CN116425818A - 一种艾地骨化醇有关异构体杂质d的制备方法、检测方法和应用 - Google Patents

一种艾地骨化醇有关异构体杂质d的制备方法、检测方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116425818A
CN116425818A CN202310446589.7A CN202310446589A CN116425818A CN 116425818 A CN116425818 A CN 116425818A CN 202310446589 A CN202310446589 A CN 202310446589A CN 116425818 A CN116425818 A CN 116425818A
Authority
CN
China
Prior art keywords
impurity
preparation
idecalcitol
solution
shaking
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310446589.7A
Other languages
English (en)
Inventor
丁伯祥
葛元丽
王雪萌
王继芳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Heron Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Heron Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Heron Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd filed Critical Nanjing Heron Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Priority to CN202310446589.7A priority Critical patent/CN116425818A/zh
Publication of CN116425818A publication Critical patent/CN116425818A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/74—Optical detectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种艾地骨化醇有关异构体杂质的制备方法、检测方法和应用。本发明旨在保护艾地骨化醇杂质D的制备方法，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以保证艾地骨化醇的产品质量及用药安全性。

Description

一种艾地骨化醇有关异构体杂质D的制备方法、检测方法和 应用
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾地骨化醇有关异构体杂质D的制备方法、检测方法和应用。
背景技术
艾地骨化醇(Eldecalcitol)，化学名为：(1R,2R,3R,5Z,7E)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇，结构式为：
Figure BDA0004195851720000011
艾地骨化醇是一种具有生理活性的维生素D3衍生物，其制剂剂型主要为软胶囊，规格为0.5μg和0.75μg，适应症为骨质疏松症。艾地骨化醇软胶囊原研厂家为日本中外制药株式会社，于2011年1月21日在日本获批上市，商品名为Edirol。在预防骨质疏松骨折方面，艾地骨化醇疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相当。
艾地骨化醇生理活性高，单次服用剂量极小，且性质不稳定，对光和热敏感，含有多个手性中心，传统合成路线较长，在合成过程中无可避免的容易产生一些异构体杂质及其它有关物质，难于分离纯化，因而合成工艺技术门槛高、难度大。我们在开发艾地骨化醇原料药的合成工艺中，在步骤十的光化学反应中，会生成光甾醇形式的异构体杂质。该杂质在艾地骨化醇粗品中的含量超过3.5％，经传统的柱层析、重结晶等纯化方式难以清除，会给产品带来一定的安全隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种艾地骨化醇有关异构体杂质D的制备方法、检测方法和应用。本发明旨在保护艾地骨化醇杂质D的制备方法，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以保证艾地骨化醇的产品质量及用药安全性。
实现上述发明目的的技术方案是：
第一方面，本发明提供一种艾地骨化醇杂质D的制备方法，所述杂质D结构式如下：
Figure BDA0004195851720000021
所述的制备方法反应路线如下：
Figure BDA0004195851720000022
所述的制备方法步骤如下：
(1)以式1化合物为原料，经光化学反应，在式1化合物的1-位和10-位发生异构，得到含杂质D的粗品；
