UA63015C2 - Composition for stimulating synthesis of melanic pigment, method for its production and method for treating vitiligo - Google Patents
Composition for stimulating synthesis of melanic pigment, method for its production and method for treating vitiligo Download PDFInfo
- Publication number
- UA63015C2 UA63015C2 UA2001010624A UA2001010624A UA63015C2 UA 63015 C2 UA63015 C2 UA 63015C2 UA 2001010624 A UA2001010624 A UA 2001010624A UA 2001010624 A UA2001010624 A UA 2001010624A UA 63015 C2 UA63015 C2 UA 63015C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition
- skin
- product
- treatment
- specified
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 10
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 claims description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003192 teratological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 abstract description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 20
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 11
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 7
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000008374 Capirona Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024380 Leukoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010040893 Skin necrosis Diseases 0.000 description 1
- 101100115801 Streptomyces mobaraensis daip gene Proteins 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000130 skin irritation / corrosion testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/50—Placenta; Placental stem cells; Amniotic fluid; Amnion; Amniotic stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
- A61K8/981—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of mammals or bird
- A61K8/982—Reproductive organs; Embryos, Eggs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/04—Preparations for care of the skin for chemically tanning the skin
Description
Цей винахід стосується галузі медицини, та, у її межах, дерматології, і, зокрема, композиції, яку було розроблено для стимулювання синтезу меланіну шкіри, та яка, завдяки цьому, є придатною для лікування вітиліго, а також до способу одержання зазначеної композиції.
Вітиліго, або лейкодерма, є найстарішою з хвороб, відомих людству, яка характеризується втратою клітин, які продукують меланін шкіри. Цією хворобою вражено приблизно 1905 світового населення без розрізнення віку, статі або раси. Етіологія цієї хвороби невідома, і до цього часу не існує визначених способів лікування. Ця хвороба характеризується поступовою депігментацією шкіри пацієнтів, які наразились на ситуації з граничним нервовим напруженням. Поява зовнішніх симптомів цієї хвороби у вигляді ділянок шкіри білого кольору, оточених гіперпігментованим ореолом, головним чином, на обличчі, тулубі або суглобових ділянках, несприятливо впливає на психіку та соціальну поведінку пацієнтів. З попереднього рівня техніки відомо, що для лікування вітиліго можуть використовуватись певні хімічні речовини рослинного походження або напівсинтетичні продукти, які носять назву псораленів. Ці речовини, у разі введення оральним шляхом або шляхом місцевого нанесення, концентруються на меланоцитах або шкірних клітинах, які продукують пігмент, поглинають енергію, яка надходить з ультрафіолетовим випромінюванням, та стимулюють продукування зазначеного пігменту меланіну (Атпоїй М.9.Ог. (Арнольд
М.Дж. молодший), "Рзогаїеп5 апа Зипіап", Наулайї Мей. 9., 1957-16391); (ВесКег 5.ММ.Ог. (Бекер С.В. молодший), "Меїпоаз ої іпсгеазіпд 5Кіп рідтепіайоп", у. зес, Созтеїіс Епет., 1958-9-80); (Ріраїніск Т.В. (Фіцпатрик Т.Б.), "Рідтепіагу Оізеазев5", Ситепі Тпегару, 1958-314); (Вескег 5.МУ.Уг. (Бекер С.В. молодший), "ЕКесів ої 8-Меїйпоху РзогаІеєп апа ийгаміоіеї Ідні іп питап 5Кіп", Зсіепсе, 1958-127-878); (5іді Е. (Сайді Е.),
Ріапаї Р. (Планат П.), "Ргасіїса! сопзідегайопвь оп сигтепі ігеайтепі ої міШідо", Кемце ої Медісіп5, 1968-23 Оес).
Зазначені псоралени, однак, не позбавлені вторинних токсичних ефектів, оскільки, у разі місцевого нанесення, викликають дерматити та некроз шкіри. Крім того, їхній ефект повільний та оборотний у більшості випадків, коли застосування лікарського засобу припиняється.
З іншого боку, у разі застосування цих речовин виникають складнощі, оскільки вони потребують поступового підвищення щоденної експозиції ультрафіолетового опромінювання пацієнта, що, подеколи, викликає тяжкі токсичні реакції, такі як опіки, зумовлені їх місцевим введенням, або печінкова недостатність, розлади шлунково-кишкового тракту, ниркові або нервові розлади при їх введенні пероральним шляхом.
Відомим найближчим технічним рішенням, подібним до цього винаходу, є лосьйон МеїІадепіп І оопФ, патент ЕК 8220746.
Зазначений лосьйон Меїадепіп ГоїйопФ, представляє собою 5095 спиртовий екстракт людської плаценти, яку одержують від здорових вагітних жінок за асептичних умов після нормальних пологів. До складу цього екстракту входить ліпопротеїн з молекулярною масою від 1500 Дальтон до 4000 Дальтон, який становить активний елемент зазначеного екстракту. Ця речовина стимулює репродукцію меланоцитів та синтез меланінового пігменту, а також прискорює оксидування амінокислоти Е-3,4-діоксифенілаланіну (І-
ДОФА) у присутності сонячного світла, яке сприяє її перетворенню на меланін після внутрішніх хімічних процесів.
