CN117741166A - 一种多项目复合凝血质控品及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多项目复合凝血质控品及其制备方法，属于凝血检测技术领域。本发明的质控品可同时用于临床PT、INR、APTT、TT、FIB、ATIII、D‑D和FDP试剂盒正常和异常水平质量控制。本发明包含凝血系统、抗凝系统、纤溶系统常用检测项目，三大系统相互补充、相互配合，在出凝血系统疾病的诊疗中更全面；三大系统一步到位，节省不同质控品采购、使用、检测等造成的财力、物力、人力资源等的浪费，便于临床使用，提高检测工作效率；复合后重复性、稳定性良好，质控效果好；D‑D、FDP能同时与ATIII、凝血四项进行正常水平和异常水平的复合；采用人血浆基质，无基质效应；容易标准化、流程化、减小产品批间差。
Description
技术领域
本发明属于凝血检测技术领域，涉及一种多项目复合凝血质控品及其制备方法，特别涉及一种可同时用于临床PT、APTT、TT、FIB、INR、ATIII、D-D和FDP试剂盒正常和异常水平质量控制的凝血质控品及其制备方法。
背景技术
凝血功能检查，主要包括凝血四项，即凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（FIB），主要用于反映机体内源性、外源性和共同凝血途径是否存在病理性变化，同时也是血栓形成性疾病早期筛查、术前凝血功能筛查、溶栓治疗监测及口服抗凝药物监测的必选检查项目。但是随着对血栓出血性疾病病理机制的深入研究及其诊疗技术手段的飞速发展，目前“凝血”功能检查实际分为三大部分，即凝血系统检查、抗凝系统检查和纤溶系统检查，上述凝血四项仅是凝血系统最常用的筛查项目，而机体出凝血平衡实际是凝血、抗凝、纤溶三大系统的相互平衡和制约，因此传统凝血四项已不能满足临床实验室的凝血功能检测需求。国际标准化比值（INR）作为华法林治疗监测更为直观的凝血系统指标，越来越受到临床医生的关注。目前抗凝系统最常用的检查项目是抗凝血酶III（ATIII），它可执行机体主要抗凝功能，不仅可用于机体心脑血管、妊娠期高凝状态，弥漫性血管内凝血及其先天性缺乏的筛查与诊断，也可辅助肝脏疾病和肿瘤等的临床判断和预后状态评估。D-二聚体（D-D）和纤维蛋白（原）降解产物（FDP）是最常用的纤溶系统检测指标，是临床血栓性疾病的早期诊断、鉴别诊断及预后判断的特异性指标，也常与凝血四项配合用于抗凝、溶栓药物的治疗性监测。综上可见，PT、APTT、TT、FIB、INR、ATIII、D-D、FDP检测可覆盖凝血三大系统，其相互补充、相互配合，在出凝血系统疾病的诊疗中具有重要作用，而检测结果的准确、可靠是临床对疾病做出正确、高效判断的前提和依据，因此，使用成本低、质量好、方便快捷的复合质控品做好检测系统的质量控制极其重要。同时，性能良好的质控品不仅可用于评价或验证测量的精密度、测量的准确度、由于试剂或分析仪器的变化检测系统可能产生的分析偏差，还可用于能力验证。
公告号为CN103163307B的中国发明专利，公开了一种用动物血浆制备可同时用于PT、APTT、FIB 凝血项目检验的质控品的方法，用动物血浆以适当比例混合，添加或去除纤维蛋白原，添加适量含有稳定剂的血浆缓冲液，使混合血浆PT、APTT、FIB 检测结果均在正常人凝血指标内，进行冷冻干燥得到质控品。
公告号为CN110346582B的中国发明专利，公开了一种凝血复合质控品及其制备方法。制备方法，包括以下步骤；吸附：向动物血浆中加入吸附剂，得到第一混合血浆；吸附完成后，对所述第一混合血浆进行分离，得到第一血浆和吸附有凝血因子的第一吸附剂，使所述第一血浆的ATPP值和PT值均大于100s；解吸附：将所述第一吸附剂与所述动物血浆混合，得到第二混合血浆；解吸附完成后，对所述第二混合血浆进行分离，得到第三血浆和第二吸附剂，使所述第三血浆的ATPP和PT值均在正常人凝血指标内；冷冻干燥：将所述第三血浆与基础液混合，冷冻干燥，得到第二质控品。
