CN118146138A - 一种2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种2‑异丙氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺盐酸盐的制备方法和应用。本发明2‑异丙氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：将1‑氯‑5‑氟‑2‑甲基‑4‑硝基苯、异丙醇在碱性体系中反应，得到化合物a1；化合物a1、N‑Boc‑4‑哌啶甲酸甲酯、LiHMDS在溶剂中反应，得到化合物a2；化合物a2在碱剂中反应，得到化合物a3；化合物a3在酸剂中反应，得到化合物a4；化合物a4与还原剂反应，然后加入盐酸，制得。本发明起始原料廉价易得，未使用昂贵原料，成本低；无需加压反应，未使用危险化合物，安全性高，且产物的产率、纯度高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的制备方法和应用。
背景技术
塞瑞替尼(Ceritinib)是一种高效二代ALK抑制剂，其主要作用就是抑制肿瘤细胞内的ALK蛋白，有效阻止细胞的生长和分裂，从而有效抑制肿瘤的发展和扩散，对于癌症和肿瘤的治疗来说具有非常重要的意义。
2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐是塞瑞替尼(Ceritinib)的关键中间体，目前2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的合成需使用贵重金属醋酸钯、钯碳进行催化，导致塞瑞替尼Ceritinib的原料药成本较高，且需要在加压条件下才能反应彻底，制备条件苛刻，反应慢；此外制备过程使用过量的硼氢化钠，使得放大生产的安全风险高，安全性低，且制备产率低(41％左右)。
因此，亟需提供一种2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的制备方法，其原料成本低、无需加压反应、安全性高，有利于放大生产，且所制备的2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐产率高，纯度高。
发明内容
本发明旨在解决上述现有技术中存在的一个或多个技术问题，至少提供一种有益的选择或创造条件。具体而言，本发明提供一种2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的制备方法，其原料成本低、无需加压反应、安全性高，有利于放大生产，且所制备的2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐产率高，纯度高。
本发明的发明构思：本发明以1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯为起始原料和异丙醇在碱性体系中反应，得到化合物a1；LiHMDS拔N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯的C-4上的氢，并与化合物a1反应得到化合物a2；化合物a2在碱性环境中发生水解反应，得到化合物a3；化合物a3在酸剂中反应，脱除-Boc、脱羧，得到化合物a4；化合物a4与还原剂发生还原反应，然后加入盐酸，制得所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐。本发明起始原料廉价易得，在整个制备过程未使用昂贵原料，未使用贵重金属醋酸钯、钯碳进行催化，使得制备成本低；此外，未使用危险的化合物，且不涉及氢气加压还原的危险反应，安全性高，适合放大生产，且所制备的2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐产率高，纯度高，产率可达到接近60％，纯度可高达99.9％。
因此，本发明的第一方面提供一种2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的制备方法。
具体的，所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯、异丙醇在碱性体系中反应，得到化合物a1；
(2)化合物a1、N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯、LiHMDS在溶剂中反应，得到化合物a2；
(3)化合物a2在碱剂中反应，得到化合物a3；
(4)化合物a3在酸剂中反应，得到化合物a4；
(5)化合物a4与还原剂反应，然后加入盐酸，制得所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐；
其中，化合物a1、a2、a3、a4的化学式分别如(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)所示：
优选地，步骤(1)中，所述碱性体系的组成包括碳酸钾、碳酸铯中的至少一种；进一步优选地，所述碱性体系的组成包括碳酸钾、碳酸铯。
优选地，所述碳酸钾、碳酸铯的质量比为20：(0.7-1.1)；进一步优选地，所述碳酸钾、碳酸铯的质量比为20：(0.8-1.0)。
优选地，步骤(1)中，所述1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯、异丙醇的用量比为1g：(4.0-6.0)mL；进一步优选地，所述1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯、异丙醇的用量比为1g：(4.5-5.5)mL。
优选地，步骤(1)中，所述反应的温度为75-95℃；进一步优选地，所述反应的温度为80-90℃。
