CN117069604A - 一种磷酸西格列汀杂质fp-e的制备方法及其检测方法 - Google Patents

一种磷酸西格列汀杂质fp-e的制备方法及其检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117069604A
CN117069604A CN202311057724.5A CN202311057724A CN117069604A CN 117069604 A CN117069604 A CN 117069604A CN 202311057724 A CN202311057724 A CN 202311057724A CN 117069604 A CN117069604 A CN 117069604A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
temperature
added
carried out
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311057724.5A
Other languages
English (en)
Inventor
金凯
王巍巍
盖树常
付朋远
李佳乐
张伟曼
孙海悦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hebei Longhai Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hebei Longhai Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hebei Longhai Pharmaceutical Co ltd filed Critical Hebei Longhai Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202311057724.5A priority Critical patent/CN117069604A/zh
Publication of CN117069604A publication Critical patent/CN117069604A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种磷酸西格列汀杂质FP‑E的制备方法及其检测方法，以三氟苯乙酸为起始原料，先与麦氏酸进行缩合，然后依次进行脱羧、氨化，再与手性拆分剂进行还原拆分成盐，最后水解，即得到磷酸西格列汀杂质FP‑E。该制备方法操作简单，反应条件温和，使用试剂简单易得，价格便宜，并且可以得到高纯度、高收率的杂质化合物，能够满足磷酸西格列汀杂质标准品的要求，为磷酸西格列汀进行质量研究提供技术支持。

Description

一种磷酸西格列汀杂质FP-E的制备方法及其检测方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种磷酸西格列汀杂质FP-E的制备方法及其检测方法。
背景技术
磷酸西格列汀(Sitagliptin Phosphate)是由默克公司开发和上市的一种二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidaseIV、DPP-4)抑制剂，此种物质可以快速有效地降解胰高血糖素样肽(GLP-1)。因为GLP-1是胰岛素生成和分泌地最有效的刺激之一，因此抑制DPP-4，能够增强GLP-1DE作用，从而能提高血液中胰岛素的含量，进而可以降低并且很好的维持糖尿病患者的血糖浓度。其优点就是安全性能好，低血糖与体重增加的不良反应的概率很低。
磷酸西格列汀于2006年10月16日在美国上市，美国FDA与2007年3月30日批准该药与二甲双胍联合治疗2型糖尿病。磷酸西格列汀片于2009年9月获得中国食品药品监督管理局的批准，在国内上市，商品名为捷诺维(Januvia)。目前市场上销售的制剂有磷酸西格列汀片剂、磷酸西格列汀与二甲双胍的复合制剂。
欧洲药典(EP)中记载，磷酸西格列汀在放置过程中会产生杂质FP-E，因此在西格列汀产品质量检测以及产品研究中，需要用到该杂质的标准品对杂质FP-A进行定位及定量，因此该杂质标准品的市场需求量巨大。目前该杂质的制备耗时耗力，标准品的售价高昂，因此亟需开发一种成本低、操作简单的杂质制备方法满足市场需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种磷酸西格列汀中的杂质FP-E的制备方法，该方法步骤简单，操作方便，生产成本低，能够降低磷酸西格列汀相关产品研发中的费用。
为了实现上述目的，发明人提供了以下技术方案。
一种磷酸西格列汀杂质的制备方法，所述杂质为FP-E，以三氟苯乙酸为起始原料，先与麦氏酸进行缩合，然后依次进行脱羧、氨化，再与手性拆分剂进行还原拆分成盐，最后水解制备而成。
上述制备方法，合成路线如下：
合成路线中的酸为扁桃酸、酒石酸或甘氨酸。根据手性拆分剂的不同生成不同的酸盐。
本发明提供的制备方法，包括如下步骤：