公布号为CN113234792A的中国发明申请，公开了一种可同时用于PT、APTT、TT、FIB四项凝血检测的质量控制物质的制备方法、以及所得的质量控制物质。
公布号为CN115517243A的中国发明申请，公开了一种血浆保存液、凝血质控品及其应用。该血浆保存液由烟酰胺、三羟甲基氨基甲烷、蔗糖、抑肽酶、氯化镁、氯化锰、防腐剂、消泡剂和pH调节剂组成。
目前本领域现有专利凝血质控品检测项目少，仅包含凝血系统筛查的PT、APTT、TT、FIB中的一项或多项，覆盖面窄，不利于出凝血疾病的诊疗，且产品稳定性较差。而近年来，随着国内检验医学的发展及疾病诊疗手段的增加，凝血四项已不能完全满足临床实际使用需求。
本领域现有技术异常水平质控品的制备方法，基本均为采用不同血浆和/或缓冲液按照一定比例混合而成，而这种方式要求混合前血浆凝血四项测值均为理想状态，否则混合后各项目测值很有可能并不理想，且各项目（特别是PT、APTT测值）相互制约，无法进行单个项目任意值/浓度的调整，给制备工艺及产品质量带来极大挑战，同时，临床急缺异常高值纤维蛋白原质控品，上述方式无法满足该需求，以至于目前国内外均无此类产品。另一方面，如果引入大量缓冲液，可能造成产品存在基质效应。上述方式还存在另一缺陷，即不同血浆PT、APTT宏观测值可能是一样的，但微观因素存在差异且未知，如APTT检测微观上实际是凝血因子XII、XI、VIII、IX、V、X、II、I级联反应最终导致纤维蛋白凝固所用的时间，且个别凝血因子一定量的缺乏并不会导致APTT结果出现显著变化，反之，APTT测值并不能反映上述凝血因子的含量，这种差异和未知会造成不同批次产品性能参差不齐，检测系统间差异进一步扩大，因为不同厂家同一种试剂对不同凝血因子缺乏的敏感性不同。
目前市面上D-D和FDP产品几乎均为缓冲液基质的单项质控品，该两项复合的质控品在市场上也极少，该缺陷会导致一系列临床问题，一是D-D和FDP是凝血检测中最为经典的项目组合之一，其临床应用价值具有互补作用，且D-D和FDP也常与其他凝血项目一同检测，用于出凝血疾病的诊疗，而使用非复合的多种质控品会给使用者带来不便，导致质控效率低，耽误检测工作；二是D-D和FDP分开进行质量控制，可能影响其质控效果，导致临床出现D-D浓度>FDP浓度的异常结果；三是D-D、FDP项目目前在不同检测系统间检测结果差异极大，甚至不具有可比性，而以缓冲液作为质控品基质，与临床样品基质差异太大，存在基质效应，会进一步扩大检测结果之间的差异，为该项目的标准化产生消极影响。
目前市场上ATIII质控品较为少见，与其他凝血项目进行复合的更少，且仅有正常水平的质控品，如需进行异常水平的质控，厂家推荐将正常水平的质控品用水稀释后方可进行，该操作步骤不仅给使用者带来不便，而且需要专业人员进行操作，稀释后测值未经过标定，是否能够满足质控需求还存在一定的疑虑。
发明内容
本发明的目的是提供一种多项目复合凝血质控品及其制备方法，解决现有技术凝血质控品包含项目少的技术问题，以满足临床实际使用需求；解决D-D、FDP两项复合产品少，与其他凝血项目无复合产品的缺陷；解决目前D-D、FDP单项质控品大多采用缓冲液基质、存在基质效应的问题；解决现有技术中各项目测值（特别是PT、APTT测值）相互制约，无法进行单个项目任意值/浓度的调整，导致个别项目实际测值并不理想的问题；解决加入大量缓冲液导致质控品出现基质效应的问题。本发明的目的通过以下具体技术方案得以实现。
本发明的首要方面是提供一种多项目复合凝血质控品，由如下成分组成：基质血浆、人源凝血因子、人源纤维蛋白原、人源抗凝血酶、人源D-D、人源FDP、缓冲剂、防腐剂和冻干保护剂；所述冻干保护剂包括冻干保护剂A、B、C和D；