Зазначений лосьйон МеїІадепіп ГогіопФ до цього часу успішно застосовувався для лікування вітиліго. За результатами проведених клінічних випробувань, його застосування виявилось винятково ефективним в усіх пацієнтів, які його одержували (Міярес Као К. (Міуагез5 Сао С), Табоас М. (Тароав М.) та Лопес Х. (І оре
НО), "Іптогте ргеїїтіпаг зобге е!І етріео де ехігасіо ріасепіаго питапо еп Іа їегарешіса дае! Мійідо", Кемівіа
Сирапа де Рагтасіа 10 (1), 1976; Міярес Као К. (Міуаге5 Сао С.) та співробітники, "Евішайо ехрегітепіаї! у сіІїпісо де! еїесіо рідтепіапіє ерідегтісо ае! ехігасіо ріасепіагпо питапо", Кемізїа Суирапа ае Рагтасіа,
Моїштеп 20, Мо. 6, Моміетрге-Оісіетрге 1981; Шарма С.К. (Зпагта 5.К.), Хаїн Р.К. (даіп К.К.) та Шарма А.К. (Зпагта А.К.), "Торіса! питап ріасепіа! ехігасі ог (Ше ігеайтепі ої МішШідо. А ргеїїтіпагу 5іцау"; Міярес К. (Міуаге5 С.) та співробітники: "Евішайо ехрегітепіа! у сіїпісо де! етесіо рідтепіапіє еріаегтісо де! ехігасіо ріасепіайо питапо", Аппаїв Вгавіїєїгоз де Юептайоіодіа, 1986, 61:3 (зиріетепіагіо); Міярес Као К. (Міуаге5
Сао С), "МеІадепіпа Ргодіїсю Сирапо. Миемо у ЕїПса;7 тедісатепіо рага еї! Ігаїатіепіо де Мішідо", Зегіе ае
Кезейаз Масіопадев, Еа. Раїасіо де Іа5 Сопмепсіопев5. І а Набапа, Рад. 15, 1986).
Зазначений лосьйон МеїІадепіп І оїопФ), незважаючи на відсутність у нього побічних шкідливих ефектів, є продуктом, який повинен застосовуватись впродовж трьох днів з 8-годинними інтервалами поміж введенням, та супроводжуватись сонячною або інфрачервоною експозицією під час одного із застосувань.
Усе це ускладнює процес лікування більшості пацієнтів.
З попереднього рівня техніки відомо також, що кальцій приймає активну участь у процесі пігментації шкіри шляхом стимулювання секреторної активності меланоцитів унаслідок концентрації цього іону (Мейєр
А. (Меуег А.), 1986. "ІпЯшепсе ої саІсішт оп їпе теїапосуїез іп Те іппег еаг". АБ5 131п Іпіегпайопа! Рідтепі
Сеї! Сопієгепсе Осі. 5-6, Тис5оп, Агігопа, ОБЕ5; та Негіші С. (Медізпі 5.), 1986. "Те гоїє ої саїісійт іп дн гезропве ої опугіаз теіопорпогев". Арві; 13Іп Іпіегпайопаї! Рідтепі СеїЇ Сопієгепсе Осі. 5-6, Тисвоп, Агігопа,
ОБЕЗ5).
Новизна цього винаходу полягає у новій композиції, до складу якої входить той же самий активний елемент зазначеного лосьйону МеїІадепіп ГосопФ, у цьому випадку альфа-ліпопротеїн, який одержують з котиледонів людської плаценти шляхом їх обробки органічними розчинниками з подальшим повторним розчиненням у розчині етанолу та кальцію хлориду, який забезпечує одержання продукту, обидва компоненти якого демонструють синергічний вплив на пігментаційний ефект зазначеного продукту, зі зменшенням кількості разів вживання цього продукту з 1 разу через кожні 8год. до 1 разу через кожні 24год., та з виключенням необхідності піддавання зазначеного пацієнту сонячному або інфрачервоному опромінюванню після будь-якого з зазначених вживань.
Зазначений новий одержаний продукт, який у подальшому буде називатись Меїадепіп Рій5, може застосовуватись один раз на день, що є зараз сучасною практикою у світовій терапії.
Цей продукт стимулює синтез меланінового пігменту шкіри та репродукцію меланоцитів, що демонструється результатами здійснених фармакологічних випробувань, та не має жодних тяжких вторинних реакцій, що демонструється результатами токсикологічних, тератологічних та клінічних випробувань, які було здійснено з його використанням.
Одержування та вживання цього продукту є легким, й відновлення пігментації починається швидко (від днів до 20 днів) після започаткування лікування, по суті необоротно після припинення вживання зазначеного продукту. Колір, набутий шкірою на місці застосування зазначеного продукту, є ідентичним кольору ділянок нормальної шкіри пацієнта, які, у свою чергу, пізніше не підсилюють інтенсивність свого забарвлення.
Оскільки речовина, з якої екстрагується активний елемент зазначеного продукту, має людське походження, немає підстав побоювання імунологічних реакцій; застосування цього продукту не має протипоказань, пов'язаних з віком, статтю або расою.
