CN117925845B - 前列腺癌诊断或鉴别的甲基化分子标志物、试剂盒及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及前列腺癌诊断或鉴别的甲基化分子标志物、试剂盒及其应用，所述甲基化分子标志物包括人RARB基因转录本NM_001290216.3的5‘端CpG岛DNA序列区段，具体基因组定位为(hg38)chr3:24829184‑24830600。本发明找到一组灵敏度很高的甲基化片段，灵敏度高，无需直肠按摩，直接取尿液标本就可以早诊前列腺癌。
Description
技术领域
本发明涉及疾病检测领域，特别涉及前列腺癌诊断或鉴别的甲基化分子标志物、试剂盒及其应用。
背景技术
前列腺癌在男性所有类型癌中占10%~20%，是男性最常见的恶性肿瘤，进展缓慢，不容易被发现。在大于65岁的男性中，前列腺癌发病猛增，因此前列腺癌是威胁50岁以上男性生命的主要肿瘤。前列腺特异抗原（PSA）目前常用于从血浆中筛查前列腺癌；是筛查前列腺癌较好的肿瘤标志物，但PSA并无肿瘤特异性，前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌均可导致血浆中PSA水平升高。因此当筛查出PSA升高，经常需要进行前列腺穿刺活检以确认是否为前列腺癌。活检是一种有创的检测方法，对患者造成极大痛苦，并且活检并不一定能准确穿刺到癌组织，导致假阴性。因此国际学术界不断在寻找早诊前列腺癌新的生物标志物。其中基因甲基化被发现能用于早诊前列腺癌，例如GSTP1基因、HOX家族基因、RASS家族基因等。文献报道过的甲基化基因在从尿液中早诊前列腺癌时，由于前列腺细胞不容易进入到尿道中，既有的甲基化技术灵敏度不够，因此需要直肠按摩后，把前列腺细胞按摩进入尿液，才能较好检出。但有前列腺按摩这个动作后，患者就只能去医院做检测。
发明内容
为了解决上述问题，本发明中提供一种前列腺癌诊断或鉴别的甲基化分子标志物，所述甲基化分子标志物包括人RARB基因转录本NM_001290216.3 的5‘端CpG岛DNA序列区段，具体基因组定位为(hg38) chr3:24829184-24830600。
在一种实施方式中，所述甲基化分子标志物包括以下的一个或多个：chr3:24829190-24829215、chr3:24829299-24829318 、chr3:24829231-24829253 、chr3:24829538-24829555 、chr3:24829617-24829636、chr3:24829590-24829607 、chr3:24829778-24829800、chr3:24829862-24829879、chr3:24829823-24829848、chr3:24829968-24829984 、chr3:24830078-24830094、chr3:24830015-24830033 、chr3:24830472-24830489 、chr3:24830562-24830580 和chr3:24830525-24830546。
在一种实施方式中，提供上述甲基化分子标志物在制备诊断或鉴别前列腺癌的产品中的应用。
在一种实施方式中，本发明提供一种检测甲基化分子标志物的试剂在制备诊断或鉴别前列腺癌的产品中的应用，所述甲基化分子标志物包括上述甲基化分子标志物。
在一种实施方式中，所述检测甲基化分子标志物的试剂包括以下任意一种或多种方法采用的试剂，所述方法包括重亚硫酸盐转化荧光定量PCR法、重亚硫酸盐转化测序法、甲基化芯片测序中的至少一种。
在一种实施方式中，提供引物、探针或其组合，其以上述检测标志物为扩增和检测的目的片段。
在一种实施方式中，提供 鉴别或诊断前列腺癌的试剂盒，所述试剂盒用于鉴定RARB基因转录本NM_001290216.3 的5‘端CpG岛DNA序列区段，具体基因组定位为(hg38)chr3:24829184-24830600所在的染色体区段甲基化。
在一种实施方式中，所述试剂盒是用于鉴定人染色体chr3:24829190-24829215、chr3:24829299-24829318 、chr3:24829231-24829253 、chr3:24829538-24829555 、chr3:24829617-24829636、chr3:24829590-24829607 、chr3:24829778-24829800、chr3:24829862-24829879、chr3:24829823-24829848、chr3:24829968-24829984 、chr3:24830078-24830094、chr3:24830015-24830033 、chr3:24830472-24830489 、chr3:24830562-24830580 和chr3:24830525-24830546中一个或多个是否甲基化的试剂盒。
