药一次，在每次用药的同时还要进行日光或红外照射。所有这些都妨碍了多数患者的治疗顺应性。类似地，现有技术已知通过刺激黑素细胞的分泌活性，钙积极地参与了皮肤的色素沉着过程，该刺激作用与该离子的浓度有关(Meyer，A.1986.“钙对内耳黑素细胞的影响”摘要；第13届国际色素细胞大会Oct.5-6，Tucson，Arizona，USES；Negishi，S.1986.“钙在onyzias melonophores光反应中的作用”摘要；第13届国际色素细胞大会Oct.5-6，Tucson，Arizona，USES)。
发明内容
本发明的新颖性在于含有与Melagenin洗剂相同活性成分的新组合物，在这种情况下，通过用有机溶剂处理、然后再与氯化钙溶于乙醇溶液，从人胎盘子叶获得α-脂蛋白，该组合物由含有浓度为0.2～4.0mg/ml的氯化钙的50％人胎盘的乙醇提取物的混合物组成，使所得产品的两种组分对色素形成作用显示协同作用，将患者的用药次数从每8小时1次减少到每24小时1次，也排除了患者在任意用药后接受日光或红外照射的必要性。
该新产品从这方面来说可称之为Melagenin Plus，能够每日仅用药一次，这符合当前世界疗法的实际。
药理学试验证明，该产品刺激皮肤黑色素的合成和黑素细胞的繁殖，用它进行的毒理学、畸形学和临床试验显示，没有任何严重的诱导反应。
该产品易于获得和易于应用，在开始治疗后迅速(15至20天)开始重新形成色素，中断用药后是不可逆的。用药皮肤所获得的颜色等同于患者正常皮肤部位的颜色，进而也不增加以后着色的强度。
由于该产品的活性成分是从人来源提取的，在使用时不必担心产生免疫反应，也没有与年龄、性别或种族有关的禁忌证。
具体实施方式
Melagenin Plus组合物活性成分的获得
为了获得本发明的活性成分，进行下列操作：
将一千克胎盘子叶冷冻7至10天，然后用90至96°乙醇碾碎和浸软，至等重量/体积份。然后将该浸软物通过密集的纱布过滤，放置24小时。上清液具有色素形成活性，将其以局部方式对Balb/C 57BL6小鼠耳朵使用20至50天后仍为阳性。
用含有10ml于90到96°乙醇中的苯甲酸饱和溶液的皮下注射针将色素形成因子加入到200ml该提取物中，其中所述苯甲酸饱和溶液是将2到8g苯甲酸溶于5到12ml 90到96°的乙醇中制备的。
将混合物搅拌10至50分钟，用2至5号Whatman滤纸过滤。然后用200至500ml苯甲酸在蒸馏水中的饱和溶液洗涤所得沉淀，该饱和溶液是将2至10g苯甲酸溶于300至1000ml蒸馏水而成。
随后，取下滤纸上的沉淀，加入100至500ml 30％丙酮中。然后在1500rpm下离心10至30分钟，弃去上清液。
将沉淀再次用100至500ml丙酮洗涤2至10次，在真空和室温下干燥。将产物重新溶于含有0.2至4.0mg/ml氯化钙的90至96°乙醇。
将5ml具有生物学活性的上述产物通过Sephadex G-30或100过滤，所用缓冲剂为pH＝4至8的5×10-1至5×10-6摩尔磷酸钠，填塞在1至3cm宽、18至40cm高的柱子内。流速为每分钟10至30滴，每次收集5至10ml。得到两个蛋白峰，第一个为100至300μg/ml，第二个为20至150μg/ml。第二个峰的色素形成活性为阳性，在将冻干混合物对豚鼠局部使用后10至20天出现。
将两个蛋白峰的冻干混合物用聚丙烯酰胺凝胶在琼脂糖内进行电泳，用蛋白质着色剂(酰氨黑)对第一个峰染色，对第二个峰染色以检测脂质(苏丹)。在蛋白质电泳中观察到，出现一个有颜色的小带，然后是另一个无颜色的带，二者都几乎没有迁移；还注意到在白蛋白区有一个非常明显的带。在脂质电泳中观察到在α-脂蛋白发生迁移的区域有一个带。
Melagenin和钙的协同色素形成作用
通过Melagenin Plus的局部用药来评价所得产品的黑素细胞生成活性，用药周期为连续5天，在B6 D2株黑鼠耳朵表皮上每日一次。在进行试验时，将60只黑鼠分成A、B、C和D四组，以5只小鼠为一个整体，对它们应用下列治疗。
组  每日局部治疗
A  70％乙醇，作为Melagenin的载体(对照)
B  加入浓度为1mg/ml氯化钙的70％乙醇溶液
C  Melagenin洗剂
D  加入浓度为1mg/ml氯化钙的Melagenin洗剂(Melagenin
Plus)
70％乙醇、含有1mg/ml氯化钙的70％乙醇溶液以及Melagenin洗剂和Melagenin Plus的用药方法是，操作者用手指在动物耳朵上摩擦该产品。
最后，治疗时间经过48小时后，处死动物，目的是提取耳朵表皮，对其进行L-多巴氧化酶的组织化学方法处理，在显微镜下观察该组织学结构内每mm2的黑素细胞数。
为了测定每mm2的黑素细胞数，从每只耳朵的密集生长带选择5个不同的区域，并采用特别为此制作的程序(但是在这种情况下，为计数细胞选用特殊的部分)，测定5个区域内每mm2的细胞数，于是每组得到150个黑素细胞值(每组15只动物，每只动物计数10次)。
将所得每mm2的黑素细胞数进行简单分类的方差分析，然后进行Kruskal-Wallis检验和Student Newman-Keuls(SNK)检验，目的是测定这些组之间存在的显著性差异。经过该过程后，所得结果见表I，并以图形方式显示在图1中。
表I
Kruskal-Wallis检验
黑素细胞的数量/mm2
X             N
180.66a       150
111.29b       150
66.83c        150
62.79d        150                 p＜0.001
a＝Melagenin Plus
b＝Melagenin洗剂
c＝70％乙醇+1mg/ml氯化钙
d＝70％乙醇
观察到在p＜0.001时，用Melagenin洗剂和Melagenin Plus治疗的黑鼠耳朵表皮中的黑素细胞数/mm2显著增加，相对于乙醇治疗组和未治疗组而言。