①步骤a：反应器中加入有机溶剂，搅拌条件下，加入缩合剂、三氟苯乙酸、麦氏酸，控温反应；反应结束后，反应液经结晶得到固体中间体Ⅰ；
②步骤b：反应器中加入有机溶剂、中间体Ⅰ，搅拌，控温反应；反应结束后，反应液经浓缩、结晶后得到固体中间体Ⅱ；
③步骤c：反应器中加入有机溶剂、中间体Ⅱ、醋酸铵、碱，搅拌，控温反应；反应结束后对反应液进行萃取，收集有机相，经浓缩、结晶后得到中间体Ⅲ；
④步骤d：反应器中加入中间体Ⅲ、还原剂、有机溶剂，搅拌，加入酸溶液，控温反应，反应结束后经手性拆分剂拆分、结晶后得到中间体Ⅳ；
⑤步骤e:反应器中加入有机溶剂、中间体Ⅳ，搅拌，控温，加入碱溶液，反应结束后，结晶，得到磷酸西格列汀杂质。
上述制备方法，步骤a中所述有机溶剂选自N,N二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的任意一种，优选为乙腈；步骤a中所述缩合剂选自CDI、HATU、TBTU中的任意一种，优选为CDI；步骤a中所述反应的温度为40℃-65℃，优选为55℃；步骤a中所述反应的时间为3h-6h，优选为4h。
上述制备方法，步骤b中所述有机溶剂为甲醇；步骤b中所述反应的温度为40℃-75℃，优选为60℃；步骤b中所述反应的时间为2h-10h，优选为3h；步骤b中所述结晶的溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚中的任意一种，优选为甲基叔丁基醚。
上述制备方法，步骤c中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选为甲醇；步骤c中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的任意一种，优选为碳酸钾；步骤c中所述反应的温度为50℃-70℃，优选为60℃；步骤c中所述反应的时间为3h-8h，优选为4h；步骤c中所述结晶的溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚中的任意一种，优选为正己烷。
上述制备方法，步骤d中所述还原剂选自叔丁胺硼烷、硼氢化钠中的任意一种，优选为叔丁胺硼烷；步骤d中所述有机溶剂为四氢呋喃；步骤d中所述酸溶液为硫酸异丙醇溶液。
上述制备方法，步骤d中所述手性拆分剂选自D-扁桃酸、D-酒石酸、D-甘氨酸中的任意一种，优选为D-扁桃酸。
上述制备方法，步骤e中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种，优选为氢氧化钠；步骤e中所述反应的温度为15℃-50℃，反应的时间为2h-10h，优选为4h。
本发明同时还提供了上述磷酸西格列汀杂质FP-E的检测方法，包括：
仪器设备：高效液相色谱。
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(月旭Ultimate XB-C18 4.6×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)。
色谱条件：流动相A为磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.42g，加水溶解并稀释成1000ml)，流动相B为乙腈；流速为每分钟1.0ml，按下表进行梯度洗脱；柱温为25℃；检测波长为205nm；进样体积为20μl。
溶剂乙腈-水(25:75)。
梯度洗脱，梯度洗脱程序为：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 80 20
20 70 30
40 35 65
50 30 70
50.01 80 20
60 80 20
。
本发明提供的磷酸西格列汀杂质的制备方法，步骤a中，三氟苯乙酸与麦氏酸发生缩合反应，二者的摩尔比优选1:1.1，缩合剂优选N,N羰基二咪唑，用量优选为三氟乙酸的1.1倍，得到中间体Ⅰ，结构式如下：
步骤b中，中间体Ⅰ发生脱羧反应，得到中间体Ⅱ，结构式如下：
步骤c中，中间体Ⅱ在碱的作用下发生氨化反应，得到中间体Ⅲ，结构式如下：
步骤d中，中间体Ⅲ现在还原剂的作用下不饱和的双键被还原，生成含有手性的混合物，然后在手性拆分剂的作用下分离、成盐，得到中间体Ⅳ，结构式如下：
根据拆分时使用的手性拆分剂的不同，中间体Ⅳ中的酸可以是扁桃酸、酒石酸或甘氨酸，即中间体Ⅳ可以是扁桃酸盐、酒石酸盐或甘氨酸盐。
与现有技术相比，本发明的优点为在于：本发明提供的杂质化合物的制备方法操作简单，反应条件温和，使用试剂简单易得，价格便宜，并且可以得到高纯度、高收率的杂质化合物，能够满足磷酸西格列汀杂质标准品的要求，为磷酸西格列汀进行质量研究提供技术支持。本发明中提供的对于FP-E杂质的检测方法可以对此杂质进行定性以及定量的检测，并且检测精度高，为磷酸西格列汀的质量研究提供技术手段，从而实现更加严格的质量控制。
附图说明
图1为本发明制备得到的磷酸西格列汀杂质FP-E的核磁氢谱图。
图2为本发明制备得到的磷酸西格列汀杂质FP-E的质谱图。
图3为本发明提供的磷酸西格列汀杂质FP-E的检测方法检测得到的杂质FP-A的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。