所述基质血浆为人血浆或者人血浆与人血清的混合物，基质血浆中人血浆的比例为40~100wt%，人血清的比例为0~60wt%；
所述人源凝血因子的活性为20~110%；
所述人源纤维蛋白原的浓度为50~600mg/dL；
所述人源抗凝血酶的活性为20~120%；
所述人源D-D的浓度为0.1~8.0μg/mL；
所述人源FDP的浓度为2~30μg/mL；
所述缓冲剂为4-羟乙基哌嗪乙磺酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或两种，浓度为0.5~30g/L；
所述防腐剂为叠氮钠、Proclin 300、Krovin 500中的一种或几种，浓度为0.1‰~5‰；
所述冻干保护剂A为蔗糖和海藻糖中的一种或两种，浓度为15~100g/L；
所述冻干保护剂B为甘氨酸、组氨酸、精氨酸中的一种或几种，浓度为5~50g/L；
所述冻干保护剂C为牛血清白蛋白，浓度为3~50g/L；
所述冻干保护剂D为甘露醇、山梨醇中的一种或两种，浓度为2~50 g/L。
本发明的另一方面是提供上述多项目复合凝血质控品的制备方法，包括以下步骤：
S1 取人血浆和人血清分别过滤；
S2 将过滤后的人血浆与人血清按照一定比例混合，得到基质血浆，人血清占基质血浆的比例为0~60wt%；
S3 向步骤S2获得的基质血浆中加入吸附剂，吸附完成后离心取上清液；
S4 向步骤S3获得的上清液中加入缓冲剂、防腐剂和冻干保护剂（冻干保护剂A、冻干保护剂B、冻干保护剂C和冻干保护剂D统称冻干保护剂）获得基质血浆；
S5 PT、INR测值调整：向步骤S4获得的基质血浆中加入人源凝血因子VII，调整其活性20%~110%，从而调整PT值落入凝血质控品要求的范围；
S6 APTT测值调整：向步骤S4获得的基质血浆中加入人源凝血因子XII、XI、IX、VIII、V、X中的一种或几种，调整对应凝血因子活性20%~110%，从而调整APTT值落入凝血质控品要求的范围；
S7 ATIII活性调整：向步骤S4获得的基质血浆中加入人源抗凝血酶，从而调整ATIII值落入凝血质控品要求的范围；
S8 D-D、FDP测值调整：向步骤S4获得的基质血浆中加入人源D-D和FDP，从而调整D-D、FDP值落入凝血质控品要求的范围；
S9 FIB、TT调整：向步骤S4获得的基质血浆中加入人源纤维蛋白原，从而调整FIB、TT值落入凝血质控品要求的范围；
S10 将基质血浆过滤，分装，冻干得到多项目复合凝血质控品。
通过人血浆和人血清按照一定比例进行混合，使ATIII测值能够满足异常水平需求，同时通过补充人源抗凝血酶，可以达到ATIII单项任意浓度的调整，且避免引入基质效应。通过加入一定量的吸附剂，可不同程度的吸附并去除PT和APTT个别关键凝血因子，如凝血因子VII、凝血因子IX，使PT、APTT延长至异常水平，再通过补充人源凝血因子VII，使PT和INR能够进行任意值的调整，通过测定并补充相应缺乏的人源凝血因子XII、XI、IX、VIII、V、X中的一种或几种，使APTT能够进行任意值的调整，通过该方案保证每批产品所含各项凝血因子的含量一致从而减小产品批间差，缩小因不同厂家试剂对不同凝血因子缺乏的敏感性不同所带来的系统间差异。直接在质控基质中加入固体/液体缓冲剂、防腐剂和冻干保护剂原料，可避免引入大量水分带来的基质效应。通过人血浆和人血清按照一定比例进行混合，可使FIB测值能够满足异常水平需求，同时加入一定量的人源纤维蛋白原，使FIB能够进行任意浓度的调整，从而配制出异常高值、正常值和异常低值的质控品，从而满足临床使用需求；且通过该途径调整FIB的同时，还能保证TT正常和异常水平的需求。质控基质中D-D本底极低，接近于0，FDP在正常水平，可直接通过加入人源D-D和FDP调整该两项到任意浓度。最后通过过滤，分装和冻干工艺保证该多项复合的凝血质控品的稳定性和均匀性。通过该发明，可以稳定生产出PT、APTT、TT、FIB、INR、ATIII、D-D、FDP多项复合的正常水平和异常水平的凝血质控品，且批间差小，无基质效应，经厂家标准化程序赋值，能够满足临床需求，便于临床实际使用。
