CN118420562A - 含苯并噻唑基团的化合物、荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents
含苯并噻唑基团的化合物、荧光探针及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了含苯并噻唑基团的化合物、荧光探针及其制备方法和应用。所述含苯并噻唑基团的化合物的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体保护下，将(S)‑1和2‑氨基苯并噻唑加入到醇和二氯甲烷的混合溶剂中，在50～100℃下进行反应，反应结束后过滤反应液得到滤饼，滤饼经洗涤和干燥后，再进行打浆或柱层析提纯得到产物。本发明利用简单的胺醛缩合反应得到了新型的席夫碱型手性荧光探针。该探针的特点是通过‑C＝N‑连接基将苯并噻唑荧光团接入手性骨架，‑C＝N‑连接基提高了分子的共轭程度，从而可提高分子的荧光量子产率和荧光强度。该探针在多种有机溶剂中实现了多种氨基酸的手性荧光识别，对氨基酸的识别具有普适性。
Description
技术领域
本发明属于荧光探针领域，尤其涉及含苯并噻唑基团的化合物、荧光探针及其制备方法和应用。
背景技术
手性化合物广泛存在于自然界中。作为生命活动的重要基础生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎都是具有手性的。手性在化学医药领域的运用也相当广泛，全球正在研发的新药，手性药物占据半数以上的比例。手性氨基酸作为众多手性化合物中的一种，在生命活动、不对称合成、药品、食品领域均具有广泛的应用。而单一手性化合物的获得至关重要。因此手性拆分、精准手性合成等多种策略应运而生。而该领域的研究进展离不开高效的手性分子识别与检测方法。
荧光探针的分子识别技术由于其操作简单、灵敏度高、实时成像、仪器易得等优点，在生物及医药领域备受欢迎。因此开发一种对氨基酸具有高对映选择性识别能力，且能测定其对映体组成的荧光探针，是一项具有重要应用价值的研究工作。
苯并噻唑及其衍生物是一类非常重要的杂环化合物，普遍存在于大自然中，主要应用于医药、农业及工业等领域。另外，由于苯并噻唑具有优良的荧光量子产率，被大量引入荧光探针的分子结构中。现有技术公开了一种含有苯并噻唑基团的手性荧光探针(申请号为202210665107.2)，其对19种常见手性氨基酸中的6种(丙氨酸、缬氨酸、组氨酸、苏氨酸、精氨酸和天冬酰胺)表现出对映选择性荧光增强，然而该专利所述的探针的共轭程度、对映选择性有待提高，对手性底物的适用范围也有待扩大。
发明内容
针对现有技术不足，本发明的目的在于提出一种含苯并噻唑基团的化合物、荧光探针及其制备方法和应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种含苯并噻唑基团的化合物，具有如下的化学结构式：
上述含苯并噻唑基团的化合物的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体保护下，将(S)-2,2'-二羟基-1,1'-联萘-3,3'-二甲醛(即(S)-1)和2-氨基苯并噻唑加入到醇和二氯甲烷的混合溶剂中，在50～100℃下进行反应，，反应结束后过滤反应液得到滤饼，滤饼经洗涤和干燥后，再通过打浆或柱层析纯化，得到所述含苯并噻唑基团的化合物。
其中，(S)-2,2'-二羟基-1,1'-联萘-3,3'-二甲醛按照如下文献制备得到：Chemical Science,2014,5,3457-3462。
优选的，所述(S)-2,2'-二羟基-1,1'-联萘-3,3'-二甲醛和2-氨基苯并噻唑的当量(物质的量)比为0.8～1:1～1.3。
优选的，所述反应时间为4～24h。
优选的，所述醇和二氯甲烷按照2:1或3:1的体积比组成混合溶剂。
优选的，所述醇为甲醇或乙醇。
优选的，所述洗涤所采用的溶解为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇和正己烷中的至少一种。
优选的，所述打浆的方式为：向所述含苯并噻唑基团的化合物中加入乙酸乙酯和石油醚，进行打浆纯化，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为12：1；所述含苯并噻唑基团的化合物与石油醚的用量比为60mg：36mL。
优选的，所述柱层析的方式为：将所述含苯并噻唑基团的化合物溶解于乙酸乙酯中，再加入200～300目硅胶粉旋干拌样后进行层析，，采用硅胶柱，柱子用0.5％三乙胺碱化，以PE(石油醚)：EA(乙酸乙酯)＝10:1(v/v)的混合物为洗脱剂。
一种荧光探针，结构为所述含苯并噻唑基团的化合物。
所述荧光探针在手性氨基酸的对映选择性荧光识别中的应用。
优选的，所述应用包括如下方法：将荧光探针、金属离子、氨基酸以及有机溶剂混合，组成检测体系，测定该体系的荧光响应并据此判断氨基酸的构型。
优选的，所述氨基酸为精氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、组氨酸、亮氨酸、谷氨酸和苏氨酸中的一种。
优选的，所述荧光探针、金属离子以及氨基酸的当量比(物质的量比)为1:1～9:1～50。
优选的，所述有机溶剂为二甲基亚砜和乙醇中的至少一种。
优选的，所述金属离子为锌离子。锌离子由醋酸锌引入。
优选的，所述氨基酸被配制成pH＝6～8.8的氨基酸溶液使用。具体的，分别采用pH＝6的AcOH/AcONa、pH＝7.4、8.2的HEPES缓冲液、pH＝8.8的BICINE缓冲溶液配制而成。
本发明利用简单的胺醛缩合反应生成的-C＝N-连接基，将苯并噻唑基团共轭接入手性骨架，得到了新型的希夫碱型手性荧光探针。本发明中苯并噻唑基团接入到手性骨架上的位置与申请人之前开发的探针(申请号为202210665107.2)不同，并且-C＝N-连接基提高了探针分子的共轭程度，从而提高荧光量子产率，增强荧光。同时-C＝N-连接基上的N原子也能增强对参与氨基酸手性识别的金属离子的络合作用，从而增强分子结构刚性，达到提高对氨基酸对映选择性的目的。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明制备得到的手性荧光探针能在多种有机溶剂中实现多种手性氨基酸的荧光识别，对氨基酸的识别具有普适性，对精氨酸对映选择性极高。而且该手性荧光探针的制备工艺简单、原料易得，其在荧光探针和生物成像领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明制备的手性荧光探针(S)-2的工艺流程图。
