CN115850018A - 一种1,2,4-三氟苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1,2,4‑三氟苯的合成方法，属于精细化工领域。以2,4‑二氯氟苯为原料，在路易斯酸催化下，与溴化试剂反应生成2,4‑二氯‑5‑氟溴苯，其经过氟化反应合成2,4,5‑三氟溴苯和2,4,5‑三氟氯苯，与镁反应生成格氏试剂后，水解得到1,2,4‑三氟苯。该合成方法以廉价工业化学品为原料及反应试剂，具有工艺简便、三废少、节能高效的优点，是一种绿色环保的的合成方法。
Description
技术领域
本发明公开了一种1,2,4-三氟苯的合成方法，属于精细化工领域。
背景技术
1,2,4-三氟苯是一种重要的医药、农药、材料的中间体，可用于生产降糖药磷酸西他列汀，合成克林沙星和西他沙星等氟喹诺酮类药物，也可用于液晶材料的原料。目前，国内外已经公开了多种关于1,2,4-三氟苯的制备方法，主要有以下几条路线：
1、以2,4-二氟苯胺为起始原料[Journal ofthe American Chemical Society,78,2593-6；1956]，与氟硼酸先制成氟硼酸盐，再与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到氟硼酸重氮盐；重氮盐再经高温裂解，生成1,2,4-三氟苯。该路线裂解采用固体直接加热的方式裂解，产生大量氮气和三氟化硼剧毒气体，存在一定安全隐患，反应摩尔收率较低。
2、以1,2,3,4-四氟苯为起始原料[Journal ofthe American Chemical Society,136(12),4634-4639；2014]，经选择性脱氟生成1,2,4-三氟苯。该工艺虽然路线简单，但是1,2,3,4-四氟苯原料不易得，价格也较昂贵，另外也容易产生其他三氟苯异构体，因此工业化生产优势不大。
3、以1,2,4-三氯苯为起始原料(PCT Int.Appl.,2009122044,08Oct 2009)，在强催化剂条件下与氟化钾氟化生成1,2,4-三氟苯。该工艺虽然路线简单，但收率不高，条件较为苛刻，需要高温高压，具有一定的安全隐患。
4、以2,4-二氯氟苯为原料(CN 110498730A)，经混酸硝化生成2,4-二氯-5-氟硝基苯；2,4-二氯-5-氟硝基苯经氟化和加氢反应得到2,4,5-三氟苯胺；2,4,5-三氟苯胺再经重氮化、脱氨基还原反应，最后经水汽蒸馏得到1,2,4-三氟苯。该方法中采用的原料成本昂贵，2,4-二氯-5-氟硝基苯的氟化反应会有大量的硝基被氟取代的杂质生成，且整个合成步骤长而复杂，硝化反应和重氮化反应废水较多且难以处理，硝化、重氮化和加氢反应安全隐患较大。
5、以2,4-二硝基氟苯为起始原料(CN 112266317A)，经加氢还原合成2,4-二氨基氟苯，在经重氮化与氟硼酸发生裂解反应生成1,2,4-三氟苯。该工艺虽然路线短，但是原料本身生成成本高，且易发生爆炸，重氮化裂解产生大量氮气和三氟化硼气体需要特殊的设备，收率低，且安全系数低。
在上述相关技术中，生产原料过于昂贵且获得1,2,4-三氟苯的收率不高，安全隐患大，或者制备工艺产生的废水难以处理等情况，均在一定程度上限制了1,2,4-三氟苯的工业化生产和应用，致使其成本居高不下。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足提供一种低成本，高收率，环境污染小，容易进行工业化生产的制备1,2,4-三氟苯的方法。以2,4-二氯氟苯为原料，在路易斯酸催化下，与溴化试剂反应生成2,4-二氯-5-氟溴苯，其经过氟化反应合成2,4,5-三氟溴苯和2,4,5-三氟氯苯，与镁反应生成格氏试剂后，水解得到1,2,4-三氟苯。反应工艺路线如下：