实施例1
(1)将乙腈加入反应瓶中搅拌，缓慢加入CDI--18.76g、三氟苯乙酸20g，再加入麦氏酸16.67g，加热升温至55℃，保温反应4h。反应结束后，加入纯化水，再加入盐酸，有大量固体析出，搅拌15min。过滤，滤饼用纯化水、甲醇淋洗滤饼，得中间体Ⅰ。收率92.3％、纯度98.69％。
(2)将甲醇150ml加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ--30g，升温至60℃，保温反应3h。反应结束后，将反应液减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入甲基叔丁基醚，温度为25℃，析晶2h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤得中间体Ⅱ。收率92.5％、纯度99.93％。
(3)将甲醇105ml、中间体Ⅱ—21g、醋酸铵26.30g和无水碳酸钾47.12g加入反应瓶，升温至60℃，反应4h。反应结束后，加入纯化水20ml用80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。再用40ml纯化水洗涤两次，收集有机相，将有机相减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入正己烷100ml，控制温度25℃，析晶1h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤，得到中间体Ⅲ。收率93.4％、纯度99.52％。
(4)将磷酸西格列汀中间体Ⅲ—19g、硼烷叔丁胺13.49g，加入反应瓶。将四氢呋喃100ml加入反应瓶中，降温至0℃。流加硫酸异丙醇溶液，流加过程中保持温度5℃，加毕后，升温至25℃，保温反应1h。反应结束后，加入碳酸钾水溶液，再加入乙酸乙酯，分液。萃取两次。将有机相合并浓缩至油状物。加入异丙醇，搅拌溶解油状物，油状物完全溶解后，流加D-扁桃酸的异丙醇溶液，流加过程中有大量固体析出，降温至20℃，保温析晶3h。过滤得中间体Ⅳ。收率48.9％、纯度99.72％，未检出异构体。
(5)将甲醇75ml、中间体Ⅳ—15g加入反应瓶中，搅拌，控温25℃，加入氢氧化钠溶液，保温25℃，反应4h。反应结束后，加入盐酸，有大量固体析出，控制温度25℃，搅拌1h。析晶结束后，过滤、洗涤，得到杂质FP-E。收率93.6％、纯度99.83％、未检出异构体。
附图1和附图2分别为对制备得到的杂质进行检测得到的氢谱图和质谱图。
实施例2
(1)将乙腈加入反应瓶中搅拌，缓慢加入CDI--18.76g、三氟苯乙酸20g，再加入麦氏酸16.67g，加热升温至65℃，保温反应4h。反应结束后，加入纯化水，再加入盐酸，有大量固体析出，搅拌15min。过滤，滤饼用纯化水、甲醇淋洗滤饼，得中间体Ⅰ。收率91.5％、纯度98.45％。
(2)将甲醇150ml加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ--30g，升温至40℃，保温反应10h。反应结束后，将反应液减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入甲基叔丁基醚，温度为25℃，析晶2h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤得中间体Ⅱ。收率87.4％、纯度99.53％。
(3)将甲醇105ml、中间体Ⅱ—21g、醋酸铵26.30g和无水碳酸钠36.20g加入反应瓶，升温至70℃，反应4h。反应结束后，加入纯化水20ml用80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。再用40ml纯化水洗涤两次，收集有机相，将有机相减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入正己烷100ml，控制温度25℃，析晶1h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤，得到中间体Ⅲ。收率73.5％、纯度96.36％。
(4)将磷酸西格列汀中间体Ⅲ—14g、硼氢化钠5.86g，加入反应瓶。将四氢呋喃100ml加入反应瓶中，降温至0℃。流加硫酸异丙醇溶液，流加过程中保持温度5℃，加毕后，升温至25℃，保温反应1h。反应结束后，加入碳酸钾水溶液，再加入乙酸乙酯，分液。萃取两次。将有机相合并浓缩至油状物。加入异丙醇，搅拌溶解油状物，油状物完全溶解后，流加D-扁桃酸的异丙醇溶液，流加过程中有大量固体析出，降温至20℃，保温析晶3h。过滤得中间体Ⅳ。收率32.6％、纯度97.56％，未检出异构体。
(5)将甲醇75ml、中间体Ⅳ—7g加入反应瓶中，搅拌，控温15℃，加入氢氧化钠溶液，保温15℃，反应10h。反应结束后，加入盐酸，有大量固体析出，控制温度25℃，搅拌1h。析晶结束后，过滤、洗涤，得到杂质FP-E。收率87.9％、纯度99.26％、未检出异构体。
实施例3