(2)将步骤(1)所得的样品溶解后，采用DAC-50动态轴向压缩制备柱色谱系统对粗品进行制备分离和纯化，得杂质D粗品；
(3)将杂质D粗品通过重结晶，得到杂质D。
根据本发明实施方案，步骤(1)中所述反应条件为不加光敏剂蒽，反应溶剂为四氢呋喃。
根据本发明实施方案，步骤(1)中将式1化合物溶于四氢呋喃中，不加光敏剂蒽，加入三乙胺，在氮气保护下，500W高压紫外汞灯照射下进行光化学反应得到杂质D的粗品。
本发明所述三乙胺为催化剂，除此之外还可以选用三乙醇胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠中的一种或几种。
根据本发明实施方案，步骤(2)中采用DAC-50动态轴向压缩制备柱色谱系统对粗品进行制备分离和纯化，取粗品溶液进样，洗脱剂为乙腈和水的混合溶液，其中乙腈和水的体积比为：乙腈/水＝55/45，流速：80ml/min，波长：265nm。
根据本发明实施方案，步骤(3)中采用重结晶溶剂为乙酸乙酯，杂质D粗品与乙酸乙酯的投料比为1:40。
第二方面，本发明还提供所述制备方法在药物工艺研究中的应用，其可用于艾地骨化醇杂质研究。
第三方面，本发明提供一种检测艾地骨化醇原料药中杂质D的方法，具体包括以下步骤：
(1)样品配制：
供试品溶液：取本品约3mg，置10ml量瓶中，加2ml甲醇振摇使溶解，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置20ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；再精密量取1ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；
系统适用性溶液：取杂质D对照品1mg，置50ml量瓶中，加甲醇振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为杂质储备液；取艾地骨化醇对照品3mg，置10ml量瓶中，先加2ml甲醇振摇使溶解，精密加入杂质储备液1ml，再加稀释剂稀释至刻度，摇匀。
(2)色谱条件设置：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流速：0.5～1.1ml/min；
柱温：20～40℃；
波长：260～270nm；
进样量：30～50μl；
流动相：以乙腈流动相A，以水为流动相B进行梯度洗脱；
(3)检测：
精密量取上述溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一化法计算样品中杂质D含量。
根据本发明实施方案，步骤(1)中稀释剂为80％甲醇溶液。
根据本发明实施方案，步骤(2)中色谱柱型号为：YMC-Pack ODS-AM，4.6mm×150mm，3μm。
根据本发明实施方案，步骤(2)中按照下表进行梯度洗脱：
Figure BDA0004195851720000031
Figure BDA0004195851720000041
根据本发明实施方案，步骤(2)中流速可以设置为0.5ml/min,0.8ml/min,1.0ml/min,1.1ml/min；优选为1.0ml/min；步骤(2)中柱温可以设置为20℃，25℃，30℃，35℃，40℃；优选为30℃；步骤(2)中波长设置为260nm，265nm，270nm，优选为265nm；步骤(2)中进样量为30μl，40μl，50μl，优选为50μl；运行时间：20min～60min；
与现有技术相比，本发明涉及的有益效果在于：
(1)本发明提供了一种艾地骨化醇杂质D，经制备和结构确认，该杂质是艾地骨化醇合成工艺中产生的光甾醇异构体杂质，杂质D在艾地骨化醇粗品中的含量超过3.5％，且经传统纯化方式难以清除，给产品安全性带来隐患。本发明提供了一种新的制备杂质D的方法，其液相纯度高于98.0％，对杂质对照品的制备具有重要的现实意义。
(2)本发明通过制备获取该杂质，并对其进行结构确证从而确认该杂质的结构，并公开HPLC检测方法用于检测艾地骨化醇原料药中杂质D的方法。本发明的实施有助于更好地控制艾地骨化醇的质量，对于研究和控制药物生产质量，以及研究药物受体的不良反应具有重要的意义。
附图说明
图1是艾地骨化醇粗品有关物质检测HPLC图谱。
图2是艾地骨化醇杂质D的HPLC图谱。
图3是艾地骨化醇杂质D的氢谱。
图4是艾地骨化醇杂质D的碳谱。
图5是艾地骨化醇纯品有关物质检测HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围，如无特别说明，所用原料均可通过市售或自制获得。
我们在开发艾地骨化醇原料药的合成工艺中，意外发现其中有一步反应，即化合物AD-M09经光化学反应得到艾地骨化醇的过程中，在光照条件下，AD-M09会发生异构，生成光甾醇形式的异构体杂质D。该杂质在艾地骨化醇粗品中的含量超过3.5％，艾地骨化醇粗品有关物质HPLC检测结果如表1，对应检测图谱见图1。
表1
组分名称 杂质D 艾地骨化醇粗品 杂质E和F之和
保留时间(min) 25.891 28.916 34.341
含量(％) 3.71 87.95 3.45
上述杂质经传统的柱层析、重结晶等纯化方式难以清除，也无法在反应过程中完全去除，会给产品安全性带来隐患。具体工艺研究与考察过程如下：