进一步的，步骤S2所述吸附剂选自氢氧化铝、氧化铝、硫酸钡、活性炭中的一种或多种。
进一步的，步骤S2所述吸附剂的加入量为0.02~0.5g/mL。
进一步的，步骤S5-S9所述凝血质控品要求的范围如表1所示。
表1 凝血质控品要求的范围
进一步的，步骤S5-S9所述凝血质控品要求的范围如表2所示。
表2 凝血质控品要求的范围
进一步的，步骤S5-S9所述凝血质控品要求的范围如表3所示。
表3 凝血质控品要求的范围
相对于现有技术，本发明具有以下有益技术效果：本发明提供的多项目复合凝血质控品，包含凝血系统、抗凝系统、纤溶系统常用检测项目，三大系统相互补充、相互配合，在出凝血系统疾病的诊疗中更全面；三大系统一步到位，节省不同质控品采购、使用、检测等造成的财力、物力、人力资源等的浪费，便于临床使用，提高检测工作效率；复合后重复性、稳定性良好，质控效果好；D-D、FDP能同时与ATIII、凝血四项进行正常水平和异常水平的复合；采用人血浆基质，无基质效应。本发明提供的制备方法，容易标准化、流程化、减小产品批间差，缩小系统间差异。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明的保护范围。
实施例1
制备正常多项目复合凝血质控品。
取人血浆1L，用0.8μm的滤膜进行过滤，获得过滤血浆；
按照表4向过滤血浆中加入保护剂，获得基质血浆：
表4 保护剂组分和加入量
根据基质血浆测值与预期值，计算凝血因子VII、VIII、V、抗凝血酶、纤维蛋白降解产物、纤维蛋白原用量并加入，获得正常值质控血浆，使得PT、INR、APTT、TT、FIB、ATIII、D-D、FDP均在表1范围内，所述正常值质控血浆过滤分装后经冷冻干燥获得正常值质控。
实施例2
制备异常多项目复合凝血质控品。
与实施例1的区别在于，过滤血浆与过滤血清按照体积比为7∶3的比例混合，获得异常血浆，向异常血浆中加入100g吸附剂（氧化铝），吸附完成后，离心取上清，获得吸附异常血浆，再根据其实际测值与预期值计算并添加凝血因子VII、VIII、V、抗凝血酶、纤维蛋白降解产物、纤维蛋白原，获得异常质控血浆，使得PT、INR、APTT、TT、FIB、ATIII、D-D、FDP均在表2范围内，其他条件均相同。
实施例3
制备异常多项目复合凝血质控品。
与实施例2的区别在于，过滤血浆与过滤血清按照体积比为4∶6的比例混合，其他条件均相同。
对实施例1~3中质控品PT、INR、APTT、TT、FIB、ATIII、D-D、FDP进行检测，结果如表5所示。
表5 实施例1~3中质控品各项目的检测值
结果显示，实施例1~3中质控品PT、INR、APTT、TT、FIB、ATIII、D-D、FDP均在预期浓度范围内，符合正常及异常质控品要求。
实施例4
不同样品的均匀性检测。
将本发明实施例1~3质控品及市售质控品（正常凝血质控品、异常凝血质控品（无TT）、缓冲液基质正常D-D质控品、缓冲液基质异常D-D质控品、缓冲液基质正常FDP质控品、缓冲液基质异常FDP质控品）按照标示体积的蒸馏水准确复溶，按照下列方法进行均匀性检验：每个质控品随机抽取10个最小包装单元的质控品并随机编号1～10，每个包装单元分别测量3次，考虑测量系统随时间等因素引起的随机变异，3次测量采用不同的顺序进行，例如1、3、5、7、9、2、4、6、8、10、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、2、4、6、8、10、1、3、5、7、9。按照公式（1）～（11）进行计算F、S bb 、S r 和CV 瓶间，计算结果见表6。
