CN117776910A - 一种西格列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体的制备技术领域，尤其涉及一种西格列汀中间体的制备方法。本发明提供的一种西格列汀中间体的制备方法，所述西格列汀中间体为或所述制备方法包括：将与氟化试剂在催化剂存在的条件下进行氟化反应，生成所述催化剂为氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}；而后利用
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备技术领域，尤其涉及一种西格列汀中间体的制备方法。
背景技术
西格列汀是Merck公司开发最新上市首个DPP-IV抑制剂，其治疗2型糖尿病的疗效好、副作用少、安全性和耐受性好，具有广阔的市场前景。2,4,5-三氟苯乙酰氯和2,4,5-三氟苯乙酸均是西格列汀的关键中间体，2,4,5-三氟苯乙酰氯还可由2,4,5-三氟苯乙酸酰化制得。而现阶段2,4,5-三氟苯乙酸的制备工艺主要包括以下路线：
路线1：美国专利US20040068141A报道了以2,4,5-三氟溴苯为原料，与丙二酸二甲酯反应，接着水解得到2,4,5-三氟苯乙酸；该条路线反应收率低，三废量大，对反应条件要求高，并且原料2,4,5-三氟溴苯不易得到，不适合工业化生产。
路线2：中国专利CN1749232A报道了以1,2,4-三氟苯为原料，经过氯甲基化反应，氰化反应，水解反应得到2,4,5-三氟苯乙酸；该路线氯甲基化反应收率低，三废量大，成本高，而且用剧毒的氰化钠，在工业化生产上存在安全隐患。
目前，现有技术在制备西格列汀中间体时，普遍存在起始原料来源困难、反应条件苛刻、收率和纯度低以及成本较高的技术问题，尤其是氟化反应较困难(反应条件苛刻，收率低)，一般会直接使用三氟苯化合物作为原料，因此，亟需寻求一种条件温和、收率和纯度以及成本较低的制备西格列汀中间体的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种西格列汀中间体的制备方法，以实现一种条件温和、收率和纯度高且成本较低的工艺路线。
本发明提供一种西格列汀中间体的制备方法，所述西格列汀中间体为
所述制备方法包括：将与氟化试剂在催化剂存在的条件下进行氟化反应，生成/>所述催化剂为氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}；而后利用制备所述西格列汀中间体。
本发明在经过大量研究后意外发现，当使用上述催化剂时，能够大大提高收率，且副反应少，同时反应温度较温和。
作为优选，以氟化反应原料总量为基准，所述催化剂的用量为 1～10wt％。
作为优选，所述氟化反应的温度为-10～20℃，优选为-5～0℃；时间为1～10h，优选为2～5h。
作为优选，所述氟化试剂为氟化钾、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵或氟化铯；更优选为氟化钾。
作为优选，在利用制备所述西格列汀中间体时，包括：将/>还原生成/>而后进行重氮化反应生成化合物Ⅰ，之后利用所述化合物Ⅰ制备得到所述西格列汀中间体；
反应路线如下：
R为氯或溴。
作为优选，所述西格列汀中间体为时，其由所述化合物Ⅰ与选自有机酸、酸酐中的一种反应制得。
作为优选，所述有机酸为苯甲酸、2，4-二氯苯甲酸、对氯苯甲酸、间氯苯甲酸、草酸或乙酸。
作为优选，所述酸酐为邻苯二甲酸酐、乙酸酐、马来酸酐、丁二酸酐或苯甲酸酐。
作为优选，所述化合物Ⅰ与所述有机酸或酸酐反应的温度为 150～180℃。
作为优选，所述化合物Ⅰ与所述有机酸或酸酐反应的摩尔用量比为1：(0.5～1.1)；更优选为1：(0.5～1)。
作为优选，在所述重氮化反应中，酸为盐酸或者氢溴酸；催化剂为醋酸铜、氯化亚铜、氯化铜、氧化铜或氧化亚铜；相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵、18-冠-6-醚、四丁基氯化胺或四丁基溴化铵。
作为优选，在所述重氮化反应中，2,4,5-三氟苯胺与亚硝酸钠的摩尔用量比为1：(1～2)。
作为优选，2,4,5-三氟苯胺与偏二氯乙烯摩尔用量比为1： (1.1～10)；更优选为1：(1.1～2)。
作为优选，所述重氮化反应的温度为-10～0℃。
作为优选，所述西格列汀中间体为时，其由化合物Ⅰ水解反应制得，所述化合物Ⅰ中的R为溴。
