CN113105343A - 一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法，所述胺基糖药物杂质具有式(I)所示结构:
Figure DDA0002840172840000011
本发明使用弱酸催化井岗霉醇胺(Valiolamine)与1,3‑二羟基丙酮反应制备胺基糖药物杂质，其反应产物中HPLC纯度大于20％。该方法收率高，对环境友好，适合工业化生产胺基糖药物杂质。还公开了一种从反应液中纯化胺基糖药物杂质的方法，纯化后胺基糖药物杂质的HPLC纯度最优为98％以上。

Description

一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，提供一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法，本发明中胺基糖药物杂质指《中国药典》2020版中所收录的伏格列波糖质量标准中所述的伏格列波糖杂质I。
背景技术
日本武田(Takeda)公司研制成功伏格列波糖，商品名为Basen(倍欣)。伏格列波糖被广泛用于I、II型糖尿病的预防、治疗和联合用药，它与磺酰脲类、阿卡波糖相比副作用低，市场前景广阔。
目前工业化合成伏格列波糖基本采用半合成的方法，伏格列波糖半合成工艺由井岗霉醇胺(Valiolamine)合成伏格列波糖(US 4777294；US 4803303；USP4701559；EP0056194；J.Med.Chem.1986,29,6)，将井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮按1:4的当量比，使用盐酸为酸性催化剂进行反应，该方法会产生伏格列波糖杂质I、II。《中国药典》2020版明确指出伏格列波糖中含有结构如式I、II、III的三个杂质(如下图所示)，其含量按《中国药典》2020版记载的有关物质检测方法检测，均要求低于0.1％。
Figure BDA0002840172820000011
《中国药典》2020版所收录的伏格列波糖的质量标准中，在有关物质检验项目中，要求使用结构如式I、II、III的三个杂质配制系统适应性溶液，对杂质进行定位，并确证HPLC系统状态符合要求。因此，伏格列波糖的生产企业需要获得结构如式I、II、III的三个杂质，以进行伏格列波糖的有关物质检验以及进行方法学验证。
伏格列波糖杂质I、II为制备伏格列波糖过程中还原胺化反应的副产物，产率低，工艺难度大。
关于伏格列波糖杂质I的制备，目前仅有一例报道(CN 110511152)。该制备方法涉及多步反应，所采用的多种原辅料目前仍不是商品化物料，需要预先制备，工艺较繁琐。且使用苄基作为羟基保护基，需要重金属钯催化脱除保护基，对环境不友好。另外该专利的制备产物为胺基糖药物杂质的盐酸盐，不能直接用于伏格列波糖有关物质检测，其应用受到一定的限制。
因此，目前急需提供一种高效便捷、适合工业化生产的胺基糖药物杂质的制备方法。
发明内容
发明人对胺基糖药物杂质的合成工艺进行广泛而深入的研究，参照文献CN110511152制备，第一步采用四苄基井岗霉醇胺将(S)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯的环氧氨解，第二步在碱性条件下将羟甲基进行苄基保护，第三步使用盐酸将氨基保护基脱去，第四步与(2R,2S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-＝5-[(苄氧基)甲基]-环己酮进行还原胺化反应，第五步经过钯碳催化氢化后，通入氯化氢气体最终得到胺基糖药物杂质盐酸盐。该方法采用多步反应制备，总收率为10.2％，收率低不适合工业化生产，因此需要提供一种高效的胺基糖药物杂质制备方法。
本发明的目的在于克服现有制备方法的不足，所使用的原辅料均为简单易得的商品化物料。以商品化的井岗霉醇胺，1,3-二羟基丙酮为起始原料，分别尝试了采用强酸性催化剂和弱酸催化剂，催化井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮的还原胺化反应。意外的发现采用弱酸性催化剂，反应液中胺基糖药物杂质的HPLC纯度显著提高。换言之，弱酸性催化剂能够更好的催化胺基糖药物杂质产生。发明人经过大量的实验，使用弱酸性催化剂催化该反应，极大提高了制备胺基糖药物杂质的效率。使用弱酸性催化剂催化，同时降低加入1,3-二羟基丙酮的当量数，反应液中胺基糖药物杂质HPLC纯度进一步提高，可以达到55％以上，经离子交换树脂纯化后其HPLC纯度达到98％以上。采用的一步反应高效制备胺基糖药物杂质，总收率为41％，该制备方法收率高，对环境友好，为工业化生产提供新的思路。药物杂质对照品的纯度需达到90％以上，是本领域所公知的要求，本发明首次制备出纯度在95％以上，最高可达到98％以上的胺基糖药物杂质，可作为药品质量控制对照品。