优选地，步骤(1)中，当原料1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯的质量含量≤0.5％时，反应结束。
优选地，步骤(1)中，所述反应结束后还包括降温、过滤的过程。
优选地，所述过滤后，滤饼用水淋洗，收集滤饼并干燥，得到a1。
优选地，步骤(2)具体为，先将所述N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯、LiHMDS在溶剂中反应，然后加入所述化合物a1，反应，制得所述化合物a2。
优选地，步骤(2)中，所述溶剂包括四氢呋喃。
优选地，所述化合物a1、N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯的质量比为1：(0.9-1.3)；进一步优选地，所述化合物a1、N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯的质量比为1：(1.0-1.2)。
优选地，所述N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯、LiHMDS的用量比为1g：(4.0-6.0)mL；进一步优选地，所述N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯、LiHMDS的用量比为1g：(4.5-5.5)mL。
优选地，所述N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯、LiHMDS在溶剂中反应时的反应温度为-17～-4.5℃，反应时间为25-35min；进一步优选地，所述反应温度为-15～-5℃，反应时间为27-33min。
优选地，步骤(2)中，加入所述化合物a1后的反应包括第一段反应和第二段反应；所述第一段反应的反应温度为-17～-4.5℃，反应时间为25-35min；所述第二段反应的反应温度为9-22℃，反应时间为9-11h；进一步优选地，所述第一段反应的反应温度为-15～-5℃，反应时间为27-33min；所述第二段反应的反应温度为10-20℃，反应时间为9.5-10.5h。
优选地，步骤(2)中，当所述化合物a1的质量含量≤1.0％时反应结束。
具体的，本发明制备方法中的步骤(2)反应结束后无需进行后处理步骤即可连续进行步骤(3)，大大提高生产效率。
优选地，步骤(3)中，所述碱剂包括氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
优选地，步骤(3)中，还包括加入醇；所述醇包括甲醇。
优选地，步骤(3)中，所述反应的温度为9-22℃；进一步优选地，所述反应的温度为10-20℃。
优选地，步骤(3)中，待化合物a2的质量含量≤1.0％时结束反应。
优选地，步骤(3)中，所述反应后还包括萃取、减压浓缩的过程。
优选地，所述萃取后，得到水相，在一定温度下，采用酸调节所述水相的pH，然后萃取，减压浓缩，得到a3。
优选地，所述酸包括盐酸。
优选地，所述pH为2.5-4.5；进一步优选地，所述所述pH为3-4。
优选地，所述温度为0-11℃；进一步优选地，所述温度为0-10℃。
优选地，步骤(4)中，所述酸剂包括氯化氢溶液，所述氯化氢溶液与化合物a3的质量比为(0.55-1.1)：1；进一步优选地，所述氯化氢溶液与化合物a3的质量比为(0.6-1.0)：1。
优选地，所述氯化氢溶液为氯化氢/乙醇溶液。
优选地，所述氯化氢溶液中，所述氯化氢的质量分数为25-37％；进一步优选地，所述氯化氢溶液中，所述氯化氢的质量分数为28-34％；更进一步优选地，所述氯化氢溶液中，所述氯化氢的质量分数为31％。
优选地，步骤(4)中，还包括加入二氯乙烷。
优选地，步骤(4)中，所述反应的温度为60-80℃；进一步优选地，步骤(4)中，所述反应的温度为65-75℃。
优选地，步骤(4)中，当化合物a3的质量含量≤1.0％时反应结束。
优选地，步骤(4)中，所述反应结束后还包括减压浓缩的过程。
优选地，步骤(5)中，所述还原剂包括保险粉。
优选地，步骤(5)中，所述化合物a4与还原剂的质量比为0.55-0.95；进一步优选地，所述化合物a4与还原剂的质量比为0.60-0.85。
优选地，步骤(5)中，所述反应的温度为55-75℃；进一步优选地，所述反应的温度为60-70℃。
优选地，步骤(5)中，当化合物a4的质量含量≤1.0％时反应结束。
优选地，步骤(5)中，所述反应后还包括萃取、减压浓缩的过程。
优选地，步骤(5)中，所述减压浓缩后得到粗品，加入盐酸，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐。
优选地，所述盐酸为乙腈/氯化氢/乙醇溶液。
优选地，所述氯化氢的质量分数为1.5-2.5mol/L；进一步优选地，所述氯化氢的质量分数为1.8-2.2mol/L；更进一步优选地，所述氯化氢的质量分数为2mol/L。
具体的，所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐酸盐的结构式为：
本发明的第二方面提供一种本发明第一方面所述的2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的制备方法在制备塞瑞替尼中的应用。
相对于现有技术，本发明提供的技术方案的有益效果如下：