在一种实施方式中，所述试剂盒包括以下引物和探针组合：
。
在一种实施方式中，所述试剂盒是荧光定量PCR检测试剂盒。
本发明通过甲基化高通量测序分析前列腺癌组织和前列腺良性增生组织，发现以下一个区段在前列腺癌中高度甲基化，而在前列腺良性增生组织中是低甲基化的，这一个区段正好都落在RARB基因一个转录本NM_001290216.3 的5'端，RARB基因的该转录本的5'远离该基因的其它转录本。
本发明找到一组灵敏度很高的甲基化片段，灵敏度高，无需直肠按摩，直接取尿液标本就可以早诊前列腺癌。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1是人RARB基因转录本NM_001290216.3 的5‘端CpG岛DNA序列区段示意图。
具体实施方式
为了使本领域技术领域人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合以下实施例对本发明作进一步说明，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都应当属于本申请保护的范围。
以下为我们发现的人RARB基因转录本NM_001290216.3 的5‘端CpG岛DNA序列区段，具体基因组定位为(hg38)chr3:24829184-24830600 strand=+，其所包含的CG序列如下，一共含有106个CG。
荧光定量PCR仪器是目前临床科室配置最多的分子生物学检测仪器，为了能用荧光定量PCR对以上区段的甲基化CpG岛进行检测，本发明设计了5对qPCR引物探针来覆盖此段区域的甲基化CpG岛，并且为了检测的方便性，使5对qPCR引物探针能在一管中实现检测，避免5对引物探针的相互作用，在引物探针设计上进行了充分的生物信息分析，具体包括：上下游引物上至少各包括2个CG序列，探针上至少包括2个CG序列。通过以上的引物探针上的CG数目就可以充分区分发生了甲基化的DNA和未发生甲基化的DNA。
图1是人RARB基因转录本NM_001290216.3 的5‘端CpG岛DNA序列区段示意图，在此区段上我们设计了5对qPCR引物和探针（序列参见表1）。方框代表上下游引物所在位置；灰色区域序列代表探针所在位置。
经亚硫酸盐转换后，上述基因组参考序列中发生了甲基化的CG序列，预期仍然保持为CG序列，而没有发生甲基化的CG序列就转化为TG序列，所有的单个C碱基都会转化为T碱基。这就为通过qPCR引物探针来区分甲基化和非甲基化的序列创造了条件。
本发明五对引物探针是经过反复优化后得到，五对引物探针在一管中混合后，序列之间的相互作用，按照使用PrimerSuite的PrimerDimer程序（网站：PrimerSuite |PrimerDimer (primer-dimer.com)方法计算，本发明五对引物探针放在一起时，最稳定的二聚体的熵值dG均超过-7kcal/mol，可以有效避免引物探针的相互发生反应，实现多重PCR反应的扩增效率，提高检测的灵敏度。
表1. 针对RARB基因转录本NM_001290216.3 的5‘端CpG岛DNA序列区段设计的甲基化荧光定量PCR的5对引物探针序列
。
在以上序列中，相互作用最强最稳定的二聚体序列如下，熵值dG均大于-7kcal/mol，有效避免了五对引物、探针之间的相互干扰，有利于多重PCR反应的进行。
。
针对五段序列设计的引物探针混合为一管进行五重qPCR反应。反应体系用诺唯赞公司生产的qPCR预混反应体系，具体反应体系为：
。
补水到20μl
反应条件：
。
65℃收集荧光。靶基因片段的qMS-PCR的Ct值<40，则认为该片段甲基化检测阳性。
针对以上5个片段设计的qMS-PCR，用于46例前列腺组织良性病变，和52例前列腺癌患者的晨尿进行测试（病例临床信息和具体的甲基化结果参见表2-1和表2-2），当5个片段中有≥2个片段检测的甲基化为阳性时，则判为该甲基化标本甲基化检出阳性，得到的结果如下表3。
表2-1 病例临床信息和具体的甲基化结果
表2-2 病例临床信息和具体的甲基化结果
。
表3. 五个甲基化荧光定量从晨尿中的检测结果
。
去掉第1个qPCR片段，当4个片段中有≥2个片段检测的甲基化为阳性时，则判为该甲基化标本甲基化检出阳性，得到的结果如下表4。
表4. 四个甲基化荧光定量从晨尿中的检测结果
。
去掉第2个qPCR片段，当4个片段中有≥2个片段检测的甲基化为阳性时，则判为该甲基化标本甲基化检出阳性，得到的结果如下表5。
表5. 四个甲基化荧光定量从晨尿中的检测结果
。
从而可以看到5个qPCR片段，能较4个qPCR片段，有更好的准确性。