反应式：
Figure BDA0004195851720000051
艾地骨化醇合成工艺中的步骤十为AD-M09进行光化学反应和热异构化反应，生成产物艾地骨化醇。而在光化学反应中，若无光敏剂蒽的参与，则会生成较多光甾醇形式的异构体杂质，就算加入光敏剂蒽，也会生成少量光甾醇杂质，含量高达3.71。而该杂质无法进行后一步的热异构化反应，最终生成杂质D，杂质D为艾地骨化醇的异构体杂质，通过传统的柱层析和重结晶方式无法完全清除。因此，拟定的艾地骨化醇的合成工艺中光化学反应需要加入光敏剂，而杂质D的制备中则无需加入光敏剂。
本发明经艾地骨化醇中间产物AD-M09发生光化学反应，再经DAC制备分离纯化，最后用乙酸乙酯重结晶，得到该杂质，并经结构确证，其结构式和命名如下：
杂质D，命名为：(1S,2S,3R,5Z,7E)-2-(3-羟基丙氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,26-三醇
化学结构式：
Figure BDA0004195851720000061
本发明旨在保护杂质D的制备方法，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，以保证艾地骨化醇的产品质量及用药安全性。
实施例1杂质D的制备方法
反应式：
Figure BDA0004195851720000062
步骤一：将10g式1化合物溶于200ml四氢呋喃中，加入2g三乙胺，氮气保护，降温至-5℃时，500W高压紫外汞灯进行光化学反应，保温反应5h，然后转移至反应瓶中，将反应液于减压浓缩，再柱层析纯化，得到5g含有杂质D的粗品。
步骤二：将上述粗品溶于50ml甲醇中，采用DAC-50动态轴向压缩制备柱色谱系统对粗品进行制备分离和纯化，洗脱剂为乙腈和水的混合溶液，其中乙腈和水的体积比为：乙腈/水＝55/45，流速：80ml/min，波长：265nm；取粗品溶液进样，每次上样约1g，收集目标制备液，合并减压浓缩干，得约1g杂质D粗品。
步骤三：取上述浓缩物加入茄形瓶中，加入40ml乙酸乙酯，氮气置换三次，升温至55℃，溶清，降至室温搅拌，有固体析出，过滤，滤饼真空干燥3.5h，得到约300mg杂质D。
杂质D的HPLC纯度：98.5％，保留时间25.360min，杂质D的HPLC谱图见图2，核磁共振氢谱见图3、碳谱见图4，[M+H]+的m/z为491.37302，[M+Na]+的m/z为513.35515。
实施例2
一种检测艾地骨化醇原料药中杂质D的方法，可以有效分离杂质D及其他已知杂质，具体包括以下步骤：
(1)样品配制：
供试品溶液取本品约3mg，置10ml量瓶中，加2ml甲醇振摇使溶解，用80％甲醇稀释至刻度，摇匀。
对照溶液精密量取供试品溶液1ml，置20ml量瓶中，用80％甲醇稀释至刻度，摇匀；再精密量取1ml，置10ml量瓶中，用80％甲醇稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液取杂质D对照品1mg，置50ml量瓶中，加甲醇振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置10ml量瓶中，加80％甲醇稀释至刻度，摇匀，作为杂质储备液。取艾地骨化醇对照品3mg，置10ml量瓶中，先加2ml甲醇振摇使溶解，精密加入杂质储备液1ml，再用80％甲醇稀释至刻度，摇匀。
(2)色谱条件设置：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Pack ODS-AM，4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
波长：265nm；
进样量：50μl；
运行时间：60min；
流动相A为乙腈，流动相B为水，按下表进行梯度洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 45 55
30 50 50
35 80 20
36 100 0
50 100 0
51 45 55
60 45 55
(3)检测：
精密量取上述溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一化法计算样品中各杂质含量。
实施例3
一种艾地骨化醇的纯化方法，具体包括以下步骤：将艾地骨化醇粗品溶于甲醇中，超声溶解至澄清，采用SFC200型超临界二氧化碳流体色谱系统进行制备分离，以CO2为流动相A，甲醇为流动相B。设定总流速为150ml/min，柱温40℃，流动相B进样比例30％，检测波长265nm，进样体积不超过20ml。收集目标产物溶液，制备液中控，将中控检验合格段制备液合并，减压浓缩至无液体滴出，向残余物中加入乙酸乙酯和正己烷，室温下搅拌析晶，过滤干燥，得到艾地骨化醇。SFC分离后的艾地骨化醇有关物质HPLC检测结果如表2，对应检测图谱见图5。由检测结果可知，通过SFC制备分离纯化，我们有效控制了艾地骨化醇中杂质D的含量，限度控制在0.10％以内。
表2
组分名称 杂质D 艾地骨化醇 杂质E和F之和
保留时间(min) RRT：0.895 28.679 34.232
含量(％) 未检出 99.61 0.05