2,4-二氯氟苯(I)是一种价廉易得的原料，其与溴化试剂反应，由于溴原子半径比较大，受空间位阻的影响能够得到高纯度2,4-二氯-5-氟溴苯(II)。氟化反应中，因为溴和氯的选择性差不多，溴和氯被取代的产物均有(III，IV)，通过程序升温的方式能够使苯环上发生而二氟取代，避免长时间高温反应焦油量大。III和IV上的溴和氯均能与镁屑反应，经水解生成1,2,4-三氟苯(V)。从而实现由2,4-二氯氟苯溴化、氟化、格氏/水解三步合成1,2,4-三氟苯。上述工艺对设备要求低，工艺简便、三废少、安全环保，是一种节能高效合成1,2,4-三氟苯的方法。
本发明提供一种1,2,4-三氟苯的合成方法，包括以下步骤：以2,4-二氯氟苯为原料，在路易斯酸催化下，与溴化试剂反应生成2,4-二氯-5-氟溴苯，其经过氟化反应合成2,4,5-三氟溴苯和2,4,5-三氟氯苯，与镁反应生成格氏试剂后，水解得到1,2,4-三氟苯。
本发明上述技术方案，具体步骤分解如下：
A、将2,4-二氯氟苯和路易斯酸混合，滴加溴化试剂进行溴化；得到的溶液淬灭分层后蒸馏出产物2,4-二氯-5-氟溴苯；
B、将2,4-二氯-5-氟溴苯与氟化钾，在催化剂存在下程序升温反应，得到2,4,5-三氟溴苯(简称溴代三氟苯)和2,4,5-三氟氯苯(简称氯代三氟苯)；
C、将2,4,5-三氟溴苯和2,4,5-三氟氯苯与镁屑反应生成格氏试剂，接着滴加入稀盐酸中淬灭分层，精馏得到1,2,4-三氟苯。
进一步地，在上述技术方案步骤A中，所述路易斯酸为三氯化铁、三氯化铝、三溴化铁或氯化锌；所述路易斯酸用量为2,4-二氯氟苯的0.5-5％质量分数。
进一步地，在上述技术方案步骤A中，所述溴化试剂为溴素；溴化试剂与2,4-二氯氟苯摩尔比为1-1.2:1；反应温度为20～70℃。
进一步地，在上述技术方案步骤B中，所述氟化钾与2,4-二氯-5-氟溴苯摩尔比为2.2-3:1。
进一步地，在上述技术方案步骤B中，所述催化剂为四苯基溴化鏻、四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、18-冠醚-6、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵中的一种或两种；
进一步地，在上述技术方案步骤B中，反应溶剂为环丁砜、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、DMF或DMA。
进一步地，在上述技术方案步骤B中，程序升温为，反应温度初始100-130℃，保温3-10h，再升温至130-150℃保温5-10h，再升温150-180℃保温5-15h。
进一步地，在上述技术方案步骤C中，所述镁屑与2,4,5-三氟溴苯+2,4,5-三氟氯苯之和摩尔比1.1-1.3:1。
进一步地，在上述技术方案步骤C中，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或环戊基甲醚，或者其中之一与甲苯的混合物。
进一步地，在上述技术方案步骤C中，所述稀盐酸浓度为8-15％，用量为镁屑1.05-1.2摩尔当量；淬灭温度为-5-10℃。
本发明提供的制备方法步骤少，原料价格低廉、工艺简单、产率高，单耗低，大大降低成本，无高温高压操作，保障了安全生产，容易进行工业化生产。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
在500mL溴化反应釜，加入2,4-二氯氟苯200g，搅拌加入三氯化铝2g，控制釜温25-30℃，滴加溴素200g，用时10h，加毕以10℃/h速度缓慢升温至70℃，保温1h取样，中控2,4-二氯氟苯≤0.5％结束反应。向釜内滴加8％亚硫酸钠至釜液从锈红色变为浅黄色，用量为69g。搅拌1h，静置分层，分去水层，油层减压蒸馏，得到中间体2,4-二氯-5-氟溴苯266.53g，纯度98.7％，收率89％。
