CN117630196A - 一种检测卡泊三醇原料药中杂质l及m的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种检测卡泊三醇原料药中杂质L及M的方法。本发明旨在保护杂质L、杂质M的制备方法，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以保证卡泊三醇的产品质量及用药安全性。

Description

一种检测卡泊三醇原料药中杂质L及M的方法
本申请是申请号为202310390468.5、申请日为2023年4月13日、发明名称为“一种卡泊三醇有关杂质的制备方法和应用”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种检测卡泊三醇原料药中杂质L及M的方法。
背景技术
卡泊三醇(Calcipotriol)，化学名为：(5Z,7E,22E,24S)-24-环丙基-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1α,3β,24-三醇，结构式为：
卡泊三醇属于活性型维生素D3制剂，具有抑制DNA合成、抑制细胞增殖作用，由丹麦利奥制药有限公司研制。单方软膏剂用于寻常型银屑病(俗称牛皮癣)的局部治疗，复方软膏剂主要用于适合局部治疗的成人稳定性斑块状银屑病。后续又开发了适用于头部银屑病的单方搽剂及用于成人头部银屑病的外用治疗的复方凝胶，上述制剂的研发，在极大程度上满足了银屑病患者的需求。
卡泊三醇生理活性很高，单次服用剂量极小，一般治疗剂量仅0.25μg/日-1.0μg/日。卡泊三醇性质不稳定，对光和热敏感，含有多个手性中心，传统合成路线较长，在合成过程中无可避免的容易产生一些异构体杂质及其它有关物质，难于分离纯化，因而合成工艺技术门槛高、难度大。我们在开发卡泊三醇原料药的合成工艺中，不可避免会引入两个20S-异构体杂质，其24位构型分别为24S和24R。该杂质在卡泊三醇粗品中的含量均超过0.5％，经传统的柱层析、重结晶等纯化方式难以清除，会给产品安全性带来隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种检测卡泊三醇原料药中杂质L及M的方法。具体涉及一种卡泊三醇杂质L及M的制备方法和应用。本发明旨在保护杂质L、杂质M的制备方法，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以保证卡泊三醇的产品质量及用药安全性。
实现上述发明目的的技术方案是：
第一方面，本发明提供一种卡泊三醇杂质L及M，结构式分别如下：
第二方面，本发明提供一种卡泊三醇杂质L及M的制备方法，反应路线如下：
所述的制备方法步骤如下：
(1)以式1化合物为原料，在乙醇中与碱的作用下发生脱二氧化硫反应得到式2化合物；
(2)式2化合物和式3化合物经Wittig缩合反应得到式4化合物；
(3)式4化合物在硼烷四氢呋喃络合物和R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的作用下发生还原反应得到含有式5和式6的混合物；
(4)将含有式5和式6的混合物经光化学反应得到得到含有式7和式8的混合物；
(5)向步骤(4)的混合溶液中加入TBAF-THF，经脱TBS保护得含有杂质L和杂质M粗品的混合物；
(1)将步骤(5)制备的粗品溶解后，采用DAC-50动态轴向压缩制备柱色谱系统对粗品进行制备分离和纯化，最终得杂质L和杂质M。
根据本发明实施方案，步骤(1)中所述碱选自三乙醇胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠中的至少一种，所述反应温度为70-80℃，反应时间为2～4小时。
根据本发明实施方案，步骤(1)中所述碱选自碳酸氢钠，式1化合物与碳酸氢钠的摩尔比为1:8。
根据本发明实施方案，步骤(2)中Wittig缩合反应是将式2化合物和式3化合物溶于甲苯中，升温回流反应3～4h，TLC监控目标产物有40％时后处理，减压浓缩至干后柱层析，得式4化合物；其中，式2化合物和式3化合物的摩尔比为1:3。
根据本发明实施方案，步骤(3)中将硼烷四氢呋喃络合物和四氢呋喃于反应瓶中，室温下加入R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，室温搅拌1h，降温至-15℃以下，滴加式4的四氢呋喃溶液，TLC监控，约有1/3反应，后处理：降温至-20℃以下，冰水淬灭，用乙酸乙酯洗两次，饱和盐水洗一次，减压浓缩至干柱层析后得含有式5和式6的混合物。
根据本发明实施方案，步骤(4)所述光化学反应是将含有式5和式6的混合物溶解后置光化学反应器中，加入9-乙酰基蒽、Et3N，氩气置换后，冰浴降温，控温0～20℃下光照反应，结束后减压浓缩至干，得到含有式7和式8的混合物。