Одержання активного елемента зазначеної композиції МеІадепіп Ріи5
Одержання активного елемента за цим винаходом здійснюють за допомогою наведеної далі процедури: 1 кг плацентарних котиледонів використовують після їх виморожування впродовж 7-10 днів, з подальшим подрібненням та мацеруванням за допомогою етанолу від 907 до 96" у рівних частинах у відношенні маси до об'єму. Після цього одержаний мацерований матеріал фільтрують через щільну марлю та відстоюють впродовж 24год. Після цього визначали пігментаційну активність супернатанту, яка була позитивною після 20-50 днів у разі застосування шляхом місцевого нанесення на вуха мишей лінії ВаІр/С 57
ВІ 6.
До 200мл цього екстракту з зазначеним пігментаційним фактором за допомогою шприцу додавали 10мл насиченого розчину бензойної кислоти у етанолі від 90" до 96". Зазначений розчин було одержано шляхом розчинення від 2г до аг бензойної кислоти у 5-12мл етанолу від 90" до 96".
Одержану суміш перемішували впродовж від 10хв. до 50хв., після чого фільтрували на ватманському фільтрувальному папері Ме2-5. Одержаний осад промивали від 200мл до 500мл насиченого розчину бензойної кислоти у дистильованій воді. Зазначений розчин було одержано шляхом розчинення від 2г до 10г бензойної кислоти у 300-1000мл дистильованої води.
У подальшому зазначений осад видаляли з фільтрувального паперу та додавали до нього від 100мл до 50Омл 3095 ацетону. Одержану суміш центрифугували при 1500об./хв. впродовж від 10хв. до ЗОхв., супернатант видаляли.
Одержаний осад знову промивали від 2 разів до 10 разів за допомогою від 100мл до 500мл ацетону, сушили під вакуумом та при кімнатній температурі. Одержаний продукт повторно розчиняли у спирті від 90" до 96", до складу якого входило від 0,2мг/мл до 4,О0мг/мл кальцію хлориду. 5мл вищезгаданого продукту з біологічною активністю фільтрували через Зерпадех 0-30 або 100, яким пакували колонку шириною від 1см до Зсм та висотою від 18см до 40см, з застосуванням натрію фосфату (від 5х107! до 5х106 моль, рін-4-8) як буферу. Об'єм потоку становив від 1Окрапель/хв. до ЗОкрапель/хв., об'єм кожної зібраної фракції дорівнював від 5мл до 10мл. Було одержано два білкових піки, перший від 10О0мкг/мл до Зб0Омкг/мл та другий від 20мкг/мл до 15О0мкг/мл. Другий пік мав позитивну пігментаційну активність, яка проявлялась через 10-20 днів після місцевого застосування зазначеної ліофілізованої суміші на морських свинках.
Ліофілізовані суміші обох білкових піків піддавали електрофорезу на поліакриламідному гелі та на агарозі, з забарвленням першої барвником для білків (амідний чорний) та другої барвником для виявлення ліпідів (судан). Під час електрофорезу білків спостерігали одну забарвлену невелику смугу з іншою смугою без забарвлення, причому обидві з незначною міграцією; на ділянці альбуміну також спостерігали дуже чітку смугу. Під час електрофорезу ліпідів смугу спостерігали на ділянці, до якої мігрують альфа- ліпопротеїни.
Синергічний пігментаційний ефект мелагеніну та кальцію
Меланоцитопоетичну активність одержаного продукту оцінювали шляхом місцевого нанесення зазначеного МеІадепіп Ріи5 щоденно впродовж 5 днів підряд на епідерміс вух чорних мишей лінії Вб 02.
Для проведення зазначеного випробування було використано 60 чорних мишей, які було розподілено на 4 групи (А, В, С та 0, по 5 мишей у кожній), кожну з яких піддавали наведеним далі обробкам. в (/Об6спиртоБийрозчинздодаванням кальцію хлориду, концентрація Тмгимл.о/:///1112 0 |Лосьон Меїаоепіп Гоїопо з додаванням кальцію хлориду з концентрацією 1мг/мл (Меїіадепіп Рів) 7095 спирт, 7090 спиртовий розчин з кальцію хлоридом (мг/мл), а також зазначені лосьйон МеїІадепіп
І оїйопФ та МеїІадепіп Ріи5 наносили шляхом втирання оператором зазначеного продукту пальцями до вух тварин.
Через 48год. після завершення зазначеної обробки, тварин забивали з метою екстрагування епідермісу вух та піддавання його дослідженню за допомогою гістохімічного методу з застосуванням І -ДОФА оксидази, який забезпечує можливість, шляхом мікроскопічних спостережень, підраховування меланоцитів на їмм? зазначеної гістологічної структури.
Для визначення кількості меланоцитів на їмм-, з щільно заселеної зони кожного вуха вибирали 5 окремих ділянок та за допомогою конкретної програми, яку було розроблено з цією метою (однак у цьому випадку з використанням конкретного розділу для підраховування клітин), на їмм? кожної з зазначених 5 ділянок визначали кількість клітин, завдяки чому на їмм? кожної групи було одержано 150 підрахунків кількості меланоцитів (15 тварин на групу та 10 підрахунків на кожну тварину).