表6 不同样品均匀性检测结果
对检测数据进行计算，查表可知，α = 0.05，V 1=9，V 2=20，F 0.05(v1,v2)=2.3928，所有项目F值均<F 0.05(v1,v2)，说明瓶间均匀性良好，而实施例1~3所有项目CV 瓶间均小于市售质控品对应项目的CV 瓶间，证明本发明质控品的重复性和精密度优于市售质控品。
实施例5
不同样品的复溶稳定性测试。
将本发明实施例1~3的质控品、市售质控品（正常凝血质控品、异常凝血质控品（无TT）、缓冲液基质正常D-D质控品、缓冲液基质异常D-D质控品、缓冲液基质正常FDP质控品、缓冲液基质异常FDP质控品）按照标示体积的蒸馏水准确复溶，在室温（15℃-25℃）条件下保存，每隔0h、4h、8h、12h、24h、28h、32h、36h取样检测PT、INR、APTT、TT、FIB、ATIII、D-D、FDP，按照t检验表进行进行斜率趋势显著性检验。对于95%的置信水平，当∣b 1∣<t0.05,n-2×s(b 1)时表示质控品稳定性结果变化趋势不显著；否则稳定性结果的变化趋势显著,检测结果见表8~12。
表7 t检验表
表8 实施例1质控品复溶稳定性测试结果
表9 实施例2质控品复溶稳定性测试结果
表10 实施例3质控品复溶稳定性测试结果
表11 市售正常值质控品复溶稳定性测试结果
表12 市售异常值质控品复溶稳定性测试结果
对检测数据按照t检验表进行趋势性检验分析，结果显示，本发明制备的凝血复合质控品复溶后在室温（15℃-25℃）保存36小时，PT、INR、APTT、TT、FIB、ATIII、D-D、FDP无显著变化趋势，而市售来源的正常值和异常值质控品，相同条件下评估显示PT、INR和APTT存在趋势性变化，这充分证明本发明质控品比市售质控品稳定性更好。
实施例6
不同样品PT、APTT、D-D、FDP检测系统间差异测试。
将本发明实施例1~3的质控品、市售质控品（正常凝血质控品、异常凝血质控品（无TT）、缓冲液基质正常D-D质控品、缓冲液基质异常D-D质控品、缓冲液基质正常FDP质控品、缓冲液基质异常FDP质控品）按照标示体积的蒸馏水准确复溶，取样在希森美康检测系统、贝克曼检测系统同时检测PT和APTT，每个样品测定5次，计算系统间相对偏差，检测结果见表13~16。
表13 不同系统PT检测结果
表14 不同系统APTT检测结果
表15 不同系统D-D检测结果
表16 不同系统FDP检测结果
对不同检测系统之间的测定结果进行相对偏差分析，结果显示，本发明制备的凝血复合质控品PT、APTT、D-D、FDP系统间差异整体小于市售来源的正常值和异常值质控品，这充分证明本发明有助于缩小该四项检测系统之间的差异。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施方式，可以理解的是，上述实施方式是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施方式进行变化、修改、替换和变型。本发明的保护范围由权利要求书及其等同技术方案限定。
Claims (7)
1.一种多项目复合凝血质控品，其特征在于，由如下成分组成：基质血浆、人源凝血因子、人源纤维蛋白原、人源抗凝血酶、人源D-D、人源FDP、缓冲剂、防腐剂和冻干保护剂；所述冻干保护剂包括冻干保护剂A、B、C和D；
所述基质血浆为人血浆或者人血浆与人血清的混合物，基质血浆中人血浆的比例为40~100wt%，人血清的比例为0~60wt%；
所述人源凝血因子的活性为20~110%；
所述人源纤维蛋白原的浓度为50~600mg/dL；
所述人源抗凝血酶的活性为20~120%；
所述人源D-D的浓度为0.1~8.0μg/mL；
所述人源FDP的浓度为2~30μg/mL；
所述缓冲剂为4-羟乙基哌嗪乙磺酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或两种，浓度为0.5~30g/L；