根据本发明实施方案，步骤(5)所述脱TBS保护反应是将含有式7和式8溶解后，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，55～65℃下反应，TLC监控反应结束后，减压浓缩至干，得到含有杂质L和杂质M粗品的混合物。
根据本发明实施方案，步骤(6)中采用DAC-50动态轴向压缩制备柱色谱系统对粗品进行制备分离和纯化，取粗品溶液进样，洗脱剂为乙腈和水的混合溶液，其中乙腈和水的体积比为：乙腈/水＝55/45，流速：80ml/min，波长：265nm。
第三方面，本发明还提供所述制备方法在药物工艺研究中的应用，其可用于卡泊三醇杂质研究。
第四方面，本发明提供一种检测卡泊三醇原料药中杂质L及M的方法，具体包括以下步骤：
(1)样品配制：
系统适用性溶液：取杂质L对照品、杂质M对照品各适量，置不同的量瓶中，加甲醇振摇使溶解并定量稀释制成每1ml中各含0.1mg的溶液，摇匀，分别作为各杂质储备液；取卡泊三醇对照品适量，精密称定，置量瓶中，加20％量瓶体积的甲醇振摇使溶解，加入一定量各杂质储备液，用稀释剂定量稀释制成每1ml中含卡泊三醇0.4mg、杂质L 0.4μg和杂质M0.4μg的溶液，作为系统适用性溶液。
供试品溶液：取本品约10mg，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加5ml甲醇振摇使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；再精密量取1ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)色谱条件设置：
色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶(Kromasil 100-5-C8 4.6mm×250mm,5μm)；
流动相A：水，流动相B：乙腈，按下表进行梯度洗脱，乙腈初始浓度比例38％-42％；
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 60 40
30 50 50
32 25 75
57 15 85
58 60 40
65 60 40
波长：260-270nm；
进样量：10-30μl；
流速：1.3-1.7ml/min；
柱温：30-40℃；
运行时间：55-70min。
(3)检测：
精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一化法计算样品中杂质L及杂质M的含量。
根据本发明实施方案，色谱条件设置：
波长：264nm；
进样量：20μl；
流速：1.5ml/min；
柱温：35℃；
运行时间：65min。
与现有技术相比，本发明涉及的有益效果在于：
(1)本发明提供了一种全新结构的卡泊三醇杂质L及M，经制备和结构确认，该杂质是卡泊三醇合成工艺中产生的20S-异构体杂质，该杂质在卡泊三醇粗品中的含量均超过0.5％，且经传统纯化方式难以清除，给产品安全性带来隐患。本发明提供了一种新的制备杂质L及M的方法，其液相纯度均高于96.0％，对杂质对照品的制备具有重要的现实意义。
(2)本发明通过制备获取这两个杂质，并对其进行结构确证从而确认该化合物的结构，并公开HPLC检测方法用于检测卡泊三醇原料药中杂质L及M的方法。本发明的实施有助于更好地控制卡泊三醇的质量，对于研究和控制药物生产质量，以及研究药物受体的不良反应具有重要的意义。
附图说明
图1是脱二氧化硫反应的TLC中控图谱。
图2是卡泊三醇粗品有关物质检测HPLC图谱。
图3是卡泊三醇杂质L的HPLC图谱。
图4是卡泊三醇杂质L的氢谱。
图5是卡泊三醇杂质L的碳谱。
图6是卡泊三醇杂质M的HPLC图谱。
图7是卡泊三醇杂质M的氢谱。
图8是卡泊三醇杂质M的碳谱。
图9是卡泊三醇纯品有关物质检测HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围，如无特别说明，所用原料均可通过市售或自制获得。
我们在开发卡泊三醇原料药的合成工艺中，意外发现其中有一步反应，即化合物KC-M04在碱作用下脱二氧化硫得中间产物KC-M05的过程中，由于反应温度和时间难以控制，不可避免会引入两个20S-异构体杂质，其24位构型分别为24S和24R。该杂质在卡泊三醇粗品中的含量均超过0.5％，卡泊三醇粗品有关物质HPLC检测结果如表1，对应检测图谱见图2。
表1
组分名称 杂质L 杂质M 卡泊三醇粗品
保留时间min 21.435 25.702 22.482
含量％ 1.01 0.50 93.87
上述杂质经传统的柱层析、重结晶等纯化方式难以清除，也无法在反应过程中完全去除，会给产品安全性带来隐患。具体工艺研究与考察过程如下：
反应式：