Одержані значення підрахунку меланоцитів на їмм2 було піддано дисперсійному аналізу класифікації зразків з подальшим аналізом за Краскалом-Уелісом (КгизКаІ-УМ/ай5) та застосуванням і-критерію
Стьюдента, Ньюмена-Кюльса (5ішаєпі Мемтап-Кеці5 (ЗМК)) з метою визначення суттєвих різниць поміж цими групами. Результати, які було одержано за допомогою зазначеного експерименту, наведено у Таблиці
І та графічно представлено на фіг.
Таблиця
Аналіз за Краскалом-Уелісом (КгизКа!І-Маїїв) а-Меїадепіп Ріи5 р-лосьйон МеїІадепіп ГотіопФ с-7095 спиртккальцій (мг/мл) а-7095 спирт
У разі р«е0,001, у епідермісі вух чорних мишей, яких було піддано обробці лосьйоном Меїадепіп І оїопФ та МеїіІадепіп Рій5, порівняно до груп, які було оброблено спиртом та без обробки, спостерігалось суттєве підвищення кількості меланоцитів/мм?.
Підвищення кількості меланоцитів було більшим у тварин, яких було піддано обробці МеІадепт Ріцв5.
Інші зареєстровані різниці мали наведений далі вигляд: "- Існує суттєва різниця результатів, які було одержано з застосуванням Меіадепт Ріц5 та з застосуванням лише лосьйону Меїадепіп ГобопФ. "- Існує суттєва розбіжність результатів, які було одержано з застосуванням Меїадепіп Ріи5 та з застосуванням лише спирту плюс кальцій. "- Існує суттєва розбіжність результатів, які було одержано з застосуванням Меїадепіп Ріц5 та з застосуванням лише спирту. "- Існує суттєва розбіжність результатів, які було одержано з застосуванням лосьйону Меїіадепіп І оїопФ та з застосуванням лише спирту плюс кальцій. "« Існує суттєва розбіжність результатів, які було одержано з застосуванням лосьйону МеїІадепіп І огіопо), та результатів, які було одержано на контрольній групі, яку обробили лише спиртом. "- Не існує суттєвої розбіжності результатів, які було одержано на контрольній групі, та результатів, які було одержано на групі, яку обробили спиртом плюс кальцій.
Додатково було доведено, що у разі, коли зазначений лосьйон Меїадепіп ІГоїйопФ та зазначений
Меїадепіп Ріц5 були застосовані нечітко в біологічних випробуваннях, спостерігали, що у разі застосування
Меїадепіп Ріи5 пігментаційний ефект на сосках морських свинок-самців спостерігався через 13 днів, у той час як у разі застосування зазначеного лосьйону Меїадепіп І оїіопФ подібне явище спостерігалось через 18 днів. Подібним же чином, у хвості чорних мишей більшу концентрацію меланіну спостерігали у разі застосування Меїадепіп Різ, коли одержані зрізи обробляли гістохімічним методом, причому більший приріст меланоцитів спостерігався у базальній ділянці епідермісу.
Дослідження з подразненням шкіри тварин
Зазначений продукт МеїІадепіп Ріи5 наносили групі тварин на площину 42см: у дозі 20мг/см? та тим же самим тваринам наносили розчинник.
Впродовж зазначеного експерименту, тривалість якого становила два тижні, не спостерігали подразнення або ураження шкіри жодного типу. Пошкодження було відсутнім і за результатами гістопатологічних досліджень.
На завершення можна вказати, що зазначений продукт МеїІадепіп Ріи5 не викликає подразнення шкіри.
Клінічні випробування на людях
Для проведення зазначених випробувань довільно було відібрано 30 пацієнтів, які страждали на вітиліго.
Зазначених пацієнтів за альтернативною схемою було розподілено на дві групи, які було позначено індексами І та ІІ, до складу кожної з яких ввійшло по 15 пацієнтів. Пацієнтам зазначеної групи | було призначено застосування лосьйону Меїіадепіп ГоїіопФ (5095 спиртовий екстракт людської плаценти) шляхом місцевого нанесення втиранням пальцями на ділянках шкіри, депігментованих унаслідок зазначеної хвороби, тричі на день з інтервалами у 8год. (6.00 ранку, 2.00 дня та 10.00 вечора).
Під час одного з зазначених нанесень оброблені ділянки повинні були піддаватись експонуванню лампами інфрачервоного випромінювання, які було розміщено на відстані 40см, потужністю 250Вт впродовж 15хв. Впродовж зазначеного часового інтервалу нанесення лікарського засобу повинно було повторюватись кожні 5хв.
У свою чергу, члени зазначеної групи ІІ повинні були застосовувати МеїіІадепіп Різ (5095 спиртовий екстракт людської плаценти, до складу якого вводив кальцію хлорид) з нанесенням подібним же шляхом, але один раз на день, без піддавання інфрачервоному випромінюванню та з інтервалами у 24год. Учасники зазначеного випробуванням перед його початком не повинні піддаватись жодній специфічній обробці.
Стан пацієнтів, які приймали участь у зазначеному дослідженні, оцінювали щомісяця впродовж б місяців, постійно порівнюючи в обох групах ступінь повторної пігментації, яку було одержано завдяки кожному з зазначених продуктів, а також розвиток вторинних реакцій.