在氟化釜加入上述2,4-二氯-5-氟溴苯75g(0.31mol)、干燥的氟化钾45g、四苯基溴化鏻7.5g、环丁砜350g和甲苯100g，开启搅拌、加热，水泵减压蒸馏至釜温100℃不出液停止蒸馏，换接收瓶。升温至125℃保温5h，再升温至140℃保温10h，再升温至170℃保温10h，取样中间体转化完全停止反应。降温至50℃以下，减压蒸馏，至120℃不出液停止蒸馏，得到溴代三氟苯和氯代三氟苯的混合物51g(共0.25mol)，收率81％。
向500mL干燥格氏反应釜中加入7g镁屑，四氢呋喃200g，搅拌加热至40℃，加入3g上步得到混合物，观察有明显温升，或加入两粒碘后颜色消失，降温至室温，开始滴加剩余上步混合物48g，控制温度不超过30℃，加毕保温1h，升温至40℃继续保温1h中控原料≤0.5％反应结束。
向淬灭釜加入稀盐酸92g 10％稀盐酸，预冷至5℃以下，将格氏试剂滴入稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加毕搅拌1h，分层，油层精馏得到1,2,4-三氟苯30.6g，纯度99.8％，收率93％。
实施例2
在500mL溴化反应釜，加入2,4-二氯氟苯200g，搅拌加入铁粉1g，控制釜温30-40℃，滴加溴素201g，用时15h，加毕以10℃/h的速度缓慢升温至70℃，保温1h取样，中控2,4-二氯氟苯≤0.5％结束反应。向釜内滴加8％亚硫酸钠至釜液从锈红色变为浅黄色，用量为73g。搅拌1h，静置分层，分去水层，油层减压蒸馏，得到中间体2,4-二氯-5-氟溴苯270.7g，纯度99.4％，收率91％。
在氟化釜加入上述2,4-二氯-5-氟溴苯75g(0.31mol)、干燥氟化钾40g、十六烷基三甲基溴化铵7.5g、18-冠醚-6：3.8g和N,N-二乙基甲酰胺(DMA)350g，开启搅拌、加热，减压蒸出约100g N,N-二乙基甲酰胺停止蒸馏。升温至110℃保温5h，再升温至140℃保温6h，再升温至150-160℃保温10h，取样中间体转化完全停止反应。降温至50℃以下，50mmHg减压蒸馏，至100℃不出液停止蒸馏。馏出液水洗干燥后得到溴代三氟苯和氯代三氟苯混合物53.2g(共0.26mol)，收率85％。
向500mL干燥格氏反应釜中加入7.5g镁屑和环戊基甲醚58g，加热至40℃，加入4g上步得到混合物，观察有明显温升，或加入碘颜色消失，降温至室温，加入甲苯200g，开始滴加剩余的上步混合物49.2g，控制温度不超过30℃，加毕保温1h，升温至50℃继续保温1h中控原料≤0.5％，反应结束。
向淬灭釜加入稀盐酸120g 10％稀盐酸，预冷至5℃以下，将格氏试剂滴入稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加毕搅拌1h，分层，油层精馏得到1,2,4-三氟苯31.4g，纯度99.4％，收率91％。
实施例3
在500mL溴化反应釜，加入2,4-二氯氟苯200g，搅拌加入三溴化铁3g，控制釜温25℃，滴加溴素213g，用时12h，加毕以10℃/h的速度缓慢升温至70℃，保温5h取样，中控2,4-二氯氟苯≤0.5％结束反应。向釜内滴加10％亚硫酸钠至釜液从锈红色变为浅黄色，用量为180g。搅拌1h，静置分层，分去水层，油层减压蒸馏，得到中间体2,4-二氯-5-氟溴苯271.2g，纯度99.5％，收率91.2％。
在氟化釜加入上述2,4-二氯-5-氟溴苯75g(0.31mol)、干燥的氟化钾50g、四苯基溴化鏻7g、18-冠醚-6：4g和环丁砜350g，开启搅拌、加热。升温至130℃保温3h，再升温至150℃保温5h，再升温至160-170℃保温6h，取样中间体转化完全停止反应。降温至50℃以下，50mmHg减压蒸馏，至120℃不出液停止蒸馏。得到溴代三氟苯和氯代三氟苯的混合物49.6g(共0.24mol)，收率79％。
向500mL干燥格氏反应釜中加入7g镁屑和甲基叔丁基醚200g，加热至40℃，加入3g上步得到混合物，观察有明显温升或回流，或加入碘颜色消失，降温至室温，开始滴加剩余上步混合物46.6g，控制温度不超过30℃，加毕保温1h，升温至50℃继续保温3h中控原料≤0.5％，反应结束。