现有技术中，虽然CN 106928044 A公开了当R为氯时制备2,4,5_ 三氟苯乙酸的工艺，但本发明发现，当R为氯时，收率相对较低；而后续研究进一步发现，当R为溴时，水解反应的效果较R为氯时更好，收率更高。
在具体实施过程中，本领域技术人员能够使用常规的酰化方法将 2,4,5-三氟苯乙酸制得2,4,5-三氟苯乙酰氯，故在此不做进一步限定。
作为优选，所述水解过程由化合物Ⅰ与盐酸、氢溴酸、硫酸、氢氧化钠或水在水解催化剂存在的条件下反应，更优选为盐酸。
作为优选，所述水解催化剂为氧化铁、三氯化铁或氯化锌。
作为优选，所述水解反应的温度为50～120℃，更优选为70～80℃。
作为优选，由/>进行硝化反应制得。
在本发明中，本领域技术人员能够根据实际情况选择常规硝化试剂进行硝化反应。
作为优选，所述硝化反应的硝化试剂为65wt％硝酸。
作为优选，与所述硝化试剂的反应摩尔用量比为1： (0.95～2)；更优选为1：(1～1.5)。
作为本发明的一种优选实施方案，所述西格列汀中间体的反应路线为：
R为氯或溴。
作为本发明的一种优选实施方案，所述西格列汀中间体的反应路线为：
基于本发明的技术方案，有益效果在于：
本发明提供的一种西格列汀中间体的制备方法，通过优化反应工艺及路线，实现了一种成本低，产率和纯度高的制备方法，且工艺条件温和又操作简单，同时工艺三废少，绿色安全环保，工业化生产放大实用性强。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中，在没有特别说明的情况下，所用原料均采用市售品。
其中，反应物和产物的含量(纯度)通过液相色谱Agilent HPLC 1260测得。
产物的收率为投入单位数量原料获得的实际生产的产品产量与理论计算的产品产量的比值。
本发明中，在没有特别说明的情况下，室温指的是“25℃”。
实施例1
本实施例提供一种西格列汀中间体的制备方法，具体步骤如下：
(1)2,4,5-三氟苯胺的合成
室温下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1L四口瓶中，依次加入硫酸300g，1mol1,2,4-三氯苯，降温至0℃，开始滴加1.1mol 硝酸，2h滴加完毕，继续保温反应1h。HPLC监控反应，待1,2,4- 三氯苯面积占所有峰面积的百分比小于0.2％后，停止搅拌反应。往体系中加入二氯乙烷萃取，有机相脱溶后，加入DMF溶剂，并以氟化反应原料总量为基准，加入10g的氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}，加入5mol氟化钾，加热回流反应10h。液相检测2,4,5- 三氯硝基苯小于0.1％时，反应完毕，略降温后，过滤除去固体。DMF 母液减压脱溶回收DMF后，往体系中加入甲醇300g，Pd/C(10wt％) 10g，加热至50℃，通入氢气，反应10h。液相检测反应完毕后，过滤回收催化剂，甲醇母液脱溶，得到2,4,5-三氟苯胺，收率为80％(以 1,2,4-三氯苯为基准)。
(2)化合物Ⅰ的合成
室温下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1L四口瓶中，依次加入1mol2,4,5-三氟苯胺，3mol盐酸(20w％)。降温至0℃，开始滴加1.1mol亚硝酸钠水溶液(10wt％)，滴加时间5h。滴加完毕，体系清澈后，待用；
室温下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1L四口瓶中，依次加入二氯乙烷300g、1.2mol偏二氯乙烯、苄基三甲基氯化铵10g，醋酸铜10g，降温至0℃。然后，开始滴加上述重氮盐水溶液，滴加 4h。滴加完毕后，继续保温反应3h，直至液相检测原料反应完毕。静置分层后，分离有机相，减压脱溶，回收溶剂，得到化合物Ⅰ为2,4,5- 三氟苯苄三氯，其纯度为95％，收率为90％(以2,4,5-三氟苯胺为基准)。
(3)2,4,5-三氟苯乙酰氯的合成
向1L装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入1mol 化合物Ⅰ、0.5mol草酸、无水三氯化铁0.01mol，加热150℃反应4h，继续保温1h。HPLC分析检测，待体系中原料化合物占所有峰面积的百分比小于0.1％后，停止反应得到2,4,5-三氟苯乙酰氯，纯度为98％，收率95％(以2,4,5-三氟苯苄三氯为基准)。
实施例2
本实施例提供一种西格列汀中间体的制备方法，具体步骤与实施例1相同，不同之处仅在于：步骤(2)中使用氢溴酸重氮化合成化合物Ⅰ而后在步骤(3)直接进行水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。