本发明提供的胺基糖药物杂质,其化学名称为(1S,1S’,2S,2S’,3R,3R’,4S,4S’,5S,5S’)-5,5’-[[(R)-3-羟基丙烷-1,2-二基]双(亚氨二基)]双[1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇]，结构见式I。
Figure BDA0002840172820000031
本发明制备方法包括如下步骤：
(a)将井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮按照1：0.2至2.5当量比与有机溶剂加入反应容器中
(b)加入弱酸性催化剂。
(c)加入还原剂后加热。
作为上述制备方法的进一步改进，步骤(a)中所述的井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮投料的当量比为1：0.2至1.5。
作为上述制备方法的进一步改进，步骤(a)中所述的井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮投料的当量比为1：0.2至1.1。
作为上述制备方法的进一步改进，步骤(a)中所述的有机溶剂为极性溶剂，溶剂选自乙醇、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃中的一种或者组合溶剂。
作为上述制备方法的进一步改进，步骤(b)中所述的弱酸性催化剂均指PKa>2.7的弱酸性催化剂。
作为上述制备方法的进一步改进，采用弱酸性催化剂为甲酸(PKa＝3.8)、乙酸(PKa＝4.8)、对甲苯磺酸(PKa＝2.8)、枸橼酸(PKa＝3.1)、苹果酸(PKa＝3.5)、酒石酸(PKa＝3.0)中的一种或者组合酸。在伏格列波糖的合成过程中，需要酸性催化剂将井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮催化形成席夫碱(亚胺)，而弱酸条件下席夫碱的生成速率变慢，更有利于得到胺基糖药物杂质。
作为上述制备方法的进一步改进，步骤(c)中所述的还原剂为能将碳氮双键还原为碳氮单键的还原剂。
作为上述制备方法的进一步改进，采用的还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢铝锂、锌粉中的一种或者组合还原剂。
作为上述制备方法的进一步改进，步骤(c)中加热温度20℃-80℃。
本发明对于胺基糖药物杂质的HPLC检测方法是参照《中国药典》2020版伏格列波糖质量标准中有关物件检查项下所记载的方法。色谱条件设置：色谱柱采用多氨基键合聚乙烯醇为填充剂(Shodex Asahipak NH2 P-50 4E，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱；以磷酸钠缓冲液-乙腈(37:63)为流动相；采用荧光检测器测定，激发波长为350nm，发射波长为430nm；以牛磺酸-高碘酸钠溶液为荧光反应试剂；反应池温度为100℃，反应管长20m(内径0.5mm)；冷却池温度为15～25℃，冷却管长2mm(内径0.3mm)；柱温25℃；流动相流速0.66ml/min；进样量50uL。
本发明提供的胺基糖药物杂质的制备方法，反应产物中HPLC纯度大于20％。
本发明还提供了两种通过离子交换树脂纯化得到高纯度胺基糖药物杂质的组合方法。
作为上述制备方法的进一步改进，采用的离子交换树脂为阳离子交换树脂和阴离子交换树脂的一种或多种组合。
方案一
具体包括如下步骤:
(a)将反应产物使用强酸性阳离子交换树脂进行吸附，再用氨水进行洗脱得到收集液。
(b)将收集液使用弱酸性阳离子交换树脂进行吸附，用有机溶剂与水的混合溶液进行洗脱得到收集液。
(c)将收集液使用强碱性阴离子交换树脂进行吸附，用有机溶剂与水的混合溶液进行洗脱得到收集液。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(a)中所用强酸性阳离子交换树脂为以苯乙烯基质和磺酸官能团的强酸性阳离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(a)中所用强酸性阳离子交换树脂包括UBK530、UBK550、D001、Amberlite 200、Lewatit Sp-210强酸性阳离子交换树脂，本发明优选的是UBK530强酸性阳离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(a)中所用氨水的浓度为2mol/L。