У 5 довільно відібраних з кожної групи пацієнтів практикували біопсії ділянок депігментованої шкіри перед та після завершення зазначеного дослідження.
Для ідентифікації меланоцитів у зазначених зразках вдавались до гістологічного методу з застосуванням І-ДОФА оксидази (Негіші С (Медізпі 5.), 1986. "Те гоїе саїІсішт іп дл гезропзе ої опуліа5 теїапорпогев". Арві; 13ІН Іпіегпайопаї! Рідтепі сеї! Сопгегепсе, Осі. 5-6, Тисзоп, Агігопа, ОБЕ5).
Сукупно, різницю визначали за витраченими флаконами лікарського засобу у кожній групі.
Для процедури статистичного аналізу відсотку зменшення де пігментованої площі тіла у кожній групі, а також для визначення відповідного показника у пацієнта, було використано програму, розроблену з цією метою (Коюла Р. (Соушіа В.), "Ашо таїі2асіоп де Іа Стеадоп де Нізіогіа Сіїпіса де Іо5 епіегто5 де Мійідо", Іга
Соп'егепсіа І аїіпоатегісапа де Аріісасіопе5 де Іа Маїетаїйса у Іа Сотршацйоп а Іа Віоіюодіа. СЕМІС, 31 ОСІ. -
ЗО Мом. 1991, І а Набапа, Сива).
Результати, які було одержано завдяки проведенню зазначеного клінічного випробування, узагальнено у Таблицях Ії, 1, ІМ та М, до яких включено номер історії хвороби пацієнта для його ідентифікації, вік, стать, расу та тривалість страждання на зазначену хворобу у роках. До параметрів, які оцінювались, входив процент депігментації на початку та у кінці обробки, процент досягнутої пігментації та кількість флаконів лікарського засобу, яку було витрачено до завершення зазначеної обробки. Подібним же чином, у таблиці, яка відноситься до обробки кожного типу, наведено аналізовану площу, яка відповідає кожному з пацієнтів, який піддавався зазначеній обробці (обличчя, шия, тулуб, кінцівки або геніталії).
ТАБЛИЦЯ І!
Результати, які було одержано за допомогою лосьйону Меїадепіп І оїопФ
Номер історії Вік Тривалість ор хвороби пацента | (рою | сет» | Раса увороби у роках на початку кінці піпментації | елакони 255 | 13 | м | мМ | 12 | 26 | 16 | ло | 8 268... | 14 | є | в. Її з | 8 | з | 5 | 6 277 | 12 | є | в,'Її. 2 | 5 | 2 | з | 6 286... | 5 | є | в | 26 | 6 | 0 | 6 | 6 292 | 0 | є | в, ' Ї з | 24 | 21 | з | 8 777293... | 56 | є | в | 12 2 | чп | 9 | 2 | 12 381 | 34 | є | в | 10 | 23 | 16 | 7 | 8 7591 | 21 | є | м | 11 | 59 | з39 | 20 | 98 674 | 5 | м | м | з | 58 | з0 | 28 | 48 71 | 4 | м в'Її 02 | 8 | 5 | з | 6 849777 | 44 | є | м | 10 | їз | 8 | 7 | 12 838. | 5 | є | в | 06 | 8 | 2 | 6 | 6 852 | 5 | м | мМ | 35 | 43 | з2 | 1 | 48 102177 | 12 | є | м'Ї. з | 8 | 4 | а | 6 10447 | 27 | м | в,'Ї 5 | 9 | з | 6 | 6
Стать: М - чоловік, Е - жінка.
Раса: М - негр, В - білий, М - мулат.
ТАБЛИЦЯ І
Ділянки, які було аналізовано у пацієнтів, які піддавались обробці за допомогою лосьйону Меїіадепіп
Ї оїйопФ «Жищен нннн) ши ее зе | зе | мк ин хвороби пацієнта частина частина верхні нижні 255 ДГ | хХ | | х | | х | х | х 268.07 | х | | її ЇЇ Їх 2 | хх | /Ї х | | хх її 728677. | Й. | 7 Їх | хХ Ї її її 292 | х | | | Їх | хх 7293... | х | | | Їх | хх з | хх | | х | | хХ | хХ | хх 591 | 7777717 Їх | хХ | 71 х їх 164 | | | 7 | х | х | хх т | 7. | 7777171717114ООо хх | хх (ї7777777717Г4о хх її пит и я я Я ПО ПО ПОН ОН ПО 838800. | х | | хХ | х ! її хХ 8520 | х | | х | їх | хх пд СИ ПИ Я ПНЯ ПОООООНЯ ПОХООННЯ КОН НН НО 1447 | 7777 | 77777 / |/ 1 7 х | хх її
ТАБЛИЦЯ ІМ
Результати, які було одержано за допомогою Меїадепіп Рій5
Номер історії Вік Тривалість ор
7772 юю. |20| м | м 1 | 2 |051| 15 | т 731 | 1 |! в |в 5 | 6 | 2 | 4 | 2 154 | 9 | ж | в ' | 05 | 39 | 7 | 22 | 8 219. | з | є | в, | 8 | 4 | 7 | їз | 8 231 | 8 | ж | в,'Ї 9 | "чп | з | 8в8 | 4 з | з | мМ |в 1: | 4 | 2 | 2 | 2 7491 | 5 | в | мМ | 4 | 24 | 1! | з | 6 733 | 5 | ж | в, 'Ї з | їз | о | з | 4 779 | з | є | мМ | 06 2 | 4 |2| 2 | 2 7781. | з | м'Ї в, 'Ї 23 | 6 | з | з | 2 8884 | 7 | м | в | 02 | 712 | 6 | 6 | 4 1096. | 6 | є | в | 4 | 74 | о | 44 | ча 116 | 4 | м'Ї в ЇЇ 1 | 22 | 2 | м | 6
Стать: М - чоловік, Е - жінка.