(1)将乙腈加入反应瓶中搅拌，缓慢加入HATU—44.03g、三氟苯乙酸20g，再加入麦氏酸16.67g，加热升温至55℃，保温反应4h。反应结束后，加入纯化水，再加入盐酸，有大量固体析出，搅拌15min。过滤，滤饼用纯化水、甲醇淋洗滤饼，得中间体Ⅰ。收率74.5％、纯度96.37％。
(2)将甲醇150ml加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ--30g，升温至75℃，保温反应3h。反应结束后，将反应液减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入甲基叔丁基醚，温度为25℃，析晶2h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤得中间体Ⅱ。收率90.3％、纯度99.32％。
(3)将甲醇105ml、中间体Ⅱ—16g、醋酸铵20.03g和氢氧化钠10.41g加入反应瓶，升温至60℃，反应3h。反应结束后，加入纯化水20ml用80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。再用40ml纯化水洗涤两次，收集有机相，将有机相减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入正己烷100ml，控制温度25℃，析晶1h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤，得到中间体Ⅲ。收率82.6％、纯度98.26％。
(4)将磷酸西格列汀中间体Ⅲ—13g、硼烷叔丁胺13.49g，加入反应瓶。将四氢呋喃100ml加入反应瓶中，降温至0℃。流加硫酸异丙醇溶液，流加过程中保持温度5℃，加毕后，升温至25℃，保温反应1h。反应结束后，加入碳酸钾水溶液，再加入乙酸乙酯，分液。萃取两次。将有机相合并浓缩至油状物。加入异丙醇，搅拌溶解油状物，油状物完全溶解后，流加D-酒石酸的异丙醇溶液，流加过程中有大量固体析出，降温至20℃，保温析晶3h。过滤得中间体Ⅳ。收率17.5％、纯度98.63％，异构体纯度6.23％。
(5)将甲醇25ml、中间体Ⅳ—3.7g加入反应瓶中，搅拌，控温30℃，加入氢氧化钠溶液，保温30℃，反应4h。反应结束后，加入盐酸，有大量固体析出，控制温度25℃，搅拌1h。析晶结束后，过滤、洗涤，得到杂质FP-E。收率88.4％、纯度99.63％、异构体纯度6.74％。
实施例4
(1)将乙腈加入反应瓶中搅拌，缓慢加入TBTU—37.18g、三氟苯乙酸20g，再加入麦氏酸16.67g，加热升温至55℃，保温反应4h。反应结束后，加入纯化水，再加入盐酸，有大量固体析出，搅拌15min。过滤，滤饼用纯化水、甲醇淋洗滤饼，得中间体Ⅰ。收率78.6％、纯度95.26％。
(2)将甲醇150ml加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ--26g，升温至60℃，保温反应3h。反应结束后，将反应液减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入正己烷，温度为25℃，析晶2h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤得中间体Ⅱ。收率82.6％、纯度98.45％。
(3)将甲醇105ml、中间体Ⅱ—16g、醋酸铵20.03g和无水碳酸钾35.9g加入反应瓶，升温至60℃，反应4h。反应结束后，加入纯化水20ml用80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。再用40ml纯化水洗涤两次，收集有机相，将有机相减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入甲基叔丁基醚100ml，控制温度25℃，析晶1h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤，得到中间体Ⅲ。收率87.3％、纯度99.32％。
(4)将磷酸西格列汀中间体Ⅲ—13g、硼烷叔丁胺9.19g，加入反应瓶。将四氢呋喃100ml加入反应瓶中，降温至0℃。流加硫酸异丙醇溶液，流加过程中保持温度5℃，加毕后，升温至25℃，保温反应1h。反应结束后，加入碳酸钾水溶液，再加入乙酸乙酯，分液。萃取两次。将有机相合并浓缩至油状物。加入异丙醇，搅拌溶解油状物，油状物完全溶解后，流加D-甘氨酸的异丙醇溶液，流加过程中有大量固体析出，降温至20℃，保温析晶3h。过滤得中间体Ⅳ。收率16.4％、纯度98.56％，异构体纯度17.56％。
(5)将甲醇75ml、中间体Ⅳ—3g加入反应瓶中，搅拌，控温40℃，加入氢氧化钠溶液，保温40℃，反应4h。反应结束后，加入盐酸，有大量固体析出，控制温度25℃，搅拌1h。析晶结束后，过滤、洗涤，得到杂质FP-E。收率83.2％、纯度99.54％、异构体纯度15.59％。
实施例5