因此通过RARB基因转录本NM_001290216.3 的5‘端CpG岛DNA序列区段设计的5个的qMS-PCR，从无需直肠按摩晨尿中检测前列腺癌的准确率达到87.25%，可以成为一种居家自采样做前列腺癌早筛的方法。
应该理解到披露的本发明不仅仅限于描述的特定的方法、方案和物质，因为这些均可变化。还应理解这里所用的术语仅仅是为了描述特定的实施方式方案的目的，而不是意欲限制本发明的范围，本发明的范围仅受限于所附的权利要求。
本领域的技术人员还将认识到，或者能够确认使用不超过常规实验，在本文中所述的本发明的具体的实施方案的许多等价物。这些等价物也包含在所附的权利要求中。
Claims (10)
1.一种前列腺癌诊断或鉴别的甲基化分子标志物，其特征在于，所述甲基化分子标志物包括人RARB基因转录本NM_001290216.3 的5‘端CpG岛DNA序列区段，具体基因组定位为hg38 chr3:24829184-24830600。
2.根据权利要求1所述的甲基化分子标志物，其特征在于，所述甲基化分子标志物包括以下组中的至少二个组：第一组：chr3:24829190-24829215、chr3:24829299-24829318 、chr3:24829231-24829253，第二组：chr3:24829538-24829555 、chr3:24829617-24829636、chr3:24829590-24829607 ，第三组：chr3:24829778-24829800、chr3:24829862-24829879、chr3:24829823-24829848；第四组chr3:24829968-24829984 、chr3:24830078-24830094、chr3:24830015-24830033，第五组：chr3:24830472-24830489 、chr3:24830562-24830580、chr3:24830525-24830546。
3.根据权利要求1或2所述的甲基化分子标志物在制备诊断或鉴别前列腺癌的产品中的应用。
4.一种检测甲基化分子标志物的试剂在制备诊断或鉴别前列腺癌的产品中的应用，其特征在于，所述甲基化分子标志物包括如权利要求1或2所述的甲基化分子标志物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述检测甲基化分子标志物的试剂包括以下任意一种或多种方法采用的试剂，所述方法包括重亚硫酸盐转化荧光定量PCR法、重亚硫酸盐转化测序法、甲基化芯片测序中的至少一种。
6.引物、探针或其组合，其特征在于，以如权利要求1或2所述的甲基化分子标志物为扩增和检测的目的片段。
7.鉴别或诊断前列腺癌的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒用于鉴定RARB基因转录本NM_001290216.3 的5‘端CpG岛DNA序列区段，具体基因组定位为hg38 chr3:24829184-24830600所在的染色体区段甲基化。
8.根据权利要求7中所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒是用于鉴定人染色体以下组中的至少二个组是否甲基化的试剂盒：第一组：chr3:24829190-24829215、chr3:24829299-24829318 、chr3:24829231-24829253，第二组：chr3:24829538-24829555 、chr3:24829617-24829636、chr3:24829590-24829607 ，第三组：chr3:24829778-24829800、chr3:24829862-24829879、chr3:24829823-24829848；第四组chr3:24829968-24829984 、chr3:24830078-24830094、chr3:24830015-24830033，第五组：chr3:24830472-24830489 、chr3:24830562-24830580 、chr3:24830525-24830546。
9.根据权利要求8中所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括以下引物和探针组合：
。
10.根据权利要求9中所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒是荧光定量PCR检测试剂盒。
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Also Published As
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