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(b)中所用阳离子交换树脂为弱酸性阳离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(b)中所用弱酸性阳离子交换树脂为以丙烯酸基质和羧酸基官能团的弱酸性阳离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(b)中所用弱酸性阳离子交换树脂为Amberlite CG-50、D111、D113、Amberlite IRC 50弱酸性阳离子交换树脂，本发明优选的是Amberlite CG-50弱酸性阳离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(b)、(c)中有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或者组合溶剂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(b)中所用有机溶剂与水的体积百分比为10％-70％。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(c)中所用阴离子交换树脂为强碱性阴离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(c)中所用强碱性阴离子交换树脂为以苯乙烯基质和季铵官能团的强碱性阴离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(c)中所用强碱性阴离子交换树脂包括Amberlite IRA-400、Diaion SA-10A、AllassionAG217、LewatitM500、Dowex1x2、Dowex1x4强碱性阴离子交换树脂，本发明优选的是Dowex1x2强碱性阴离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(c)中所用有机溶剂与水的体积百分比为10％-90％。
方案二
具体包括如下步骤：
(a)将反应产物使用强酸性阳离子交换树脂进行吸附，用氨水进行洗脱得到收集液。
(b)将收集液使用强碱性阴离子交换树脂进行纯化，用有机溶剂与水的混合溶液进行洗脱得到收集液。
(c)将收集液使用强碱性阴离子交换树脂进行纯化，用有机溶剂与水的混合溶液进行洗脱得到收集液。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(a)中所用强酸性阳离子交换树脂为以苯乙烯基质和磺酸官能团的强酸性阳离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(a)中所用强酸性阳离子交换树脂包括UBK530、UBK550、D001、Amberlite 200、Lewatit Sp-210强酸性阳离子交换树脂，本发明优选的是UBK530强酸性阳离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(a)中所用氨水的浓度为2mol/L。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(b)、(c)中所用强碱性阴离子交换树脂为以苯乙烯基质和季铵官能团的强碱性阴离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(b)、(c)中所用强碱性阴离子交换树脂包括Amberlite IRA-400、Diaion SA-10A、AllassionAG217、LewatitM500、Dowex1x2、Dowex1x4强碱性阴离子交换树脂，本发明优选的是Dowex1x2强碱性阴离子交换树脂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(b)、(c)中有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或者组合溶剂。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(b)中所用有机溶剂与水的体积百分比为10％-70％。
作为上述纯化方法的进一步改进，步骤(c)中所用有机溶剂与水的体积百分比为10％-90％。
作为上述纯化方法的进一步改进，通过离子交换树脂纯化后，获得的胺基糖药物杂质的HPLC纯度为95％以上，HPLC纯度最优为98％以上。
附图说明：
图1是实施例7中胺基糖药物杂质的核磁共振氢谱图(1H NMR)。
图2是实施例7中胺基糖药物杂质高分辨质谱图(HRMS)。
图3是实施例7中胺基糖药物杂质HPLC谱图。
具体实施方式：
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
比较例1
参照文献(J.Med.Chem.1986,29,6；US 4777294；US 4803303；USP4701559；EP0056194)方法：取10.0g井岗霉醇胺，17g 1,3-二羟基丙酮(4.0当量)溶解于DMF(250ml)。加入7.5ml盐酸(2mol/L)，13g氰基硼氢化钠(4.0当量)。反应液在50-60℃条件下反应15h。其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为2％。
实施例1