Раса: М - негр, В - білий, М - мулат.
ТАБЛИЦЯ М
Ділянки, які було аналізовано у пацієнтів, які піддавались обробці за допомогою Меїадепіп Ріи5 вто а |обличчя| шия |. дян Еш теніталії . обличчя - - геніталії хвороби пацієнта 128 1х 11111111 1 Г11171Г1г1111111111111111х хг 126 Ї11Г1111Г11111г111111121ї1 1 хо 154 | хх | ЇЇ х | |х1 хх 7219. | хх | ЇЇ хХ | х |хї!х 24 | хх | Її 1|1х1хї11 хг пи т т и я п п ПО КО КОН НЯ ОН 4860 | | Її 777777717777777771717|7х 1 1 44 Їх Ї 1 хх | | х хх 7733. | ЇЇ Їх | | їх 759 | Г!1171С111111111117111х ї|1х її 7 17/17 Гр 7 |4о11х 11 хг 88800 | хх | Ї! (Їх | Її її 1096. | ХХ | ХГ! 77/17 | хх |! | хх 6 ЇЇ С111171СГ11111111111єг11111111х 1 11 хг
За результатами аналізу попередніх таблиць можна відмітити, що після завершення б-місячної обробки у групі, яка піддавалась обробці лосьйоном Меїадепіп І оїопФ), спостерігалось середнє 59,1195 зменшення поверхні тіла, яку було депігментовано зазначеним захворюванням, порівняно до 50,7995 у групі, яку було піддано обробці за допомогою Меїадепіп Ріи5, без будь-якої суттєвої різниці між обома результатами при значенні р«е0,05.
У пацієнтів зі зазначених груп, яких було піддано зазначеному випробуванню, не спостерігалось місцевих або системних вторинних реакцій.
Біопсії, які практикували у 5 пацієнтів з кожної групи, продемонстрували поновну появу меланоцитів на ділянках, уражених вітиліго, які було відібрано для гістологічних досліджень перед та після обробки.
І, нарешті, більше витрачання флаконів з лікарським засобом спостерігалось у групі, яку піддавали обробці лосьйоном Меїадепіп ГоїопФ. Впродовж випробування, яке тривало 6 місяців, було витрачено, взагалі, 264 флакони лікарського засобу, тобто у середньому 17,6 флакони на пацієнта, порівняно до групи, яку було піддано обробці МеїІадепіп Ріш5, у якій було використано лише 56 флаконів, тобто у середньому 3,7 флакони на пацієнта за той же час. Проведені гістологічні дослідження продемонстрували, що ефект поновної пігментації, який було викликано обома продуктами на ділянках, уражених вітиліго, обумовлено тим, що вони знову індукують репродукцію меланоцитів у цих місцях. Відсутність вторинних місцевих системних реакцій поновно підтверджує безпечність обох продуктів.
Синергічна дія кальцію та мелагеніну полегшує лікування пацієнтів, хворих на вітиліго, зменшує кількість щоденних застосувань зазначеного продукту та, як наслідок, витрачання флаконів під час кожної обробки. Крім того, нова лікарська форма ліквідує необхідність піддавання пацієнта сонячному або інфрачервоному опромінюванню після її нанесення.
На фіг. показано меланоцитопоетичний ефект, який було одержано під час випробування на вухах чорних мишей у 4 групах (А, В, С та 0), які було піддано наведеним далі обробкам:
В (|7О9еспиртовийрозчинздодаванням кальцію хлориду, концентрація Тмг/мл.о/://111112
0 Лосьйон Меїадепіп ІойопФ з додаванням кальцію хлориду з концентрацією 1мг/мл (Меїадепіп Рів)
З Ї Г
Щи ї й
Я Ко НО І Вк в нн п с евро вен В ЩО ті
БУ о і г ОВ пе нини 00 НН; віщі ей 0 ш- КЮолькість
КЕ ЗК ОЗ КЗ хх ОВ : каші каві Ї г моде | о І МЕЛАНОЦцИ им ї
І дкху му ен ЗХ ХК і х - 5 СОМ ОХ ОМ Тече и ктів ча і нію тв нічні нні іні пості пін т тт пт тет пото ск т тек сн тт тож тю ша ої (т 1-0
За | її л-л' ! ш . щ
А В ій о
Claims (3)
1. Спосіб одержання композиції для стимулювання синтезу меланіну, який включає такі стадії: - 1 кг заморожених плацентарних котиледонів подрібнюють та мацерують за допомогою етанолу міцністю від 90" до 96" у кількості один об'єм на одиницю маси, - одержаний мацерований матеріал фільтрують та відстоюють впродовж 24 год, - до 200 мл цього екстракту додають насичений розчин бензойної кислоти у етанолі міцністю від 90" до 967", - одержану суміш перемішують впродовж 10-50 хв, після чого фільтрують, - одержаний осад промивають насиченим розчином бензойної кислоти у дистильованій воді, - одержаний осад відділяють та додають до нього ЗО У5 ацетон, - одержаний екстракт центрифугують при 1500 об/хв впродовж 10-30 хв, надосадову рідину відділяють, - одержаний осад знову промивають ацетоном, сушать під вакуумом та при кімнатній температурі, - одержаний продукт знову розчиняють у спирті міцністю 9072-96", що містить від 0,2 мг/мл до 4,0 мг/мл кальцію хлориду, - одержаний продукт пропускають через колонку Зерпадех з застосуванням розчину натрію фосфату (рН-4-8) як буферу і збирають фракцію, що відповідає другому білковому піку, з концентрацією від 20 мкг/мл до 150 мкг/мл, - ліофілізують, та - знову розчиняють у 50 95 розчині спирту, що містить Сасіг у концентрації від 0,2 мг/мл до 4,0 мг/мл.