(1)将N,N二甲基甲酰胺加入反应瓶中搅拌，缓慢加入CDI--18.76g、三氟苯乙酸20g，再加入麦氏酸16.67g，加热升温至55℃，保温反应4h。反应结束后，加入纯化水，再加入盐酸，有大量固体析出，搅拌15min。过滤，滤饼用纯化水、甲醇淋洗滤饼，得中间体Ⅰ。收率82.5％、纯度97.53％。
(2)将甲醇150ml加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ--27g，升温至60℃，保温反应3h。反应结束后，将反应液减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入石油醚，温度为25℃，析晶2h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤得中间体Ⅱ。收率84.3％、纯度98.26％。
(3)将乙醇105ml、中间体Ⅱ—17g、醋酸铵21.28g和无水碳酸钾38.15g加入反应瓶，升温至60℃，反应4h。反应结束后，加入纯化水20ml用80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。再用40ml纯化水洗涤两次，收集有机相，将有机相减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入石油醚100ml，控制温度25℃，析晶1h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤，得到中间体Ⅲ。收率86.2％、纯度99.51％。
(4)将磷酸西格列汀中间体Ⅲ—14g、硼烷叔丁胺9.19g，加入反应瓶。将四氢呋喃100ml加入反应瓶中，降温至0℃。流加硫酸乙醇溶液，流加过程中保持温度5℃，加毕后，升温至25℃，保温反应1h。反应结束后，加入碳酸钾水溶液，再加入乙酸乙酯，分液。萃取两次。将有机相合并浓缩至油状物。加入乙醇，搅拌溶解油状物，油状物完全溶解后，流加D-扁桃酸的乙醇溶液，流加过程中有大量固体析出，降温至20℃，保温析晶3h。过滤得中间体Ⅳ。收率41.7％、纯度99.26％，未检出异构体。
(5)将甲醇75ml、中间体Ⅳ—15g加入反应瓶中，搅拌，控温50℃，加入氢氧化钠溶液，保温50℃，反应4h。反应结束后，加入盐酸，有大量固体析出，控制温度25℃，搅拌1h。析晶结束后，过滤、洗涤，得到杂质FP-E。收率81.2％、纯度99.46％、未检出异构体。
实施例6
(1)将四氢呋喃加入反应瓶中搅拌，缓慢加入CDI--18.76g、三氟苯乙酸20g，再加入麦氏酸16.67g，加热升温至55℃，保温反应4h。反应结束后，加入纯化水，再加入盐酸，有大量固体析出，搅拌15min。过滤，滤饼用纯化水、甲醇淋洗滤饼，得中间体Ⅰ。收率84.6％、纯度95.28％。
(2)将甲醇150ml加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ--28g，升温至75℃，保温反应3h。反应结束后，将反应液减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入石油醚，温度为25℃，析晶2h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤得中间体Ⅱ。收率86.6％、纯度98.63％。
(3)将异丙醇105ml、中间体Ⅱ—18g、醋酸铵22.54g和无水碳酸钾40.39g加入反应瓶，升温至50℃，反应4h。反应结束后，加入纯化水20ml用80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。再用40ml纯化水洗涤两次，收集有机相，将有机相减压浓缩至油状物。浓缩结束后，加入正己烷100ml，控制温度25℃，析晶1h，降温至0℃，析晶4h。析晶结束后，过滤，得到中间体Ⅲ。收率79.5％、纯度99.12％。
(4)将磷酸西格列汀中间体Ⅲ—14g、硼烷叔丁胺9.19g，加入反应瓶。将四氢呋喃50ml加入反应瓶中，降温至0℃。流加硫酸甲醇溶液，流加过程中保持温度5℃，加毕后，升温至25℃，保温反应1h。反应结束后，加入碳酸钾水溶液，再加入乙酸乙酯，分液。萃取两次。将有机相合并浓缩至油状物。加入甲醇，搅拌溶解油状物，油状物完全溶解后，流加D-扁桃酸的甲醇溶液，流加过程中有大量固体析出，降温至20℃，保温析晶3h。过滤得中间体Ⅳ。收率39.4％、纯度99.23％，未检出异构体。
(5)将甲醇75ml、中间体Ⅳ—8.5g加入反应瓶中，搅拌，控温25℃，加入氢氧化钾溶液，保温25℃，反应4h。反应结束后，加入盐酸，有大量固体析出，控制温度25℃，搅拌1h。析晶结束后，过滤、洗涤，得到杂质FP-E。收率84.7％、纯度97.26％、未检出异构体。
实施例7
对实施例制备得到的杂质FP-E使用高效液相色谱法测定纯度，结果如附图3所示，具体如下：
仪器设备：高效液相色谱
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(月旭Ultimate XB-C18 4.6×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)