将5.0g井岗霉醇胺，0.5g 1,3-二羟基丙酮(0.2当量)，N,N-二甲基甲酰胺(240ml)加入带搅拌的三口烧瓶中，搅拌5-10min。再加入0.2g酒石酸后分三批加入2.5g三乙酰基硼氢化钠。10min后加热至40℃反应10h。反应结束后，其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为20％。
实施例2
将5.0g井岗霉醇胺，1.4g 1,3-二羟基丙酮(0.6当量)，二甲亚砜(240ml)加入反应瓶中，搅拌5min使其溶解。再加入0.3g甲酸，搅拌1min，分五批加入2.4g硼氢化钠。反应20min后加热至80℃，反应1h。反应结束后，反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为28％。
实施例3
将5.0g井岗霉醇胺，2.3g 1,3-二羟基丙酮(1.0当量)，乙腈(240ml)加入带搅拌的反应瓶中，搅拌使其溶解。加入0.3g柠檬酸，搅拌60min，加入0.8g锌粉。10min后加热至45℃反应8h。反应结束后，其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为42％。
实施例4
将5.0g井岗霉醇胺，4.6g 1,3-二羟基丙酮(2.0当量)，甲醇(240ml)加入带搅拌的三口烧瓶中，搅拌5-10min使其溶解。加入0.3g对甲苯磺酸，搅拌1h，加入2.5g氰基硼氢化钠，10min后加热至20℃反应30h。反应结束后，其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为25％。
实施例5
将5.0g井岗霉醇胺，3.5g 1,3-二羟基丙酮(1.5当量)，N,N-二甲基乙酰胺(240ml)加入带搅拌的三口烧瓶中，搅拌5-10min。加入0.3g苹果酸，搅拌1h，分五批加入1.5g硼氢化钠，10min后加热至50℃，反应12h。反应结束后，其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为28％。
实施例6
将5.0g井岗霉醇胺，0.9g 1,3-二羟基丙酮(0.4当量)，N,N-二甲基乙酰胺(240ml)加入带搅拌的三口烧瓶中，搅拌10min。再加入0.3g乙酸搅拌1h，加入2.5g三乙酰基硼氢化钠。10min后加热至40℃，反应18h。反应结束后，其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为41％。
采用20ml UBK530离子交换树脂吸附反应液中胺基糖药物杂质，并使用50ml 2M氨水进行洗脱，收集含有胺基糖药物杂质的组分进行浓缩。然后采用50ml Dowex1x2树脂吸附，使用150ml 70％乙醇水溶液洗脱，收集含有胺基糖药物杂质的组分进行浓缩。最后采用50mlDowex1x2树脂吸附，使用100ml30％甲醇水溶液洗脱，收集含有胺基糖药物杂质的组分进行浓缩。最终得到1.7g胺基糖药物杂质，其HPLC纯度为95.2％，总收率为30％。
实施例7
将3.0g井岗霉醇胺，1.4g 1,3-二羟基丙酮(1.0当量)，四氢呋喃(160ml)加入带搅拌的三口烧瓶中，搅拌5min使其溶解。再加入0.06g乙酸，搅拌10min，分三批加入2.9g氰基硼氢化钠。10min后加热至55℃，反应10h。反应结束后，其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为55％。
采用20ml UBK530离子交换树脂吸附反应液中胺基糖药物杂质，并采用50ml 2M氨水进行洗脱，收集含有胺基糖药物杂质的组分进行浓缩。然后采用50ml Amberlite CG-50树脂吸附，使用250ml 10％乙醇水溶液洗脱，收集含有胺基糖药物杂质的组分进行浓缩。最后采用50mlDowex1x2树脂吸附，采用100ml30％乙腈水溶液洗脱。最终得到1.4g胺基糖药物杂质，其HPLC纯度为98.69％，总收率为41％。胺基糖药物杂质的核磁共振谱图(NMR)数据如下：
1H NMR(D2O,400MHz)δ:1.46(d，J＝12.4Hz,2H),1.99-2.07(m,2H),2.63(dd，J1＝2.8Hz,J2＝9.6Hz,1H),2.83(t,J＝6.8Hz,1H),2.91-2.93(m,1H),3.14-3.15(m,1H),3.34-3.38(m,3H),3.43-3.50(m,4H),3.54-3.60(m,1H),3.61-3.67(m,2H),3.70-3.73(m,1H),3.77-3.81(m,2H).
13C NMR(D2O,400MHz)δ:76.423,76.226,74.031,74.001,73.239,73.080,72.065,71.854,65.117,65.013,59.627,58.202,54.937,53.978,49.517,29.131,28.390.HRMS(ESI):calcd.For C17H34N2O11(M+H+):443.2241,Found:443.2242.