2. Композиція для стимулювання синтезу меланіну, яка містить 50 95 спиртовий екстракт людської плаценти, до складу якого входить ліпопротеїн з молекулярною масою від 1500 Дальтон до 4000 Дальтон, яка відрізняється тим, що містить також кальцію хлорид в концентрації від 0,2 мг/мл до 4,0 мг/мл.
3. Спосіб лікування вітиліго, який включає місцеве нанесення на уражені ділянки шкіри пацієнта композиції за п.2 шляхом втирання пальцями лише один раз на добу без необхідності Інфрачервоного опромінювання та впродовж періоду лікування, який складає від 6 місяців до одного року, у залежності від ступеня ураження згаданою хворобою.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU1998110A CU22695A1 (es) | 1998-07-28 | 1998-07-28 | Formulación para la estimulación de la síntesis del pigmento melánico |
| PCT/CU1999/000003 WO2000006180A1 (es) | 1998-07-28 | 1999-07-28 | Composicion para la estimulacion de la sintesis del pigmento melanico y procedimiento para su obtencion |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA63015C2 true UA63015C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=5459380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001010624A UA63015C2 (en) | 1998-07-28 | 1999-07-28 | Composition for stimulating synthesis of melanic pigment, method for its production and method for treating vitiligo |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6660305B1 (uk) |
| EP (1) | EP1101494B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002521453A (uk) |
| CN (1) | CN1187059C (uk) |
| AR (1) | AR029307A1 (uk) |
| AT (1) | ATE284699T1 (uk) |
| BG (1) | BG105208A (uk) |
| BR (1) | BR9913345A (uk) |
| CA (1) | CA2336526A1 (uk) |
| CU (1) | CU22695A1 (uk) |
| DE (1) | DE69922662D1 (uk) |
| HK (1) | HK1037520A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0103274A2 (uk) |
| MX (1) | MXPA01001014A (uk) |
| RU (1) | RU2225716C2 (uk) |
| UA (1) | UA63015C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000006180A1 (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE376417T1 (de) * | 2003-08-05 | 2007-11-15 | Ct De Histoterapia Placentaria | Zusammensetzung enthaltend l-proline zur behandlung von vitiligo& x9;& x9; |
| JP2010505580A (ja) * | 2006-10-13 | 2010-02-25 | リライアンス ライフ サイエンシーズ ピーヴィーティー． リミテッド | 生体高分子上での培養メラニン細胞 |
| EA013133B1 (ru) * | 2008-12-26 | 2010-02-26 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | Композиция аминокислот подъязычного применения для повышения репигментации кожного покрова при витилиго и способ ее применения |
| RU2405560C1 (ru) * | 2009-05-29 | 2010-12-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Медицинский Исследовательский Центр "Иммункулус" | Средство для защиты клеток мозга |
| CN102266586B (zh) * | 2011-06-28 | 2013-12-04 | 江苏省人民医院 | 白癜风黑素细胞移植涂布载体系统的制备方法 |
| FR3051204B1 (fr) | 2016-05-10 | 2018-05-04 | Rkm | Engin roulant, notamment pour la depose au sol, sous forme d’un lit, de materiaux en vrac |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE454745B (sv) * | 1982-12-10 | 1988-05-30 | Cubana Importadora Y Exportado | Produkt for att stimulera syntesen av melanotiskt pigment i huden vid botande av vigiligo |
| US4507277A (en) * | 1983-04-08 | 1985-03-26 | Empresa Cubana Importadora Y Exportadora De Productos Medicos | Composition and method for stimulating the synthesis of the melanotic pigment of the skin |
| US5690966A (en) * | 1996-10-17 | 1997-11-25 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of an extract from human placenta containing glycosphingolipids and endothelin-like constituent peptides useful for the treatment of vitiligo |
| US6451358B2 (en) * | 1999-12-29 | 2002-09-17 | Mileuna, Inc. | Composition and method for the treatment of vitiligo |
-
1998
- 1998-07-28 CU CU1998110A patent/CU22695A1/es unknown
-
1999
- 1999-07-27 AR ARP990103684A patent/AR029307A1/es unknown
- 1999-07-28 UA UA2001010624A patent/UA63015C2/uk unknown