(1)本发明以1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯为起始原料和异丙醇在碱性体系中反应，得到化合物a1；LiHMDS拔N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯的C-4上的氢，并与化合物a1反应得到化合物a2；化合物a2在碱性环境中发生水解反应，得到化合物a3；化合物a3在酸剂中反应，脱除-Boc、脱羧，得到化合物a4；化合物a4与还原剂发生还原反应，然后加入盐酸，制得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐。本发明起始原料廉价易得，在整个制备过程未使用昂贵原料，使得制备成本低，此外，本发明未使用危险的化合物，安全性高，适合放大生产，且所制备的2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐产率高，纯度高，产率可达到接近60％，纯度可高达99.9％。
(2)本发明制备方法中的步骤(2)和(3)可两步连投，大大减少每一步进行后处理所用的时间，提高生产效率。
(3)本发明合成工艺简单、易操作，无需加压即可反应彻底，且可避免氢气加压还原的潜在危险，安全性高。
附图说明
图1为本发明实施例1中2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的合成路线图；
图2为本发明实施例1中2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)向三口瓶中加入异丙醇(500mL)、2-氯-4-氟-5-硝基甲苯(100.0g)，碳酸钾(219.4g)和碳酸铯(10.0g)，搅拌升温至85℃开始计时，保温反应18h后开始液相色谱HPLC监控，待2-氯-4-氟-5-硝基甲苯含量≤0.5％时反应结束；反应结束后降温至50℃，加入水(600mL)，继续降温至25℃，保持1h，过滤，滤饼用水淋洗，收集滤饼并干燥，得到浅黄色固体化合物a1(112.6g，收率93％)；
(2)向反应瓶中加入N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯(116.5g)，四氢呋喃(300mL)，氮气置换3次，氮气保护，采用干冰乙醇浴降温至-10℃后滴加1.0M LiHMDS(540mL)，滴加完毕后搅拌30min，得到混合物1；将化合物a1(100g)溶于四氢呋喃(100mL)中后，在-10℃的温度条件下滴入混合物1体系中，保持温度-10℃搅拌30min，然后缓慢升温至15℃，继续搅拌10h，开始HPLC监控，待化合物a1含量≤1.0％时反应结束，得到化合物a2，收率为93.3％；化合物a2中加入甲醇(150mL)，得到混合物2，配置KOH(20.9g)水(200mL)溶液，在15℃的温度条件下滴入混合物2体系中进行水解反应，搅拌2h后进行HPLC监控，待化合物a2含量≤1.0％时结束反应；反应结束加入甲基叔丁基醚(MTBE)(300mL)萃取，分相，保留水相，水相在5℃温度下，用3mol/L盐酸水溶液调节PH至3-4，用二氯甲烷萃取两次，有机相进行减压浓缩至无明显馏分，得到粘稠状化合物a3(194.6g)，收率按100％计算用于下一步反应；
(3)向三口瓶中加入二氯乙烷(500mL)、化合物a3(194.6g)，31％氯化氢/乙醇溶液(115g)，升温至70℃搅拌2小时开始HPLC监控，待化合物a3含量≤1.0％时反应结束；体系进行减压浓缩至无明显馏分，得到棕色粘稠状化合物a4(157.3g)，收率按100％计算用于下一步反应；
(4)向三口瓶中加入四氢呋喃(250mL)、化合物a4(157.3g)，升温至65℃，分批加入保险粉(189.4g)，搅拌1.5小时后开始HPLC监控，待化合物a4含量≤1.0％时反应结束；反应结束后加入水(150mL)，MTBE(250mL)萃取，分液，收集上层有机相，有机相减压浓缩至无明显馏分，得到粗品，粗品使用乙腈/氯化氢/乙醇溶液成盐，过滤，用乙腈淋洗，干燥得到成品化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐(90.7g)，本步收率为61.39％，总收率为57.09％，纯度为99.9％。
实施例1的2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的合成路线图如图1所示。
实施例1步骤(4)所制备的2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的核磁共振氢谱图如图2所示，图2横坐标f1(ppm)表示化学位移(ppm)，且核磁共振氢谱表征结果为：1H NMR(500MHz,D2O)δ7.21(d,J＝3.9Hz,1H),7.03(d,J＝3.9Hz,1H),4.89–4.74(m,1H),3.55(s,2H),3.18(s,3H),2.29(d,J＝4.1Hz,3H),1.98(d,J＝31.0Hz,2H),1.95(s,2H),1.32(s,6H)。
实施例2
2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)向三口瓶中加入异丙醇(300mL)、2-氯-4-氟-5-硝基甲苯(60.2g)，碳酸钾(131.64g)和碳酸铯(5.26g)，搅拌升温至85℃开始计时，保温反应18h后开始HPLC监控，待2-氯-4-氟-5-硝基甲苯含量≤0.5％时反应结束；反应结束后降温至50℃，加入水(360mL)，继续降温至25℃，保持1h，过滤，滤饼用水淋洗，收集滤饼并干燥，得到浅黄色固体化合物a1(66.47g，收率90.86％)；
