CN117756660A - 一种碘佛醇杂质的去除方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种x线造影剂碘佛醇中杂质5‑羟乙酰氨基‑N,N’‑双（2,3‑二羟丙基）‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺（式1化合物）的去除方法，结构式：
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种碘佛醇杂质的去除方法。
背景技术
碘佛醇是一种非离子型碘类造影剂，由美国万灵科公司在1982年研制成功（Ioversol，商品名为安射力，Optiray），化学名为N，N’-双（2,3-二羟丙基）-5-[N-（2-羟乙基）-羟乙酰氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，结构式如下:
。
碘佛醇具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良反应发生率低等优点，其制剂碘佛醇注射液可广泛地用于血管造影，关节造影，尿路造影，头部、胸及颈脊椎造影等。但碘佛醇用于造影时的用量很大（33.9g/50ml），且作为静脉注射用药，出于安全考虑，对其纯度的要求很高，因此，研究碘佛醇中杂质的去除方法非常必要。
文献报道的碘佛醇制备方法主要有两种：
1. 根据专利US4396598报道，其制备路线见反应式1：
。
2. 根据专利US5648536报道，其制备路线见反应式2：
。
通过比较，两条路线的氮酰化反应采用的方法不同，反应式1采用的乙酰氧基乙酰氯，反应式2采用的氯乙酰氯，但最后一步的反应相同，即都是5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇进行烷基化反应得到碘佛醇。因此，5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的反应剩余量会直接带入碘佛醇粗品中，是碘佛醇中的主要杂质之一。该烷基化反应在强碱性条件下进行，反应到后期速度很慢，5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺很难反应到1%以内，如果通过延长反应时间、升高反应温度或增加氯乙醇的用量，可进一步降低到0.5%以内，但会显著增加其他副反应，如Smiles重排杂质（US5204005），过量氯乙醇产生的其他N-烷基化和O-烷基化杂质（CN115806500A），增加了杂质的总量，得不偿失，最终导致碘佛醇纯化困难。
碘佛醇的纯化有很多报道，但真正有工业应用前景的主要有溶剂重结晶法和大孔树脂过柱纯化（CN114478298），然而碘佛醇的杂质和碘佛醇的性质都很接近，水溶性极好，大部分有机溶剂都不溶解，很难单用重结晶的方式得到合格药用的碘佛醇；大孔树脂过柱纯化是非离子型造影剂普遍采用的工业化生产方法，能够得到较高纯度的碘佛醇，然而也需要粗品的杂质尽量小，尤其是难分离的杂质，不然纯化收率低。而5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺在高效液相色谱图上与碘佛醇很接近，就是一种与碘佛醇很难分离的杂质（高效液相色谱图见附图1）。
发明内容
本发明提供了一种碘佛醇杂质5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的去除方法，即通过阴离子树脂处理碘佛醇粗品水溶液，来去除该杂质。按照此方法纯化后，5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺小于0.03%，使碘佛醇的后续纯化更加容易，纯化收率更高，制剂质量更容易控制。
更有益的是，当5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不再是一种难分离的杂质后，它的残留量可以大大提高，该步烷基化反应的工艺条件可以优化，比如缩短反应时间、降低温度、减少氯乙醇的用量，以减小其他副反应产生的杂质，大大减轻后续纯化的困难。
本发明是基于对5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺分子结构的仔细研究，认为其5-羟乙酰氨基中的氢具有弱酸性的特性，可以通过与强碱性阴离子树脂进行交换吸附而去除。在进行吸附实验前，需要预先去除溶液中可能存在的阴阳离子，比如盐类，否则影响实验效果，而实验结果验证了推断的正确性。
本发明的技术方案是：将碘佛醇粗品水溶液通过强碱性阴离子树脂进行吸附，然后用洗脱剂洗脱，得到几乎不含杂质5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的碘佛醇溶液。
进一步地，所述强碱性阴离子树脂含有季铵基-NR3OH(R为碳氢基团)，可选择型号为Diaion SA10A，Diaion PA308，Diaion PA408，Purolite A500，Amberjet 4200CL，Amberlite IRA458 CL，Amberlite IRA9000CL，201*7(717)，Dowex SBR，优选为DiaionPA308和 Amberlite IRA9000CL。
所述通过强碱性阴离子树脂进行吸附，可选择静态吸附或者动态吸附的方式，优选动态吸附。
所述洗脱剂为水或含一定量溶剂的水溶液，溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或乙腈中的一种或多种。优选洗脱剂为5%的甲醇水溶液。
所述强碱性阴离子树脂的用量为溶质碘佛醇重量的0.2~2倍，优选为0.5~1倍。
所述洗脱剂的用量为碘佛醇重量的3~12倍，优选为6~9倍。
本发明去除碘佛醇中杂质5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的方法操作简单，去除效果极好，碘佛醇回收率很高，极大地减轻了碘佛醇的纯化难度，有利于纯化收率的提高，并可连续操作，适合工业大生产。
附图说明
图1是碘佛醇粗品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做更进一步的解释，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实施范围。
碘佛醇粗品根据参考文献自制，阴离子树脂均为市售，使用前用氢氧化钠水溶液浸泡转化为氢氧根型再使用。
实施例1
将50g阴离子树脂Diaion PA308装入玻璃层析柱中，加入碘佛醇水溶液（含碘佛醇50g，式1杂质2.5%），边加入边洗脱，用5%甲醇水300g洗脱完毕后，收集洗脱液，进行高效液相色谱（HPLC）分析含量，测得式1杂质0.005%，碘佛醇回收率99.1%。
实施例2
将50g阴离子树脂Amberlite IRA9000CL 装入玻璃层析柱中，加入碘佛醇水溶液（含碘佛醇70g，式1杂质2.5%），边加入边洗脱，用水450g洗脱完毕后，收集洗脱液，进行高效液相色谱（HPLC）分析含量，测得式1杂质0.02%，碘佛醇回收率98.5%。
实施例3
将20g阴离子树脂Amberjet 4200CL 加入碘佛醇水溶液中（含碘佛醇50g，式1杂质2.5%），加入后搅拌0.5小时，再静置2小时，抽滤，收集滤液，进行高效液相色谱（HPLC）分析含量，测得式1杂质0.03%，碘佛醇回收率99.3%。
Claims (6)
1.一种碘佛醇杂质的去除方法，其特征在于：所述方法将碘佛醇粗品水溶液通过强碱性阴离子树脂进行吸附，然后用洗脱剂洗脱，得到几乎不含杂质5-羟乙酰氨基-N,N’-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的碘佛醇溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述强碱性阴离子树脂含有季铵基-NR3OH(R为碳氢基团)，可选择型号为Diaion SA10A，Diaion PA308，Diaion PA408，PuroliteA500，Amberjet 4200CL，Amberlite IRA458 CL，Amberlite IRA9000CL，201*7(717)，DowexSBR，优选为Diaion PA308和 Amberlite IRA9000CL。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述通过强碱性阴离子树脂进行吸附，可选择静态吸附或者动态吸附的方式，优选动态吸附。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述洗脱剂为水或含一定量溶剂的水溶液，溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或乙腈中的一种或多种。优选洗脱剂为5%的甲醇水溶液。
5.根据权利要求1和权利要求2所述的方法，其特征在于：所述强碱性阴离子树脂的用量为溶质碘佛醇重量的0.2~2倍，优选为0.5~1倍。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述洗脱剂的用量为碘佛醇重量的3~12倍，优选为6~9倍。
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