用Melagenin Plus治疗的动物中，黑素细胞数增加得更多。
其它差异有：
用Melagenin Plus和仅用Melagenin洗剂所得结果之间存在显著性差异。
用Melagenin Plus和仅用乙醇加钙所得结果之间存在显著性差异。
用Melagenin Plus和仅用乙醇所得结果之间存在显著性差异。
用Melagenin洗剂和仅用乙醇加钙所得结果之间存在显著性差异。
用Melagenin洗剂和仅用乙醇处理的对照组所得结果之间存在显著性差异。
对照组和用乙醇加钙处理组之间不存在显著性差异。
另外证实，当Melagenin洗剂和Melagenin Plus不加区分地用在生物学试验中时，观察到在Melagenin Plus的情况下，对雄性豚鼠乳头的色素形成作用仅为13天，而用Melagenin洗剂则这种作用发生在第18天。类似地在黑鼠的情况中，用Melagenin Plus观察到更高的黑素浓度，此时伤口是用组织化学方法处理的，观察到在表皮基部中的黑素细胞增加更多。
动物皮肤的刺激作用研究
将Melagenin Plus产品施用在一组动物的42cm2面积上，剂量为20mg/cm2，对相同的动物也施用溶剂。
在两周实验过程中，没有观察到任何类型的皮肤刺激作用或病变。组织病理学研究没有损害反映。
总之可以指出，Melagenin Plus产品不产生皮肤刺激作用。
人的临床试验
随机选择30名白癜风患者进行这些试验。
将患者非此即彼地分为两组I和II，每组15名。第I组使用Melagenin洗剂(50％人胎盘的醇提取物)，通过用手指在疾病所致失色素皮肤部位上摩擦进行局部用药，每日三次，间隔8小时(6.00am、2.00pm和10.00pm)。
在每次用药时，治疗部位应当暴露在250瓦强度红外光灯下，距离40cm，持续15分钟。用药应当在该时间间隔内每5分钟重复一次。
轮到第II组，使用Melagenin Plus(含有氯化钙的50％人胎盘的醇提取物)，按相似方法用药，但是每日一次，也不接受红外照射，间隔24小时。试验的参加人员应当在试验开始前不接受任何特殊处理。
每月评价患者的情况，为期6个月，集中比较两组用各产品所得重新色素沉着的程度以及诱导反应的发展情况。
在试验最初和最后，每组随机选择5名患者，对他们的失色素皮肤部位进行活组织检查。
利用L-多巴氧化酶的组织学技术(Negishi，S.1986.“钙在onyzias melonophores光反应中的作用”摘要；第13届国际色素细胞大会Oct.5-6，Tucson，Arizona，USES)鉴别同一来源的黑素细胞。
附带测定每组药瓶的消耗量差异。
每组患者失色素体表减少百分率的统计学分析以及该参数的测定都采用特别为此制作的程序(Coyula，R.白癜风患者的门诊数据分析自动化生物学中计算与数学的运用的拉丁美洲会议，古巴全国科学研究中心，1991年10月31日-11月30日，古巴，哈瓦那)。
该临床试验所得结果总结在表II、III、IV和V中，其中被认为是患者数据的有临床病史的次数、年龄、性别、种族和患病年数。已被评价的参数有治疗开始和结束时的失色素％、所达到的色素沉着％和直到治疗结束所消耗的药瓶。同样，所治疗患者的部位分析(面、颈、躯干、肢端或生殖器)显示在分属于各治疗类型的表中。
表II：用Melagenin洗剂所达到的结果
  患者编号     年龄(岁)     性别   种族   患病年数       失色素％   色素沉着％     药瓶
开始 结束
  255     13     M   N   12     26     16   10     18
  268     14     F   B   3     8     3   5     6
  277     12     F   B   2     5     2   3     6
  286     5     F   B   2.6     6     0   6     6
  292     10     F   B   3     24     21   3     18
  293     56     F   B   12     11     9   2     12
  381     34     F   B   10     23     16   7     18
  591     21     F   M   11     59     39   20     98
  674     5     M   M   3     58     30   28     48
  771     4     M   B   0.2     8     5   3     6
  849     44     F   N   10     13     8   7     12
  838     5     F   B   0.6     8     2   6     6
  852     5     M   N   3.5     43     32   11     48
  1021     12     F   M   3     8     4   4     6
  1044     27     M   B   5     9     3   6     6
表III：用Melagenin洗剂治疗的患者部位分析
                               受白癜风影响的部位
患者编号 面 颈     躯干     肢端 生殖器
    前     后     上   下
    255     X     X     X   X     X
    268     X   X
    277     X     X     X