(2)向反应瓶中加入N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯(59.63g)，四氢呋喃(160mL)，氮气置换3次，氮气保护，采用干冰乙醇浴降温至-10℃后滴加1.0M LiHMDS(540mL)，滴加完毕后搅拌30min，得到混合物1，将化合物a1(53.6g)溶于四氢呋喃(55mL)中后，在-10℃温度条件下滴加入混合物1体系中，保持温度-10℃搅拌30min，缓慢升温至15℃搅拌10h，开始HPLC监控，待化合物a1含量≤1.0％时反应结束，得到化合物a2；化合物a2中加入甲醇(150mL)，得到混合物2，配置NaOH(12.1g)水(120mL)溶液，在15℃的温度条件下滴入混合物2体系中进行水解反应，搅拌2h后进行HPLC监控，待化合物a2含量≤1.0％时结束反应；反应结束加入MTBE(150mL)萃取，分相，保留水相，水相在5℃温度下，用3mol/L盐酸水溶液调节PH至3-4，用二氯甲烷萃取两次，有机相进行减压浓缩至无明显馏分，得到粘稠状化合物a3(86.9g，收率88.32％)；
(3)向三口瓶中加入二氯乙烷(800mL)、化合物a3(310.37g)，31％氯化氢/乙醇溶液(263.8g)，升温至70℃搅拌2小时开始HPLC监控，待化合物a3含量≤1.0％时反应结束；体系进行减压浓缩至无明显馏分，得到棕色油状物化合物a4(195.23g，收率95.6％)；
(4)向三口瓶中加入四氢呋喃(200mL)、化合物a4(100.0g)，升温至60℃，分批加入保险粉(156.4g)，搅拌1.5小时开始HPLC监控，待化合物a4含量≤1.0％时反应结束；反应结束后加入水(100mL)，MTBE(200mL)萃取，分液，收集上层有机相，有机相减压浓缩至无明显馏分，得到粗品，粗品使用乙腈/氯化氢/乙醇溶液成盐，过滤，用乙腈淋洗，干燥得到成品化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐(87.6g)，本步收率为72.2％，总收率为55.39％，纯度为99.9％。
性能测试
色谱分析
采用液相色谱HPLC对实施例1所制备的2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐进行色谱分析，HPLC的分析条件如表1所示。
表1：HPLC的分析条件
通过液相色谱分析可知本发明实施例1所制备的2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的纯度为99.9％。
综上所述，本发明以1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯为起始原料，起始原料廉价易得，整个制备过程未使用昂贵原料，未使用贵重金属醋酸钯、钯碳进行催化，使得制备成本低，且2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐具有良好的产率和纯度，产率可达到接近60％，纯度可高达99.9％；此外，本发明未使用危险的化合物，且不涉及氢气加压还原的危险反应，安全性高，适合放大生产。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯、异丙醇在碱性体系中反应，得到化合物a1；
(2)化合物a1、N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯、LiHMDS在溶剂中反应，得到化合物a2；
(3)化合物a2在碱剂中反应，得到化合物a3；
(4)化合物a3在酸剂中反应，得到化合物a4；
(5)化合物a4与还原剂反应，然后加入盐酸，制得所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐；
其中，a1、a2、a3、a4的化学式分别如(Ⅰ)、 (Ⅱ)、 (Ⅲ)、 (Ⅳ)所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中，所述碱性体系的组成包括碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯、异丙醇的用量比为1g： (4.0-6.0)mL；和/或，所述反应的温度为75-95℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体为，先将所述N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯、LiHMDS在溶剂中反应，然后加入所述化合物a1，反应，制得所述化合物a2。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物a1、N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯的质量比为1： (0.9-1.3)。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯、LiHMDS的用量比为1g： (4.0-6.0)mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱剂包括氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；和/或，所述反应的温度为9-22℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述酸剂包括氯化氢溶液，所述氯化氢溶液与化合物a3的质量比为(0.55-1.1)：1；和/或，所述反应的温度为60-80℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述还原剂包括保险粉；和/或，所述化合物a4和还原剂的质量比为0.55-0.95；和/或，所述反应的温度为55-75℃。
10.权利要求1-9任一项所述的制备方法在制备塞瑞替尼中的应用。
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