具体水解的步骤为：
向1L装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入1mol 1mol水以及0.01mol三氯化铁催化剂，加热80～90度下进行水解。
2,4,5-三氟苯乙酸的纯度为95％，收率98％(以为基准)。
实施例3
本实施例提供一种西格列汀中间体的制备方法，具体步骤与实施例1相同，不同之处仅在于：步骤(3)中化合物Ⅰ、草酸与无水三氯化铁反应温度为120℃。
2,4,5-三氟苯乙酰氯的纯度为75％，收率80％(以2,4,5-三氟苯苄三氯为基准)。
对比例1
本对比例提供一种西格列汀中间体的制备方法，具体步骤与实施例1相同，不同之处仅在于：氟化反应时不加催化剂。
2,4,5-三氟苯胺的纯度为60％，收率为55％(以1,2,4-三氯苯为基准)。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述西格列汀中间体为
所述制备方法包括：将与氟化试剂在催化剂存在的条件下进行氟化反应，生成/>所述催化剂为氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}，而后利用制备所述西格列汀中间体。
2.根据权利要求1所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，以氟化反应原料总量为基准，所述催化剂的用量为1～10wt％。
3.根据权利要求1或2所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述氟化反应的温度为-10～20℃，优选为-5～0℃；
优选地，所述氟化试剂为氟化钾、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵或氟化铯；更优选为氟化钾。
4.根据权利要求1～3任一项所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，在利用制备所述西格列汀中间体时，包括：将/>还原生成/>而后进行重氮化反应生成化合物Ⅰ，之后利用所述化合物Ⅰ制备得到所述西格列汀中间体；
反应路线如下：
R为氯或溴。
5.根据权利要求4所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述西格列汀中间体为时，其由所述化合物Ⅰ与选自有机酸、酸酐中的一种反应制得；
所述有机酸为苯甲酸、2，4-二氯苯甲酸、对氯苯甲酸、间氯苯甲酸、草酸或乙酸；所述酸酐为邻苯二甲酸酐、乙酸酐、马来酸酐、丁二酸酐或苯甲酸酐；
优选地，所述化合物Ⅰ与选自有机酸、酸酐中的一种反应时的温度为150～180℃。
6.根据权利要求4或5所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，在所述重氮化反应中，酸为盐酸或者氢溴酸；
催化剂为醋酸铜、氯化亚铜、氯化铜、氧化铜或氧化亚铜；
相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵、18-冠-6-醚、四丁基氯化胺或四丁基溴化铵。
7.根据权利要求4～6任一项所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应的反应温度为-10～0℃。
8.根据权利要求4～7任一项所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述西格列汀中间体为时，其由化合物Ⅰ水解反应制得，所述化合物Ⅰ中的R为溴。
9.根据权利要求8所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，在所述水解反应过程中，所述化合物Ⅰ与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、氢氧化钠、水中的一种在水解催化剂存在的条件下进行反应；所述水解催化剂为氧化铁、三氯化铁或氯化锌；水解温度为50～120℃，优选为70～80℃。
10.根据权利要求1～9任一项所述的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，由/>进行硝化反应制得；所述硝化反应的硝化试剂为65wt％硝酸。
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