    286     X     X
    292     X     X   X
    293     X     X   X
    381     X     X     X   X     X
    591   X     X     X   X
    674     X     X   X
    771     X     X   X
    849   X
    838     X     X     X   X
    852     X     X     X   X
    1021     X   X
    1044     X   X
表IV：用Melagenin Plus所达到的结果
患者编号     年龄(岁)     性别   种族     患病年数     失色素％     色素沉着％ 药瓶
    开始     结束
    2     20     M   M     1     2     0.5     1.5   1
    31     1     F   B     5     6     2     4   2
    126     5     F   N     0.2     1     0.5     0.5   1
    154     9     F   B     5     39     7     22   8
    219     3     F   B     8     40     7     13   8
    231     8     F   B     9     11     3     8   4
    341     3     M   B     1     4     2     2   2
    486     5     F   N     2     4     1     3   2
    491     5     F   M     4     24     1     3   6
    733     5     F   B     3     13     0     3   4
    779     3     F   N     0.6     4     2     2   2
    781     3     M   B     2.3     6     3     3   2
    888     7     M   B     0.2     12     6     6   4
    1096     6     F   B     4     14     0     4   4
    1116     4     M   B     1     22     2     10   6
表V：用Melagenin Plus治疗的患者部位分析
                                   白癜风患病部位
患者编号 人种 颈部         躯干     肢端 生殖器
    前     后     上     下
    2     X
    31     X     X
    126     X
    154     X     X     X     X     X
    219     X     X     X     X     X
    231     X     X     X     X
    341     X
    486     X
    491     X     X     X     X
    733     X     X
    779     X     X
    781     X     X
    888     X     X
    1096     X   X     X     X
    1116     X     X
通过对前表的分析可以观察到，6个月的治疗结束后，用Melagenin洗剂治疗组达到由疾病所致失色素体表平均减少了59.11％，Melagenin Plus治疗组为50.79％，在p＜0.05时两组结果之间不存在任何显著性差异。
试验组患者没有观察到局部或系统性诱导反应。
每组5名患者的活组织检查显示，治疗前后的组织学研究所选择的白癜风部位中，重新出现黑素细胞。
最后，在Melagenin洗剂治疗组中观察到药瓶的消耗量更大，在试验所持续的6个月内共计264只，每名患者平均17.6只，至于Melagenin Plus治疗组，与此同时仅用掉56只，每名患者平均3.7只。所进行的组织学研究证明，两种产品对受白癜风影响部位重新形成色素的作用归因于它们诱发这些部位黑素细胞再次繁殖。不存在系统或局部的诱导反应再次确认两种产品是无害的。
钙与Melagenin的协同作用促进部分白癜风患者的治疗，减少每日用药次数，也就减少每次治疗的药瓶消耗。另外，新制剂也排除了患者在用药后接受日光或红外照射的必要性。
附图的简要说明
图1显示A、B、C和D四组黑鼠耳朵测定法中的黑素细胞生成作用，对它们应用下列治疗：
组  每日局部治疗
A  70％乙醇，作为Melagenin的载体(对照)
B  加入浓度为1mg/ml氯化钙的70％乙醇溶液
C  Melagenin洗剂
D  加入浓度为1mg/ml氯化钙的Melagenin洗剂(Melagenin
   Plus)

Claims (2)

1、用于刺激黑色素合成的组合物，它由含有浓度为0.2至4.0mg/ml的氯化钙的50％人胎盘的乙醇提取物的混合物组成。
2、含有浓度为0.2至4.0mg/ml的氯化钙的50％人胎盘的乙醇提取物的混合物用于制备治疗白癜风的药物中的用途。
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