- 1999-07-28 BR BR9913345-8A patent/BR9913345A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-28 RU RU2001105539/15A patent/RU2225716C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-28 CA CA002336526A patent/CA2336526A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-28 DE DE69922662T patent/DE69922662D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 US US09/744,633 patent/US6660305B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 AT AT99934451T patent/ATE284699T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-28 MX MXPA01001014A patent/MXPA01001014A/es active IP Right Grant
- 1999-07-28 JP JP2000562034A patent/JP2002521453A/ja active Pending
- 1999-07-28 WO PCT/CU1999/000003 patent/WO2000006180A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-28 HU HU0103274A patent/HUP0103274A2/hu unknown
- 1999-07-28 EP EP99934451A patent/EP1101494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 CN CNB99810745XA patent/CN1187059C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-31 BG BG105208A patent/BG105208A/xx unknown
- 2001-10-04 HK HK01106963A patent/HK1037520A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1101494A1 (en) | 2001-05-23 |
| HK1037520A1 (en) | 2002-02-15 |
| WO2000006180A1 (es) | 2000-02-10 |
| BG105208A (en) | 2001-07-31 |
| MXPA01001014A (es) | 2002-06-04 |
| CU22695A1 (es) | 2001-07-31 |
| AR029307A1 (es) | 2003-06-25 |
| JP2002521453A (ja) | 2002-07-16 |
| EP1101494B1 (en) | 2004-12-15 |
| BR9913345A (pt) | 2001-10-16 |
| CA2336526A1 (en) | 2000-02-10 |
| ATE284699T1 (de) | 2005-01-15 |
| DE69922662D1 (de) | 2005-01-20 |
| HUP0103274A2 (hu) | 2002-01-28 |
| RU2225716C2 (ru) | 2004-03-20 |
| CN1187059C (zh) | 2005-02-02 |
| US6660305B1 (en) | 2003-12-09 |
| CN1316905A (zh) | 2001-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Olsen et al. | Topical minoxidil in male pattern baldness: effects of discontinuation of treatment | |
| KR100189144B1 (ko) | 신규 생리 활성 물질 | |
| US20190216719A1 (en) | Uses of coffee pulp extract | |
| US20220323532A1 (en) | Compositions comprising plant-derived exosome-like nanovesicles or exosomes and methods of use thereof | |
| RU2485133C2 (ru) | Белково-полипептидный комплекс, обладающий тканеспецифическим регенеративно-репаративным и омолаживающим действием на кожную ткань, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе | |
| UA63015C2 (en) | Composition for stimulating synthesis of melanic pigment, method for its production and method for treating vitiligo | |
| RU2460736C1 (ru) | Белково-полипептидный комплекс (бпк), обладающий тканеспецифическим репаративным и омолаживающим действием на кожную ткань, способ получения белково-полипептидного комплекса, обладающего тканеспецифическим репаративным и омолаживающим действием на кожную ткань, и фармацевтическая композиция на основе бпк, обладающая антигипоксическим, иммуномодулирующим, тканеспецифическим репаративным действием на кожную ткань и слизистые оболочки, с омолаживающим эффектом | |
| CZ293353B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení poruchy růstu vlasů | |
| Pathan et al. | Effect of some novel medicinal plants and polyherbal formulation on stress induced alopecia | |
| US4908206A (en) | Extracts of embryonic organs, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing them | |
| Shapiro et al. | Insulin iontophoresis in cystic fibrosis | |
| Rothman et al. | The physiology of the skin | |
| EP2052733A1 (en) | Herbal extracts for treatment of chronic wounds | |
| Perveen et al. | EVALUATION OF THERAPEUTIC EFFICACY OF ALOE VERA GEL FOR EXCISIONAL WOUND HEALING MECHANISM USING ANIMAL MODEL | |
| RU2163129C1 (ru) | Способ получения из животного сырья комплекса биологически активных полипептидов, обладающих антиоксидантным и геропротекторным действием, фармакологическое средство и способ его применения | |
| KR20010077131A (ko) | 인삼 추출물을 포함하는 기억력 증진제 | |
| CH404858A (de) | Verfahren zur Herstellung von wachstumfördernde Stoffe enthaltenden Präparaten | |
| CN109793763B (zh) | 一种用于减少皮下脂肪的茯苓提取物 | |
| RU2341272C1 (ru) | Средство для неспецифической иммунотерапии | |
| KR20060121925A (ko) | 은행나무 플라바노이드에 의한 모발 성장 자극 | |
| GB2124900A (en) | Product for stimulating the synthesis of melanotic pigment in the skin | |
| CN107875207A (zh) | 一种治疗皮肤湿疹、化脓性感染的复方皮肤用乳膏剂、制备方法及应用 | |
| JPS5832825A (ja) | ワキガ制臭剤及び水虫治療薬 | |
| CoLLIN et al. | PROCEEDINGS OF THE PHYSIOLOGICAL SOCIETY | |
| Kooij | Physiology–Pharmacology 1952/1953 |