色谱条件：流动相A为磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.42g，加水溶解并稀释成1000ml)，流动相B为乙腈；流速为每分钟1.0ml，按下表进行梯度洗脱；柱温为25℃；检测波长为205nm；进样体积为20μl。
溶剂乙腈-水(25:75)。
梯度洗脱程序为：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 80 20
20 70 30
40 35 65
50 30 70
50.01 80 20
60 80 20
附图3为使用该方法检测本发明实施例1制备得到的磷酸西格列汀杂质的高效液相色谱图，积分结果如下。
实施例8杂质FP-E异构体的检测方法
仪器设备：高效液相色谱
色谱柱：用直链淀粉-三[3,5-二甲基氨基甲酸酯]衍生物为填充剂(CHIRALPAKAD-H(4.6×250mm，5μm))色谱条件：以无水乙醇-正庚烷-二乙胺-水550：380：1：1)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长268nm；柱温30℃；进样体积10μl。
溶剂甲醇-水(85：15)。
等度洗脱。

Claims (10)

1.一种磷酸西格列汀杂质FP-E的制备方法，其特征在于，以三氟苯乙酸为起始原料，先与麦氏酸进行缩合，然后依次进行脱羧、氨化，再与手性拆分剂进行还原拆分成盐，最后水解制备而成。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①步骤a：反应器中加入有机溶剂，搅拌条件下，加入缩合剂、三氟苯乙酸、麦氏酸，控温反应；反应结束后，反应液经结晶得到固体中间体Ⅰ；
②步骤b：反应器中加入有机溶剂、中间体Ⅰ，搅拌，控温反应；反应结束后，反应液经浓缩、结晶后得到固体中间体Ⅱ；
③步骤c：反应器中加入有机溶剂、中间体Ⅱ、醋酸铵、碱，搅拌，控温反应；反应结束后对反应液进行萃取，收集有机相，经浓缩、结晶后得到中间体Ⅲ；
④步骤d：反应器中加入中间体Ⅲ、还原剂、有机溶剂，搅拌，加入酸溶液，控温反应，反应结束后经手性拆分剂拆分、结晶后得到中间体Ⅳ；
⑤步骤e:反应器中加入有机溶剂、中间体Ⅳ，搅拌，控温，加入碱溶液，反应结束后，结晶，得到磷酸西格列汀杂质。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述有机溶剂选自N,N二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的任意一种，优选为乙腈；步骤a中所述缩合剂选自CDI、HATU、TBTU中的任意一种，优选为CDI；步骤a中所述反应的温度为40℃-65℃，优选为55℃；步骤a中所述反应的时间为3h-6h，优选为4h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述有机溶剂为甲醇；步骤b中所述反应的温度为40℃-75℃，优选为60℃；步骤b中所述反应的时间为2h-10h，优选为3h；步骤b中所述结晶的溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚中的任意一种，优选为甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤c中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选为甲醇；步骤c中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的任意一种，优选为碳酸钾；步骤c中所述反应的温度为50℃-70℃，优选为60℃；步骤c中所述反应的时间为3h-8h，优选为4h；步骤c中所述结晶的溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚中的任意一种，优选为正己烷。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d中所述还原剂选自叔丁胺硼烷、硼氢化钠中的任意一种，优选为叔丁胺硼烷；步骤d中所述有机溶剂为四氢呋喃；步骤d中所述酸溶液为硫酸异丙醇溶液。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d中所述手性拆分剂选自D-扁桃酸、D-酒石酸、D-甘氨酸中的任意一种，优选为D-扁桃酸。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤e中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种，优选为氢氧化钠；步骤e中所述反应的温度为15℃-50℃，反应的时间为2h-10h，优选为4h。
10.如权利要求1所述的磷酸西格列汀杂质的检测方法，其特征在于，包括：
仪器设备：高效液相色谱，
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(月旭Ultimate XB-C18 4.6×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)，