图2为本发明制备的手性荧光探针(S)-2的1H-NMR谱图。
图3为本发明制备的手性荧光探针(S)-2的13C-NMR谱图。
图4为本发明制备的手性荧光探针(S)-2的高分辨质谱。
图5为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在二甲亚砜中对精氨酸的荧光光谱。
图6为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对精氨酸的荧光光谱。
图7为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对赖氨酸的荧光光谱。
图8为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对苯丙氨酸的荧光光谱。
图9为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对异亮氨酸的荧光光谱。
图10为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对缬氨酸的荧光光谱。
图11为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对色氨酸的荧光光谱。
图12为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对丝氨酸的荧光光谱。
图13为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对天冬酰胺的荧光光谱。
图14为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对组氨酸的荧光光谱。
图15为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对亮氨酸的荧光光谱。
图16为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对谷氨酸的荧光光谱。
图17为本发明提供的手性荧光探针(S)-2在乙醇中对苏氨酸的荧光光谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种含苯并噻唑基团的化合物的制备方法，步骤如下：
参见图1，图1为手性荧光探针(S)-2的工艺流程图。
在惰性气体保护下，(S)-1和2-氨基苯并噻唑按照1：1当量比溶于乙醇和二氯甲烷(体积比为2:1)混合溶剂中，升温至65℃回流，反应10h后停止加热，待反应液冷却至室温后，过滤反应液，滤饼用冷的无水乙醇洗涤，干燥得黄色固体粉末，即所述含苯并噻唑基团的化合物粗品。
将60mg所述含苯并噻唑基团的化合物粗品用3mL乙酸乙酯和36mL石油醚打浆纯化得到探针成品。
对该探针的结构进行分析，具体见图2～4，其表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.38(s,1H),9.74(s,1H),8.82(s,1H),8.65(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,2H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.43(s,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ196.87,153.83,138.62,137.63,130.83,130.15,127.83,126.23,125.05,124.66,124.37,122.64,122.32,121.09,119.54,116.71.HRMS(ESI):Calculated for C29H19N2O3S([M+H]+):m/z 475.1116,found:475.1118。
实施例2
一种含苯并噻唑基团的化合物的制备方法，步骤如下：
在惰性气体保护下，(S)-1和2-氨基苯并噻唑按照1：1当量比溶于甲醇和二氯甲烷(体积比为3:1)的混合溶剂中，升温至50℃回流，反应10h后停止加热，待反应液冷却至室温后，过滤反应液，滤饼用异丙醇洗涤，干燥得固体粉末，即所述含苯并噻唑基团的化合物粗品。
将所述含苯并噻唑基团的化合物粗品溶解于乙酸乙酯中，再加入200～300目硅胶粉拌样旋干后进行层析，采用硅胶柱子，柱子用0.5％三乙胺碱化，经PE:EA＝10:1(v/v)洗脱剂洗脱后，收集含苯并噻唑化合物的洗脱液，旋干后得探针成品。
实施例3
将实施例1制得的手性荧光探针溶于二甲基亚砜(DMSO)中得到2mmol/L探针母液，另行配置6mmol/L的醋酸锌水溶液和50mmol/L精氨酸母液(用pH＝7.4的HEPES缓冲溶液配制而成)。各取50μL，并加入150μL DMSO稀释至300μL，反应80分钟后再次稀释至3mL，静置30分钟进行荧光测试。体系中探针浓度为33.3μmol/L,其中二甲基亚砜和水的体积比为29:1。测试结果如图5所示：探针对于不同构型的精氨酸的荧光强度差异明显，对L-精氨酸的荧光强度明显高于D-精氨酸，探针对精氨酸具有极高的对映选择性，在515nm处ef值约为281。
实施例4
在实施例3的基础上，仅仅做出以下改变：将实施例1制得的手性荧光探针溶于乙醇中得到1mmol/L探针母液，另行配置6mmol/L醋酸锌水溶液和50mmol/L的精氨酸母液。
按实施例3所述的当量比配制好测试样品后测试荧光差异，具体操作步骤同实施例3。测试结果如图6所示，探针在乙醇中同样对精氨酸有良好的对映选择性识别效果。
实施例5
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“赖氨酸”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对赖氨酸的荧光光谱如图7所示。
实施例6
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“苯丙氨酸”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对苯丙氨酸的荧光光谱如图8所示。
实施例7
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“异亮氨酸”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对异亮氨酸的荧光光谱如图9所示。
实施例8
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“缬氨酸”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对缬氨酸的荧光光谱如图10所示。
实施例9
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“色氨酸”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对色氨酸的荧光光谱如图11所示。
实施例10
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“丝氨酸”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对丝氨酸的荧光光谱如图12所示。
实施例11
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“天冬酰胺”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对天冬氨酸的荧光光谱如图13所示。
实施例12
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“组氨酸”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对组氨酸的荧光光谱如图14所示。
实施例13
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“亮氨酸”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对亮氨酸的荧光光谱如图15所示。
实施例14
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“谷氨酸”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对谷氨酸的荧光光谱如图16所示。
实施例15
在实施例4的基础上，将氨基酸替换为“苏氨酸”，其他步骤不变。手性荧光探针(S)-2在乙醇中对苏氨酸的荧光光谱如图17所示。
参见图7～17，能够看出，本发明制备的探针对赖氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、组氨酸、亮氨酸、谷氨酸和苏氨酸均具有良好的对映选择性识别效果。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种含苯并噻唑基团的化合物，其特征在于，具有如下的化学结构式：
2.权利要求1所述含苯并噻唑基团的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在惰性气体保护下，将(S)-2,2'-二羟基-1,1'-联萘-3,3'-二甲醛和2-氨基苯并噻唑加入到醇和二氯甲烷的混合溶剂中，在50～100℃下进行反应，反应结束后过滤反应液得到滤饼，滤饼经洗涤和干燥后，再通过打浆或柱层析纯化，得到所述含苯并噻唑基团的化合物。
3.根据权利要求2所述含苯并噻唑基团的化合物的制备方法，其特征在于，所述(S)-2,2'-二羟基-1,1'-联萘-3,3'-二甲醛和2-氨基苯并噻唑的当量比为0.8～1:1～1.3；
所述醇和二氯甲烷按照2:1或3:1的体积比组成混合溶剂；
所述反应的时间为4～24h。
4.根据权利要求2或3所述含苯并噻唑基团的化合物的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇或乙醇；
所述洗涤所采用的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇和正己烷中的至少一种。
5.根据权利要求2所述含苯并噻唑基团的化合物的制备方法，其特征在于，所述打浆的方式为：向所述含苯并噻唑基团的化合物中加入乙酸乙酯和石油醚，进行打浆纯化，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为12：1；所述含苯并噻唑基团的化合物与石油醚的用量比为60mg：36mL；
所述柱层析的方式为：将所述含苯并噻唑基团的化合物溶解于乙酸乙酯中，再加入200～300目硅胶粉拌样旋干后进行层析，采用硅胶柱，柱子用0.5％三乙胺碱化，洗脱剂为体积比＝10:1的石油醚:乙酸乙酯。
6.一种荧光探针，其特征在于，其结构为权利要求1所述含苯并噻唑基团的化合物。
7.权利要求6所述荧光探针在手性氨基酸的对映选择性荧光识别中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，包括如下方法：将荧光探针、金属离子、氨基酸以及有机溶剂混合，组成检测体系，测定该体系的荧光响应并据此判断氨基酸的构型。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述氨基酸为精氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、组氨酸、亮氨酸、谷氨酸和苏氨酸中的一种；
所述荧光探针、金属离子以及氨基酸的当量比为1:1～9:1～50。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜和乙醇中的至少一种；
所述金属离子为锌离子；
所述氨基酸被配制成pH＝6～8.8的氨基酸溶液使用。
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