向淬灭釜加入稀盐酸146g 8％稀盐酸，预冷至5℃以下，将格氏试剂滴入稀盐酸中，控制温度在10℃以下，加毕搅拌1h，分层，油层精馏得到1,2,4-三氟苯28.12g，纯度99.2％，收率89％。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以2,4-二氯氟苯为原料，在路易斯酸催化下，与溴化试剂反应生成2,4-二氯-5-氟溴苯，其经过氟化反应合成2,4,5-三氟溴苯和2,4,5-三氟氯苯，与镁反应生成格氏试剂后，水解得到1,2,4-三氟苯。
2.根据权利1所述1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
A、将2,4-二氯氟苯和路易斯酸混合，滴加溴化试剂进行溴化；得到的溶液淬灭分层后蒸馏出产物2,4-二氯-5-氟溴苯；
B、将2,4-二氯-5-氟溴苯与氟化钾，在催化剂存在下程序升温反应，得到2,4,5-三氟溴苯和2,4,5-三氟氯苯；
C、将2,4,5-三氟溴苯和2,4,5-三氟氯苯与镁屑反应生成格氏试剂，接着滴加入稀盐酸中淬灭分层，精馏得到1,2,4-三氟苯。
3.根据权利要求2所述1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：步骤A中，所述路易斯酸为三氯化铁、三氯化铝、三溴化铁或氯化锌；所述路易斯酸用量为2,4-二氯氟苯的0.5-5％质量分数。
4.根据权利要求2所述1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：步骤A中，所述溴化试剂为溴素；溴化试剂与2,4-二氯氟苯摩尔比为1-1.2:1；反应温度为20～70℃。
5.根据权利要求2所述1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：步骤B中，所述氟化钾与2,4-二氯-5-氟溴苯摩尔比为2.2-3:1。
6.根据权利要求2所述1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：步骤B中，所述催化剂为四苯基溴化鏻、四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、18-冠醚-6、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵中的一种或两种；反应溶剂为环丁砜、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、DMF或DMA。
7.根据权利要求2所述1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：步骤B中，程序升温为，反应温度初始100-130℃，保温3-10h，再升温至130-150℃保温5-10h，再升温150-180℃保温5-15h。
8.根据权利要求2所述1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：步骤C中，所述镁屑与2,4,5-三氟溴苯+2,4,5-三氟氯苯之和摩尔比1.1-1.3:1。
9.根据权利要求2所述1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：步骤C中，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或环戊基甲醚，或者其中之一与甲苯的混合物。
10.根据权利要求2所述1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于：步骤C中，所述稀盐酸浓度为8-15％，用量为镁屑1.05-1.2摩尔当量；淬灭温度为-5-10℃。
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