实施例8
将5.0g井岗霉醇胺，1.4g 1,3-二羟基丙酮(0.6当量)，N,N-二甲基甲酰胺(240ml)加入带搅拌的三口烧瓶中，搅拌10min。再加入0.3g甲酸，搅拌1h，分三批加入2.5g三乙酰基硼氢化钠。10min后加热至40℃，反应10h。反应结束后，其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为48％。
采用20ml UBK530离子交换树脂吸附反应液中胺基糖药物杂质，采用50ml 2M氨水进行洗脱，收集含有胺基糖药物杂质的组分进行浓缩。然后使用60ml Amberlite CG-50树脂吸附，使用300ml 70％乙醇水溶液洗脱，收集含有胺基糖药物杂质的组分进行浓缩。最后采用50ml Dowex1x2树脂吸附，采用100ml90％甲醇水溶液洗脱。最终得到1.5g胺基糖药物杂质，其HPLC纯度为98.3％，总收率为26％。
实施例9
将5.0g井岗霉醇胺，2.3g 1,3-二羟基丙酮(1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺(240ml)加入带搅拌的三口烧瓶中，搅拌10min。再加入0.2g乙酸与0.1g甲酸，搅拌1h，分三批加入2.5g三乙酰基硼氢化钠。10min后加热至40℃，反应10h。反应结束后，其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为50％。
采用20ml UBK530离子交换树脂吸附反应液中胺基糖药物杂质，采用50ml 2M氨水进行洗脱，收集含有胺基糖药物杂质的组分进行浓缩。然后使用50mlDowex1x2树脂吸附，使用200ml 10％乙醇水溶液洗脱，收集含有胺基糖药物杂质的组分进行浓缩。最后采用50mlDowex1x2树脂吸附，采用100ml 10％丙酮水溶液洗脱。最终得到2.0g胺基糖药物杂质，其HPLC纯度为98.1％，总收率为35％。
实施例10
将5.0g井岗霉醇胺，2.3g 1,3-二羟基丙酮(1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺(240ml)加入带搅拌的三口烧瓶中，搅拌10min。再加入0.3g乙酸，搅拌1h，分三批加入2.5g氰基硼氢化钠。10min后加热至40℃，反应12h。反应结束后，其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为46％。
纯化过程同实施例8，依次采用D001离子交换树脂，D113离子交换树脂树脂，Amberlite IRA-400离子交换树脂纯化。最终得到1.7g胺基糖药物杂质，其HPLC纯度为98.2％，总收率为30％。
实施例11
将5.0g井岗霉醇胺，1.9g 1,3-二羟基丙酮(0.8当量)，N,N-二甲基甲酰胺(240ml)加入带搅拌的三口烧瓶中，搅拌10min。再加入0.2g乙酸与0.1g甲酸，搅拌1h，分四批加入2.5g三乙酰基硼氢化钠。10min后加热至45℃，反应14h。反应结束后，其反应产物中胺基糖药物杂质的HPLC纯度为43％。
纯化过程同实施例9，依次采用Amberlite 200离子交换树脂，AllassionAG217离子交换树脂纯化。最终得到1.8g胺基糖药物杂质，其HPLC纯度为98.1％，总收率为31％。
比较例2
参照文献(CN 110511152)方法：第一步：向反应瓶中加入四苄基井岗霉醇胺5.53g，(S)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯2.77g和甲醇140ml，反应结束后真空浓缩干燥，经过硅胶柱纯化得到5.0g油状物。
第二步：向反应瓶中加入上述油状物5.0g，氯苄0.69g，碘化钾0.07g，氢氧化钠0.34g和乙腈70ml，反应结束后过滤，固体洗涤干燥，经硅胶柱纯化得到3.2g油状物中间体。
第三步：向反应瓶中加入上述油状物中间体3.2g，加入THF50ml搅拌溶解，滴加4％盐酸3.5ml，真空浓缩，洗涤干燥得到2.0g固体中间体。
第四步：向反应瓶中加入2.0g固体中间体，(2R,2S,4S,5S)-5-羟基-2,3,4-三(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-环己酮2.0g和甲醇20ml，加入氰基硼氢化钠0.24g，反应结束后真空浓缩去甲醇，析晶得到1.8g固体。
第五步：向反应瓶中加入1.8g上一步产物，THF30ml，甲醇19ml和钯碳1.8g，反应结束后，过滤，滤液真空浓缩，浓缩液中通入氯化氢气体，最终得到0.5g胺基糖药物杂质盐酸盐的白色固体，总收率为10.2％。

Claims (29)

1.一种式I结构的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：将井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮，在弱酸性催化剂和还原剂作用下进行反应，通过一步反应得到如式I所示化合物，其反应产物中HPLC纯度大于20％。
Figure FDA0002840172810000011
2.如权利要求1所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：井岗霉胺与1,3-二羟基丙酮的当量比为1：0.2至2.5。
3.如权利要求1所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于；井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮的当量比为1：0.2至1.5。
4.如权利要求1所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮的当量比为1：0.2至1.1。
5.如权利要求1-4任一项所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：弱酸性催化剂为PKa>2.7的弱酸性催化剂。
6.如权利要求5所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：弱酸性催化剂选用甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸中的一种或者组合酸。
7.如权利要求1所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：还原剂为能将碳氮双键还原为碳氮单键的还原剂。
8.如权利要求7所述的胺基糖药物杂质的制备方法，其特征在于：还原剂为氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、四氢铝锂、锌粉中的一种或者组合还原剂。
9.一种式I结构的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：通过离子交换树脂纯化得到高纯度胺基糖药物杂质。
10.如权利要求9所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的离子交换树脂为阳离子交换树脂和阴离子交换树脂的一种或多种组合。
11.如权利要求10所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的离子交换树脂组合，即依次通过强酸性阳离子交换树脂、弱酸性阳离子交换树脂、强碱性阴离子交换树脂纯化。
12.如权利要求11所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强酸性阳离子交换树脂为以苯乙烯基质和磺酸官能团的强酸性阳离子交换树脂。
13.如权利要求11所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的弱酸性阳离子交换树脂为以丙烯酸基质和羧酸官能团的弱酸性阳离子交换树脂。
14.如权利要求11所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强碱性阴离子交换树脂为以苯乙烯基质和季铵官能团的强碱性阴离子交换树脂。
15.如权利要求12所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强酸性阳离子交换树脂包括UBK530、UBK550、D001、Amberlite 200、Lewatit Sp-210强酸性阳离子交换树脂。
16.如权利要求13所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的弱酸性阳离子交换树脂为Amberlite CG-50、D111、D113、Amberlite IRC 50弱酸性阳离子交换树脂。
17.如权利要求14所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强碱性阴离子交换树脂为Amberlite IRA-400、Diaion SA-10A、AllassionAG217、LewatitM500、Dowex1x2、Dowex1x4强碱性阴离子交换树脂。
18.如权利要求12所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强酸性阳离子交换树脂为UBK530离子交换树脂。
19.如权利要求13所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的弱酸性阳离子交换树脂为Amberlite CG-50离子交换树脂。
20.如权利要求14所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强碱性阴离子交换树脂为Dowex1x2离子交换树脂。
21.如权利要求9所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：还包括使用一种离子交换树脂组合，即依次通过强酸性阳离子交换树脂、强碱性阴离子交换树脂、强碱性阴离子交换树脂纯化。
22.如权利要求21所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强酸性阳离子交换树脂为以苯乙烯基质和磺酸官能团的强酸性阳离子交换树脂。
23.如权利要求21所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强碱性阴离子交换树脂为以苯乙烯基质和季铵官能团的强碱性阴离子交换树脂。
24.如权利要求22所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强酸性阳离子交换树脂包括UBK530、UBK550、D001、Amberlite 200、Lewatit Sp-210强酸性阳离子交换树脂。
25.如权利要求23所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强碱性阴离子交换树脂包括Amberlite IRA-400、Diaion SA-10A、AllassionAG217、LewatitM500、Dowex1x2、Dowex1x4强碱性阴离子交换树脂。
26.如权利要求22所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强酸性阳离子交换树脂为UBK530离子交换树脂。
27.如权利要求23所述的胺基糖药物杂质的纯化方法，其特征在于：所述的强碱性阴离子交换树脂为Dowex1x2离子交换树脂。
28.一种式I结构的高纯度的胺基糖药物杂质，其特征在于：HPLC纯度达到95％以上。
29.一种式I结构的高纯度的胺基糖药物杂质，其特征在于：HPLC纯度达到98％以上。
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