色谱条件：流动相A为磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.42g，加水溶解并稀释成1000ml)，流动相B为乙腈；流速为每分钟1.0ml，按下表进行梯度洗脱；柱温为25℃；检测波长为205nm；进样体积为20μl，
溶剂乙腈-水(25:75)，
梯度洗脱程序为：
CN202311057724.5A 2023-08-22 2023-08-22 一种磷酸西格列汀杂质fp-e的制备方法及其检测方法 Pending CN117069604A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311057724.5A CN117069604A (zh) 2023-08-22 2023-08-22 一种磷酸西格列汀杂质fp-e的制备方法及其检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311057724.5A CN117069604A (zh) 2023-08-22 2023-08-22 一种磷酸西格列汀杂质fp-e的制备方法及其检测方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117069604A true CN117069604A (zh) 2023-11-17

Family

ID=88712904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311057724.5A Pending CN117069604A (zh) 2023-08-22 2023-08-22 一种磷酸西格列汀杂质fp-e的制备方法及其检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117069604A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1978015B1 (en) Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound
KR20070088485A (ko) 시나칼세트의 정제법
CN112876454A (zh) 一种人工合成（r，s)-尼古丁盐的制备方法
CN112979480B (zh) 一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用
US20190225622A1 (en) Process for the Preparation of Oxymorphone Alkaloid and Oxymorphone Salts
CN111410658B (zh) 咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途
CN112444575A (zh) 一种高效分离并检测氢醌中有关物质的高效液相色谱法及其应用
CN108017619B (zh) 一种托匹司他杂质及其制备方法
CN113024357A (zh) 一种苯烯莫德杂质及其制备方法和用途
CN117069604A (zh) 一种磷酸西格列汀杂质fp-e的制备方法及其检测方法
CN105968042B (zh) 一种米格列醇的制备方法
CN104987338A (zh) 一种低成本制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法
CN102050748B (zh) 一种制备祛痰药物氨溴索关键中间体反式-4-[(2-氨基苄基)氨基]-环己醇方法
CN106316935B (zh) 一种Abemaciclib中间体的制备方法
CN112724046A (zh) 一种帕拉米韦杂质f及其制备方法和用途
CN114213306A (zh) 一种布瓦西坦酸杂质的制备方法
US20230348390A1 (en) Method for preparing methyl(s)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenylpropionate and salt thereof
CN117069729A (zh) 一种磷酸西格列汀杂质fp-a的制备方法及其检测方法
CN112266341A (zh) 一种帕拉米韦中间体9杂质f及其制备方法和用途
CN110684026A (zh) 一种利格列汀的工业化制备方法
CN113024405A (zh) 一种新的拉考沙胺杂质及其制备方法和用途
CN103073485A (zh) 一种丁酸氯维地平的制备方法
CN111056989A (zh) 手性氘代多奈哌齐化合物及其制备方法和应用
CN111205151B (zh) 一种布洛芬杂质i的环保制备方法
CN103408439A (zh) 一种降孤挺花啶的化学合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination