CN117651571A - 用于组织修复的粉末制剂及其制备方法以及包含该粉末制剂的用于组织修复的注射剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于组织修复的粉末制剂及其制备方法以及包含所述粉末制剂的用于组织修复的注射剂组合物，更具体地，涉及一种粉末制剂及其制备方法以及包含所述粉末制剂的用于组织修复的注射剂组合物，所述粉末制剂包含生物相容性共聚物，其是亲水性生物相容性聚合物和疏水性生物相容性聚合物的共聚物，所述生物相容性共聚物在水性介质中形成具有特定范围的平均直径的胶束(micelle)型的纳米颗粒和/或所述亲水性聚合物的分子量与所述疏水性聚合物的分子量之比为特定水平以下，所述粉末制剂呈粉末形式，易于运输、储存和处理，在室温的水性介质中容易溶解，因此形成稳定的纳米颗粒，并且引入体内后不被巨噬细胞吞噬并诱导胶原蛋白而显示出优异的组织修复效果。

Description

用于组织修复的粉末制剂及其制备方法以及包含该粉末制剂 的用于组织修复的注射剂组合物

技术领域

本发明涉及一种用于组织修复的粉末制剂及其制备方法以及包含所述粉末制剂的用于组织修复的注射剂组合物，更具体地，涉及一种粉末制剂及其制备方法以及包含所述粉末制剂的用于组织修复的注射剂组合物，所述粉末制剂包含作为亲水性生物相容性聚合物和疏水性生物相容性聚合物的共聚物的生物相容性共聚物，所述生物相容性共聚物在水性介质中形成具有特定范围的平均直径的胶束(micelle)型的纳米颗粒和/或所述亲水性聚合物的分子量与所述疏水性聚合物的分子量之比为特定水平以下，所述粉末制剂呈粉末形式，易于运输、储存和处理，在室温的水性介质中容易溶解，因此形成稳定的纳米颗粒，并且引入体内后不被巨噬细胞吞噬并诱导胶原蛋白而显示出优异的组织修复效果。

背景技术

近年来，很多人对从年轻时就优雅地变老的“优雅地老去(well-aging)”感兴趣。毫不夸张地说，目前的美容市场是关注于缓慢、美丽且健康地变老的抗衰老的时代。衰老最常见的现象是丰盈感降低。特别地，如果脸部没有丰盈感，会看起来更年长且憔悴，因此人们对可以提供丰盈感的填充剂非常感兴趣。因此，填充剂市场每年也在快速增长，目前在全球范围内形成2万亿以上的市场。

目前，多种材料被用作填充剂，其中，透明质酸填充剂占据全球填充剂市场的90％以上，在体内的半衰期在1至3天内，因此存在持久性非常低、体内再吸收非常快的问题。因此，通过交联透明质酸和交联物质来延长再吸收期的产品正在销售。然而，在这种交联产品的情况下，作为交联物质的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-butanediol diglycidylether，BDDE)是有毒致癌物质，因此存在发生根据其去除工艺的工艺成本上升、由于微生物污染而导致的产品废弃、由于残留物的检测而导致的产品废弃等损耗的问题。

因此，还开发了许多使用在体内分解的聚合物的用于组织修复的产品，作为使用现有生物相容性聚合物的填充剂制剂，通过将不溶于水的聚合物加工成微米尺寸的颗粒后通过具有粘度的赋形剂或增稠剂进行分散的制剂已被开发和使用。例如，使用了将直径为20至50微米的聚乳酸(Poly(lactic acid)，PLA)颗粒分散在羧甲基纤维素(Carboxymethylcellulose，CMC)水溶液的制剂或将直径为20至50微米的聚己内酯(Poly(caprolactone)，PCL)颗粒分散在CMC和甘油(Glycerin)水溶液的制剂，但是这种制剂存在注射时针头会被微粒堵塞的在操作上的不便和由于颗粒分散不均匀而无法产生均匀的组织修复效果的问题。

发明内容

要解决的技术问题

本发明的目的在于提供一种没有产生毒性的风险，可以确保适合用于组织修复的生物材料的功能性、物理性能和安全性，而且显示优异的组织修复效果的同时易于运输、储存和处理的用于组织修复的产品及其制备方法。

技术方案

本发明的一个方面提供一种用于组织修复的粉末制剂，所述粉末制剂包含作为亲水性生物相容性聚合物和疏水性生物相容性聚合物的共聚物的生物相容性共聚物，其中，

(1)所述生物相容性共聚物在水性介质中形成通过动态光散射法测得的具有超过20nm至100nm以下的平均直径的胶束型的纳米颗粒[条件(1)]；或者

(2)所述生物相容性共聚物中的所述亲水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn1)与所述疏水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为1.84以下[条件(2)]；或者

(3)所述生物相容性共聚物满足所有上述条件(1)和(2)。

本发明的另一个方面提供一种用于组织修复的粉末制剂的制备方法，其包括以下步骤：

在亲水性生物相容性聚合物的存在下，聚合疏水性生物相容性聚合物的单体以制备亲水性生物相容性聚合物和疏水性生物相容性聚合物的共聚物；以及将所述制备的共聚物进行干燥，其中，

(1)所述生物相容性共聚物在水性介质中形成通过动态光散射法测得的具有超过20nm至100nm以下的平均直径的胶束型的纳米颗粒[条件(1)]；或者

所述生物相容性共聚物中的所述亲水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn1)与所述疏水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为1.84以下[条件(2)]；或者

(3)所述生物相容性共聚物满足所有上述条件(1)和(2)。

本发明的另一个方面提供一种用于组织修复的注射剂组合物，所述注射剂组合物包含：本发明的用于组织修复的粉末制剂；以及药学上可接受的注射用载体。

本发明的另一个方面提供一种用于组织修复的注射剂组合物的制备方法，所述制备方法包括：将本发明的用于组织修复的粉末制剂和药学上可接受的注射用载体在室温下进行混合。

有益效果

根据本发明的用于组织修复的粉末制剂没有毒性，易于运输、储存和处理，并且在室温的水性介质中容易溶解而形成具有超过20nm至100nm以下的平均直径的胶束形式的稳定的纳米颗粒，在导入体内后，在体内环境的影响下，通过疏水性聚合物的疏水性聚集，纳米颗粒自组装(self-assemble)形成大的结构，并且不被巨噬细胞吞噬，并诱导胶原蛋白，从而显示出优异的组织修复效果。

附图说明

图1是本发明的实验例2中进行的颗粒尺寸测量结果。

图2是本发明的实验例4中进行的对于组织修复效果的动物实验结果。

具体实施方式

以下，对本发明进行更详细的说明。

本发明的用于组织修复的粉末制剂包含作为亲水性生物相容性聚合物和疏水性生物相容性聚合物的共聚物的生物相容性共聚物。

在一个具体实施方案中，所述生物相容性共聚物在水性介质中形成通过动态光散射法测得的具有超过20nm至100nm以下的平均直径的胶束形式的纳米颗粒[条件(1)]。

所述水性介质例如可以为水(更具体为蒸馏水)。

所述动态光散射法(Dynamic Light Scattering，DLS)是通常测量分散的纳米颗粒的尺寸的非侵入性且成熟的技术，其利用颗粒的布朗运动来测量悬浮液中的根据时间的散射光的强度。这种散射光的强度的变化被转换成可以确定颗粒的平均直径的扩散系数，并且可以通过斯托克斯-爱因斯坦方程(Stokes-Einstein relationship)由所述扩散系数确定颗粒的平均直径。

当所述生物相容性共聚物在水性介质中形成的纳米颗粒的平均直径(DLS测量时)为20nm以下或者超过100nm时，使用这种共聚物制备的粉末制剂可能不显示出组织修复效果。

更具体地，所述生物相容性共聚物在水性介质中形成的纳米颗粒的平均直径(DLS测量时)可以为超过20nm、21nm以上、25nm以上、30nm以上、35nm以上、40nm以上、45nm以上、50nm以上或55nm以上，并且可以为100nm以下、小于100nm、95nm以下、90nm以下或85nm以下，但并不限定于此。

在另一个具体实施方案中，所述生物相容性共聚物中的所述亲水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn1)与所述疏水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为1.84以下[条件(2)]。

所述亲水性生物相容性聚合物和疏水性生物相容性聚合物的数均分子量可以通过例如凝胶渗透色谱法(Gel Permeation Chromatography，GPC)测量。

凝胶渗透色谱法(GPC)是这样一种方法，其中物理洗脱机制是根据被分析成分的流体力学体积(hydrodynamic volume)的大小(size)，大组分先被洗脱出来，小组分后被洗脱出来的(mechanism)，尺寸大的分子无法进入多孔凝胶的孔隙，因此快速通过，而小分子可以进入凝胶的孔隙，产生停留并因此缓慢通过，并按照更快通过色谱柱的分子的顺序分析相对分子量。

当所述生物相容性共聚物中的Mn1/Mn2比例超过1.84时，使用这种共聚物制备的粉末制剂可能无法显示出组织修复效果。

更具体地，所述生物相容性共聚物中的Mn1/Mn2比例可以为1.84以下、1.82以下、1.8以下、1.78以下、1.76以下或1.75以下。所述Mn1/Mn2比例的下限没有特别的限制，例如，可以为0.5以上、0.55以上、0.6以上、0.65以上、0.7以上、0.75以上、0.8以上、0.85以上、0.9以上或0.95以上，但并不限定于此。

在优选的具体实施方案中，所述生物相容性共聚物满足所有上述条件(1)和(2)。

具体地，所述亲水性生物相容性聚合物可以选自聚乙二醇或其衍生物(例如，烷氧基-聚乙二醇或羟基-聚乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺和它们的组合，更具体地，可以选自聚乙二醇(PEG)、甲氧基聚乙二醇(mPEG)和它们的组合。

此外，具体地，所述疏水性生物相容性聚合物可以是源自α-羟基酸的单体的聚合物，更具体地，可以选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚扁桃酸、聚己内酯、聚二恶烷-2-酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯和它们的组合，进一步具体地，可以选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)和它们的组合。

具体地，所述亲水性生物相容性聚合物的根据GPC的数均分子量(Mn1)(单位：g/mol)可以为1000以上、2000以上、3000以上或4000以上，并且可以为30000以下、25000以下、20000以下或15000以下。

此外，具体地，所述疏水性生物相容性聚合物的根据GPC的数均分子量(Mn2)(单位：g/mol)可以为500以上、1000以上、1500以上或2000以上，并且可以为30000以下、25000以下、20000以下或15000以下。

具体地，生物相容性共聚物的根据GPC的总数均分子量可以为2000以上、5000以上、8000以上或10000以上，并且可以为40000以下、35000以下、30000以下或25000以下。

除了所述生物相容性共聚物之外，本发明的用于组织修复的粉末制剂还可以包含可通常用于药物粉末制剂的一种以上的添加剂。

在一个具体实施方案中，本发明的用于组织修复的粉末制剂还可以包含冷冻干燥助剂(也称为冷冻干燥剂)。

具体地，所述冷冻干燥助剂可以是选自乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇和乳糖醇中的一种或多种。

在一个具体实施方案中，本发明的用于组织修复的粉末制剂还可以包含局部麻醉剂。

具体地，所述局部麻醉剂可以是选自氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、阿米洛卡因(amylocaine)、丁氧普鲁卡因(benoxinate)、苯坐卡因(benzocaine)、贝托卡因(betoxycaine)、苯柳胺酯(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布大卡因(butacaine)、氨苯丁酯(butamben)、布坦卡因(butanilicaine)、丁胺卡因(butethamine)、丁托西卡因(butoxycaine)、卡替卡因(carticaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、可卡乙碱(cocaethylene)、可卡因(cocaine)、环甲卡因(cyclomethycaine)、地布卡因(dibucaine)、奎尼卡因(dimethysoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、地哌冬(diperodon)、双环胺(dicyclonine)、芽子定(ecgonidine)、芽子碱(ecgonine)、氯乙烷(ethyl chloride)、衣铁卡因(etidocaine)、β－优卡因(beta-eucaine)、尤普罗(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、福莫卡因(formocaine)、海克卡因(hexylcaine)、羟丁卡因(hydroxytetracaine)、对氨基苯甲酸异丁酯(isobutyl p-aminobenzoate)、甲磺酸亮氨卡因(leucinocaine mesylate)、左沙屈尔(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、卡波卡因(mepivacaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、氯甲烷(methyl chloride)、麦替卡因(myrtecaine)、纳帕因(naepaine)、奥他卡因(octacaine)、俄妥卡因(orthocaine)、奥昔卡因(oxethazaine)、对乙氧卡因(parethoxycaine)、霍洛卡因(phenacaine)、苯酚(phenol)、哌罗卡因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚多卡醇(polidocanol)、丙吗卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普鲁卡因(procaine)、普鲁派奴卡因(propanocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丙哌卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假可卡因(pseudococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、水杨醇(salicylalcohol)、丁卡因(tetracaine)、托利卡因(tolycaine)、美索卡因(trimecaine)、佐拉敏(zolamine)和它们的盐中的一种或多种。

本发明的用于组织修复的粉末制剂可以是通过冷冻干燥或其他干燥方法(例如：旋转干燥(spin drying)等)干燥而具有粉末性状的制剂。

本发明的另一个方面提供一种用于组织修复的粉末制剂的制备方法，其包括以下步骤：在亲水性生物相容性聚合物的存在下，聚合疏水性生物相容性聚合物的单体以制备亲水性生物相容性聚合物和疏水性生物相容性聚合物的共聚物；以及将所述制备的共聚物进行干燥，其中，(1)所述生物相容性共聚物在水性介质中形成通过动态光散射法测得的具有超过20nm至100nm以下的平均直径的胶束型的纳米颗粒[条件(1)]；或者(2)所述生物相容性共聚物中的所述亲水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn1)与所述疏水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为1.84以下[条件(2)]；或者(3)所述生物相容性共聚物满足所有上述条件(1)和(2)。

在本发明的用于组织修复的粉末制剂的制备方法中，所述亲水性生物相容性聚合物、疏水性生物相容性聚合物和生物相容性共聚物如上所述。

具体地，所述疏水性生物相容性聚合物的单体可以是源自α-羟基酸的单体，更具体地可以选自丙交酯、乙交酯、扁桃酸、己内酯和它们的组合，进一步具体地可以选自丙交酯、乙交酯、扁桃酸和它们的组合，但并不限定于此。

在所述亲水性生物相容性聚合物的存在下聚合疏水性生物相容性聚合物的单体的步骤可以根据已知的方法和条件进行。

具体地，所述生物相容性共聚物的干燥可以通过冷冻干燥或其它干燥方法(例如：旋转干燥等)进行，更具体地可以通过冷冻干燥进行，但并不必须限定于此。生物相容性共聚物的冷冻干燥可以在上述冷冻干燥助剂的存在下进行，但并不必须限定于此。

本发明的用于组织修复的粉末制剂在室温的水性介质中容易溶解而形成具有超过20nm至100nm以下的平均直径的胶束型的稳定的纳米颗粒，并且导入体内后，在体内环境的影响下，纳米颗粒通过疏水性聚合物的疏水性聚集而自组装，形成大的结构，不被巨噬细胞吞噬，并且诱导胶原蛋白，从而显示出优异的组织修复效果。

在本发明中，所述组织修复效果是指由于外伤或炎症、衰老等原因，皮肤组织等出现坏死、缺损等时使该组织恢复到原来的状态的效果。

因此，本发明的另一个方面，提供一种用于组织修复的注射剂组合物，其包含：本发明的用于组织修复的粉末制剂；以及药学上可接受的注射用载体。

本发明的用于组织修复的注射剂组合物中包含的药学上可接受的注射用载体可以不受限制地使用常规的载体，例如，可以使用选自注射用蒸馏水、生理盐水、5％葡萄糖、缓冲液(例如，磷酸缓冲液(PBS))和它们的组合的载体，但并不限定于此。

除了上述成分之外，本发明的用于组织修复的注射剂组合物还可以包含一种以上的可用于注射用制剂的常规添加剂。

本发明的另一个方面提供一种用于组织修复的注射剂组合物的制备方法，所述方法包括将本发明的用于组织修复的粉末制剂和药学上可接受的注射用载体在室温下进行混合。

在本发明的用于组织修复的注射剂组合物的制备方法中，“室温”表示1-30℃、20-30℃、22-28℃，更具体地表示24-26℃(例如，25℃)。

现有的用于组织修复的聚合物产品的粉末制剂必须加热(例如，必须将温度升高至聚合物的熔点和水的沸点之间)才可以以水溶液形式制备，但本发明的用于组织修复的粉末制剂在室温下也容易溶解在水性介质中，因此可以在室温下容易地制备并使用其水溶液形式的注射剂组合物。

以下为本发明的一个实施例，但本发明的范围并不限定于此。

[实施例]

制备例1：粉末制剂的制备

为了获得目标数均分子量(Mn)为15000g/mol的生物相容性共聚物，在作为亲水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn1)为9850g/mol(GPC测量)的甲氧基聚乙二醇(methoxypolyethyleneglycol，mPEG)的存在下，在催化剂存在下聚合D,L-丙交酯(D,L-lactide)单体，然后将所得的共聚物进行干燥以获得粉末制剂。GPC测量结果，制备的mPEG-聚(D,L-丙交酯)共聚物的数均分子量(Mn)为15500g/mol，疏水性聚合物分子量通过从测量的共聚物的分子量中减去亲水性聚合物分子量来计算。共聚物中的作为亲水性聚合物的mPEG的数均分子量(Mn1)与作为疏水性聚合物的聚(D,L-丙交酯)的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为1.74。

制备例2：粉末制剂的制备

通过与制备例1相同的方法制备粉末制剂，但将生物相容性共聚物的目标数均分子量(Mn)设为17000g/mol。GPC测量结果，制备的mPEG-聚(D,L-丙交酯)共聚物的数均分子量(Mn)为17200g/mol，疏水性聚合物分子量通过从测量的共聚物的分子量中减去亲水性聚合物分子量来计算。共聚物中的作为亲水性聚合物的mPEG的数均分子量(Mn1)与作为疏水性聚合物的聚(D,L-丙交酯)的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为1.34。

制备例3：粉末制剂的制备

通过与制备例1相同的方法制备粉末制剂，但将生物相容性共聚物的目标数均分子量(Mn)设为20000g/mol。GPC测量结果，制备的mPEG-聚(D,L-丙交酯)共聚物的数均分子量(Mn)为20200g/mol，疏水性聚合物分子量通过从测量的共聚物的分子量中减去亲水性聚合物分子量来计算。共聚物中的作为亲水性聚合物的mPEG的数均分子量(Mn1)与作为疏水性聚合物的聚(D,L-丙交酯)的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为0.95。

比较例1

将由mPEG-聚已内酯(mPEG-Polycaprolactone)共聚物组成的产品(Miracle L，Dexlevo公司)进行冷冻干燥而制成的粉末制剂用作比较例1。

比较例2：粉末制剂的制备

通过与制备例1相同的方法制备粉末制剂，但将生物相容性共聚物的目标数均分子量(Mn)设为12000g/mol。GPC测量结果，制备的mPEG-聚(D,L-丙交酯)共聚物的数均分子量(Mn)为12350g/mol，疏水性聚合物分子量，通过从测量的共聚物的分子量中减去亲水性聚合物分子量来计算。共聚物中的作为亲水性聚合物的mPEG的数均分子量(Mn1)与作为疏水性聚合物的聚(D,L-丙交酯)的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为2.8。

比较例3：粉末制剂的制备

为了获得目标数均分子量(Mn)为25000g/mol的生物相容性共聚物，在作为亲水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn1)为20000g/mol(GPC测量)的甲氧基聚乙二醇(mPEG)的存在下，在催化剂存在下聚合D,L-丙交酯单体，然后将所得的共聚物进行干燥以获得粉末制剂。GPC测量结果，制备的mPEG-聚(D,L-丙交酯)共聚物的数均分子量(Mn)为25650g/mol，疏水性聚合物分子量通过从测量的共聚物的分子量中减去亲水性聚合物分子量来计算。共聚物中的作为亲水性聚合物的mPEG的数均分子量(Mn1)与作为疏水性聚合物的聚(D,L-丙交酯)的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为3.5。

比较例4：粉末制剂的制备

为了获得目标数均分子量(Mn)为23000g/mol的生物相容性共聚物，在作为亲水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn1)为20000g/mol(GPC测量)的甲氧基聚乙二醇(mPEG)的存在下，在催化剂存在下聚合D,L-丙交酯单体，然后将所得的共聚物进行干燥以获得粉末制剂。GPC测量结果，制备的mPEG-聚(D,L-丙交酯)共聚物的数均分子量(Mn)为23500g/mol，疏水性聚合物分子量通过从测量的共聚物的分子量中减去亲水性聚合物分子量来计算。共聚物中的作为亲水性聚合物的mPEG的数均分子量(Mn1)与作为疏水性聚合物的聚(D,L-丙交酯)的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为5.7。

比较例5：粉末制剂的制备

为了获得目标数均分子量(Mn)为15000g/mol的生物相容性共聚物，在作为亲水性生物相容性聚合物的数均分子量(Mn1)为9800g/mol(GPC测量)的甲氧基聚乙二醇(mPEG)的存在下，在催化剂存在下聚合ε-己内酯(ε-caprolactone)单体，然后将所得的共聚物进行干燥以获得粉末制剂。GPC测量结果，制备的mPEG-PCL共聚物的数均分子量(Mn)为15100g/mol，疏水性聚合物分子量通过从测量的共聚物的分子量中减去亲水性聚合物分子量来计算。共聚物中的作为亲水性聚合物的mPEG的数均分子量(Mn1)与疏水性聚合物的数均分子量(Mn2)之比(Mn1/Mn2)为1.85。

当将所述mPEG-PCL在常温下进行混合以制成水溶液时，分子稳定性降低并发生沉淀，难以分析颗粒尺寸，并且结果值的可靠性降低。因此，在所述mPEG-PCL中加入水并加热至80℃的温度后进行混合以制备聚合物胶体水溶液，然后稀释至5重量％的浓度，从而进行颗粒尺寸分析。

实验例1：聚合物分子量分析

在下表中所示的条件下进行凝胶渗透色谱法(GPC)，测量制备例1至制备例3和比较例1至比较例5的共聚物的数均分子量(Mn)，并将其结果示于下表1中。

实验例2：水性介质中聚合物纳米颗粒的平均直径的测量

将制备例1至制备例3和比较例1至比较例5的制剂分别加入到作为水性介质的注射用水中以制成5重量％的浓度，然后通过使用马尔文(Malvern)公司的Zetasizer NanoZs90的动态光散射法(DLS)测量水性介质中形成的聚合物纳米颗粒的平均直径。当将制备例1至制备例3的粉末制剂溶解在水性介质中时，可以证实在水性介质中形成了难以通过目视观察到的微细尺寸的聚合物纳米颗粒。将所述平均直径的测量结果示于图1和下表1中。

[表1]

实验例3：粉末制剂的水溶液的稳定性的确认

将制备例3的粉末制剂在室温下以5重量％的浓度溶解在注射用水中，然后观察根据时间的经过的状态，从而确认水溶液的稳定性。制备例3的粉末制剂在20分钟内全部溶解，无法通过目视观察到颗粒，放置3小时后也没有大的变化，并且无法通过目视观察到颗粒。

为了进行比较，将比较例的产品(Miracle L)的冷冻干燥粉末制剂在室温下以5重量％的浓度添加到注射用水中，然后观察根据时间的经过的状态。比较例的产品(MiracleL)的冷冻干燥粉末制剂的分散液显示出不透明且浑浊的形态，在3小时后颗粒也不溶解，而是在注射用水中沉淀或分散。

实验例4：通过动物实验进行的作为用于组织修复的制剂的功效的验证

通过动物实验验证根据本发明的粉末制剂的用于组织修复的功效。动物实验使用5周龄的SD大鼠(Rat)(购自Orient Bio)进行确认。

所述动物实验中每只5周龄的SD大鼠的两侧施用生理盐水(saline)和试验物质。在实验期间饲养环境设定为温度24±2℃、相对湿度50±10％、光照时间12小时，自由进食。

将作为对照组(Control)的生理盐水、作为试验物质的所述制备例1和制备例3中制备的粉末制剂溶解在注射用水中的水溶液(5％、10％、20％浓度)和作为比较组的比较例1的产品(Miracle L)和比较例2至比较例5的粉末制剂溶解在注射用水中的水溶液(20％的浓度)分别以恒定速率注入100μl，然后在经过6周后处死实验动物，为了评价新胶原蛋白生物合成的能力，用马森三色染色法(Masson's Trichorme，MT)将样品注入部位的皮肤组织(图2的上侧图中用箭头表示的部分)进行染色后观察组织中的胶原蛋白的形成。将其结果示于图2(图2的下图)中。

由图2可确认，与比较例相比，特别是与Miracle L相比，制备例的制剂的水溶液显示出优异的胶原蛋白的形成，特别是在制备例3的制剂的情况下，与比较例相比，特别是与Miracle L相比，显示出显著更粗的大量的胶原蛋白纤维的形成。

即，确认了与比较例相比，特别是与Miracle L相比，根据本发明的粉末制剂具有易于运输、储存和处理的优点，在室温的水性介质中容易溶解，并且导入体内时更优异地诱导胶原蛋白的形成，从而显示出更优异的组织修复效果。

Claims (18)

1.一种用于组织修复的粉末制剂，其包含作为亲水性生物相容性聚合物和疏水性生物相容性聚合物的共聚物的生物相容性共聚物，其中，

(1)所述生物相容性共聚物在水性介质中形成通过动态光散射法测得的具有超过20nm至100nm以下的平均直径的胶束型的纳米颗粒[条件(1)]；或者

(2)所述生物相容性共聚物中的所述亲水性生物相容性聚合物的数均分子量Mn1与所述疏水性生物相容性聚合物的数均分子量Mn2之比Mn1/Mn2为1.84以下[条件(2)]；或者

(3)所述生物相容性共聚物满足所有上述条件(1)和(2)。

2.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述生物相容性共聚物满足所述条件(1)。

3.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述生物相容性共聚物满足所述条件(2)。

4.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述生物相容性共聚物满足所有所述条件(1)和(2)。

5.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述亲水性生物相容性聚合物选自聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺和它们的组合。

6.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述疏水性生物相容性聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚扁桃酸、聚己内酯、聚二恶烷-2-酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯和它们的组合。

7.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述亲水性生物相容性聚合物选自聚乙二醇(PEG)、甲氧基聚乙二醇(mPEG)和它们的组合，所述疏水性生物相容性聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)和它们的组合。

8.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述亲水性生物相容性聚合物的根据凝胶渗透色谱法的数均分子量为1000g/mol至30000g/mol。

9.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述疏水性生物相容性聚合物的根据凝胶渗透色谱法的数均分子量为500g/mol至30000g/mol。

10.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述生物相容性共聚物的根据凝胶渗透色谱法的数均分子量为2000g/mol至40000g/mol。

11.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述粉末制剂还包含冷冻干燥助剂。

12.根据权利要求11所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述冷冻干燥助剂是选自乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇和乳糖醇中的一种或多种。

13.根据权利要求1所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述粉末制剂还包含局部麻醉剂。

14.根据权利要求13所述的用于组织修复的粉末制剂，其中，所述局部麻醉剂是选自氨布卡因、阿莫拉酮、阿米洛卡因、丁氧普鲁卡因、苯坐卡因、贝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、布大卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、可卡乙碱、可卡因、环甲卡因、地布卡因、奎尼卡因、二甲卡因、地哌冬、双环胺、芽子定、芽子碱、氯乙烷、衣铁卡因、β-优卡因、尤普罗、非那可明、福莫卡因、海克卡因、羟丁卡因、对氨基苯甲酸异丁酯、甲磺酸亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、卡波卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麦替卡因、纳帕因、奥他卡因、俄妥卡因、奥昔卡因、对乙氧卡因、霍洛卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚多卡醇、丙吗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、普鲁派奴卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、美索卡因、佐拉敏和它们的盐中的一种或多种。

15.一种用于组织修复的粉末制剂的制备方法，其包括以下步骤：

在亲水性生物相容性聚合物的存在下，聚合疏水性生物相容性聚合物的单体以制备亲水性生物相容性聚合物和疏水性生物相容性聚合物的共聚物；以及

将所述制备的共聚物进行干燥，其中：

(1)所述生物相容性共聚物在水性介质中形成通过动态光散射法测得的具有超过20nm至100nm以下的平均直径的胶束型的纳米颗粒[条件(1)]；或者

(2)所述生物相容性共聚物中的所述亲水性生物相容性聚合物的数均分子量Mn1与所述疏水性生物相容性聚合物的数均分子量Mn2之比Mn1/Mn2为1.84以下[条件(2)]；或者

(3)所述生物相容性共聚物满足所有上述条件(1)和(2)。

16.根据权利要求15所述的用于组织修复的粉末制剂的制备方法，其中，所述疏水性生物相容性聚合物的单体选自丙交酯、乙交酯、扁桃酸、己内酯和它们的组合。

17.一种用于组织修复的注射剂组合物，其包含：权利要求1至14中任一项所述的用于组织修复的粉末制剂；以及药学上可接受的注射用载体。

18.一种用于组织修复的注射剂组合物的制备方法，其包括将权利要求1至14中任一项所述的用于组织修复的粉末制剂和药学上可接受的注射用载体在室温下进行混合。