所述防腐剂为叠氮钠、Proclin 300、Krovin 500中的一种或几种，浓度为0.1‰~5‰；
所述冻干保护剂A为蔗糖和海藻糖中的一种或两种，浓度为15~100g/L；
所述冻干保护剂B为甘氨酸、组氨酸、精氨酸中的一种或几种，浓度为5~50g/L；
所述冻干保护剂C为牛血清白蛋白，浓度为3~50g/L；
所述冻干保护剂D为甘露醇、山梨醇中的一种或两种，浓度为2~50 g/L。
2.根据权利要求1所述一种多项目复合凝血质控品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1 取人血浆和人血清分别过滤；
S2 将过滤后的人血浆与人血清按照一定比例混合，得到基质血浆，人血清占基质血浆的比例为0~60wt%；
S3 向步骤S2获得的基质血浆中加入吸附剂，吸附完成后离心取上清液；
S4 向步骤S3获得的上清液中加入缓冲剂、防腐剂和冻干保护剂获得基质液体；
S5 PT、INR测值调整：向步骤S4获得的基质液体中加入人源凝血因子VII，调整其活性20%~110%，从而调整PT值落入凝血质控品要求的范围；
S6 APTT测值调整：向步骤S4获得的基质液体中加入人源凝血因子XII、XI、IX、VIII、V、X中的一种或几种，调整对应凝血因子活性20%~110%，从而调整APTT值落入凝血质控品要求的范围；
S7 ATIII活性调整：向步骤S4获得的基质液体中加入人源抗凝血酶，从而调整ATIII值落入凝血质控品要求的范围；
S8 D-D、FDP测值调整：向步骤S4获得的基质液体中加入人源D-D和FDP，从而调整D-D、FDP值落入凝血质控品要求的范围；
S9 FIB、TT调整：向步骤S4获得的基质液体中加入人源纤维蛋白原，从而调整FIB、TT值落入凝血质控品要求的范围；
S10 将基质液体过滤，分装，冻干得到多项目复合凝血质控品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2所述吸附剂选自氢氧化铝、氧化铝、硫酸钡、活性炭中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2所述吸附剂的加入量为0.02~0.5g/mL。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S5-S9所述凝血质控品要求的范围为：凝血酶原时间8~15s，国际标准化比值0.8~1.3，活化部分凝血活酶时间20~40s，纤维蛋白原400~600mg/dL，抗凝血酶III 80~120%，D-二聚体0.1~1.3μg/mL，纤维蛋白降解产物2~6μg/mL，凝血酶时间8~18s。
6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S5-S9所述凝血质控品要求的范围为：凝血酶原时间15~45s，国际标准化比值1.3~3.5，活化部分凝血活酶时间40~70s，纤维蛋白原200~400mg/dL，抗凝血酶III 50~80%，D-二聚体1.3~2.5μg/mL，纤维蛋白降解产物6~14μg/mL，凝血酶时间18~25s。
7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S5-S9所述凝血质控品要求的范围为：凝血酶原时间45~75s，国际标准化比值3.5~5.5，活化部分凝血活酶时间70~100s，纤维蛋白原50~200mg/dL，抗凝血酶III 20~50%，D-二聚体2.5~8.0μg/mL，纤维蛋白降解产物14~30μg/mL，凝血酶时间25~50s。
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