工艺摸索过程中，我们最终选用碳酸氢钠在75～85℃条件下考察化合物KC-M04在乙醇(95％)溶液中的反应时间，从TLC结果可知，KC-M04在1.5h时，已基本反应完全，而反应2h时，杂质点明显变大，因此正常工艺中初步拟定反应时间为1.5h，而合成杂质时的反应时间则为2-3h，反应中控的TLC图谱见图1。
该反应是用碳酸氢钠脱去二氧化硫恢复共轭三烯结构，反应结束后经萃取、浓缩、干燥等操作得中间产物KC-M05。我们也曾考虑进一步提纯KC-M05，以去除上述两个20S-异构体杂质。但由于该产物为粘性油状物，无法进行重结晶、干燥等操作，且产物中含有部分残留溶剂乙醇和乙酸乙酯，因此会出现实际产量大于理论产量的情况，导致无法通过传统的柱层析、重结晶方式完全清除上述杂质。
本发明经卡泊三醇中间产物KC-M04脱二氧化硫反应，再与中间体KC-M02通过Wittig反应，然后经硼烷还原反应、光化学反应和脱TBS保护反应，再经DAC制备分离纯化得到这两个杂质，并经结构确证，其结构式及命名如下：
杂质L(20S，24S-异构体)，命名为：(5Z,7E,20S,22E,24S)-24-环丙基-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1α,3β,24-三醇
化学结构式：
杂质M(20S，24R-异构体)，命名为：(5Z,7E,20S,22E,24R)-24-环丙基-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1α,3β,24-三醇，化学结构式：
本发明旨在保护杂质L、杂质M的制备方法，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以保证卡泊三醇的产品质量及用药安全性。
实施例1杂质L及M的制备方法
反应式：
步骤一：取125g式1的化合物溶于1.8L的95％乙醇中，加入131g碳酸氢钠，于70-80℃进行脱二氧化硫反应2-3小时，然后将反应液减压浓缩，乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得119g式2化合物。
步骤二：取119g式2化合物和215g式3化合物溶于1.2L甲苯中，氩气置换后升温110～115℃下回流反应3～4h，TLC监控目标产物有40％时后处理，减压浓缩至干后柱层析，得30g式4化合物。
步骤三：取70ml硼烷四氢呋喃络合物和207ml四氢呋喃于反应瓶中，将式4化合物溶于138ml四氢呋喃中，并置于滴液漏斗中，搭好反应装置，氩气置换，室温下加入R-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，室温搅拌1h，降温至-15℃以下，滴加原料的四氢呋喃溶液，滴毕控温-15℃反应，TLC监控，约有1/3反应，后处理：降温至-20℃以下，冰水淬灭，用乙酸乙酯洗两次，饱和盐水洗一次，减压浓缩至干柱层析后得30g含有式5和式6的混合物。
步骤四：将上述混合物溶于2.1L甲苯中，置光化学反应器中，加入9-乙酰基蒽1.0g、Et3N 1.5ml，氩气置换后，冰浴降温，控温0～20℃下光照反应，结束后减压浓缩至干，得到含有式7和式8的浓缩物。
步骤五：将上述浓缩物溶于619ml四氢呋喃中，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液281ml，55～65℃下反应，TLC监控反应结束后，减压浓缩至干柱层析，得8.5g含有杂质L及M的粗品。
步骤六：将上述粗品溶于甲醇中，采用DAC-50动态轴向压缩制备柱色谱系统对粗品进行制备分离和纯化，洗脱剂为乙腈和水的混合溶液，其中乙腈和水的体积比为：乙腈/水＝55/45，流速：80ml/min，波长：265nm；取粗品溶液进样，每次上样约1g，收集①段和②段目标制备液，分别合并后，减压浓缩、乙酸乙酯萃取、水洗，有机层经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干，二次制备分离，操作同上，最终得杂质L 290mg，杂质M 430mg。
杂质L的HPLC纯度：96.4％，杂质L的HPLC谱图见图3，核磁共振氢谱见图4、碳谱见图5，[M+Na]+的m/z为435.28731，数据如表2和表3所示。
杂质M的HPLC纯度：97.0％，杂质M的HPLC谱图见图6，核磁共振氢谱见图7、碳谱见图8，[M+Na]+的m/z为435.28723，数据如表4和表5所示。
表2杂质L核磁共振氢谱测定结果
表3杂质L核磁共振碳谱测定结果
/>
表4杂质M核磁共振氢谱测定结果
/>
表5杂质M核磁共振碳谱测定结果
/>
实施例2
一种卡泊三醇有关物质的检测方法，可以有效分离杂质L、杂质M及其他已知杂质，具体包括以下步骤：
(1)样品配制：
系统适用性溶液：取杂质L对照品、杂质M对照品各适量，置不同的量瓶中，加甲醇振摇使溶解并定量稀释制成每1ml中各含0.1mg的溶液，摇匀，分别作为各杂质储备液；取卡泊三醇对照品适量，精密称定，置量瓶中，加20％量瓶体积的甲醇振摇使溶解，加入一定量各杂质储备液，用稀释剂定量稀释制成每1ml中含卡泊三醇0.4mg、杂质L0.4μg和杂质M0.4μg的溶液，作为系统适用性溶液。
供试品溶液：取本品约10mg，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加5ml甲醇振摇使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；再精密量取1ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)色谱条件设置：
色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶(Kromasil 100-5-C8 4.6mm×250mm,5μm)；
流动相A：水，流动相B：乙腈，按下表进行梯度洗脱；
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 60 40
30 50 50
32 25 75
57 15 85
58 60 40
65 60 40
波长：264nm；
进样量：20μl；
流速：1.5ml/min；
柱温：35℃；
运行时间：65min。
(3)检测：
精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一化法计算样品中各杂质含量。

Claims (8)

1.一种检测卡泊三醇原料药中杂质L及M的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)样品配制：
系统适用性溶液：取杂质L对照品、杂质M对照品各适量，置不同的量瓶中，加甲醇振摇使溶解并定量稀释制成每1ml中各含0.1mg的溶液，摇匀，分别作为各杂质储备液；取卡泊三醇对照品适量，精密称定，置量瓶中，加20％量瓶体积的甲醇振摇使溶解，加入一定量各杂质储备液，用稀释剂定量稀释制成每1ml中含卡泊三醇0.4mg、杂质L 0.4μg和杂质M 0.4μg的溶液，作为系统适用性溶液；
供试品溶液：取本品约10mg，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加5ml甲醇振摇使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；再精密量取1ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
(2)色谱条件设置：
色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶；
流动相A：水，流动相B：乙腈，按下表进行梯度洗脱，乙腈初始浓度比例38％-42％；
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 60 40 30 50 50 32 25 75 57 15 85 58 60 40 65 60 40
波长：260-270nm；
进样量：10-30μl；
流速：1.3-1.7ml/min；
柱温：30-40℃；
(3)检测：
精密量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一化法计算样品中杂质L及杂质M的含量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述异构体杂质L及M的结构式分别如下：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的具体型号和规格为Kromasil100-5-C84.6mm×250mm,5μm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述波长为264nm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述进样量为20μl。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流速为1.5ml/min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述柱温为35℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述运行时间为65min。
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