Claims (10)

1.一种艾地骨化醇杂质D的制备方法，其特征在于，所述杂质D结构式如下：
Figure FDA0004195851710000011
所述的制备方法反应路线如下：
Figure FDA0004195851710000012
所述的制备方法步骤如下：
(1)以式1化合物为原料，经光化学反应，在式1化合物的1-位和10-位发生异构，得到含杂质D的粗品；
(2)将步骤(1)所得的样品溶解后，采用DAC-50动态轴向压缩制备柱色谱系统对粗品进行制备分离和纯化，得杂质D粗品；
(3)将杂质D粗品通过重结晶，得到杂质D。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中将式1化合物溶于四氢呋喃中，不加光敏剂蒽，加入三乙胺，在氮气保护下，500W高压紫外汞灯照射下进行光化学反应得到杂质D的粗品。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中采用DAC-50动态轴向压缩制备柱色谱系统对粗品进行制备分离和纯化，取粗品溶液进样，洗脱剂为乙腈和水的混合溶液，其中乙腈和水的体积比为：乙腈/水＝55/45，流速：80ml/min，波长：265nm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中采用重结晶溶剂为乙酸乙酯，杂质D粗品与乙酸乙酯的投料比为1:40。
5.权利要求1-4任一项所述制备方法在药物工艺研究中的应用，其可用于艾地骨化醇杂质研究。
6.一种检测艾地骨化醇原料药中杂质D的方法，具体包括以下步骤：
(1)样品配制：
供试品溶液：取本品约3mg，置10ml量瓶中，加2ml甲醇振摇使溶解，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置20ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；再精密量取1ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；
系统适用性溶液：取杂质D对照品1mg，置50ml量瓶中，加甲醇振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为杂质储备液；取艾地骨化醇对照品3mg，置10ml量瓶中，先加2ml甲醇振摇使溶解，精密加入杂质储备液1ml，再加稀释剂稀释至刻度，摇匀。
(2)色谱条件设置：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流速：0.5～1.1ml/min；
柱温：20～40℃；
波长：260～270nm；
进样量：30～50μl；
流动相：以乙腈流动相A，以水为流动相B进行梯度洗脱；
(3)检测：
精密量取上述溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一化法计算样品中杂质D含量。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中稀释剂为80％甲醇溶液。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中色谱柱型号为：YMC-Pack ODS-AM，4.6mm×150mm，3μm。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中按照下表进行梯度洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 45 55 30 50 50 35 80 20 36 100 0 50 100 0 51 45 55 60 45 55
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中流速设置为1.0ml/min；柱温设置为30℃；波长设置为265nm；进样量为50μl。
CN202310446589.7A 2023-04-24 2023-04-24 一种艾地骨化醇有关异构体杂质d的制备方法、检测方法和应用 Pending CN116425818A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310446589.7A CN116425818A (zh) 2023-04-24 2023-04-24 一种艾地骨化醇有关异构体杂质d的制备方法、检测方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310446589.7A CN116425818A (zh) 2023-04-24 2023-04-24 一种艾地骨化醇有关异构体杂质d的制备方法、检测方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116425818A true CN116425818A (zh) 2023-07-14

Family

ID=87088880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310446589.7A Pending CN116425818A (zh) 2023-04-24 2023-04-24 一种艾地骨化醇有关异构体杂质d的制备方法、检测方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116425818A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112047893B (zh) 吉非替尼与水杨酸共晶体
CN114315535A (zh) 一种艾地骨化醇异构体杂质的制备方法
CN116425818A (zh) 一种艾地骨化醇有关异构体杂质d的制备方法、检测方法和应用
CN109400577B (zh) 利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途
CN113390972A (zh) 一种hplc检测奥扎格雷有关物质的方法
WO2024164432A1 (zh) 一种他克莫司缓释制剂及其制备方法
EP3239162A1 (en) Crystallization water-free calcium dibutyryladenosine cyclophosphate crystal form, and preparation method and use thereof
US9045402B2 (en) Process for preparing chiral quinone
CN112661744B (zh) 一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法
WO2021213453A1 (zh) 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法
CN115290777A (zh) 一种卡泊三醇搽剂有关物质的检测方法
CN104072491A (zh) 一种阿齐沙坦衍生化合物及其制备方法和应用
CN116789581A (zh) 一种艾地骨化醇有关异构体杂质、制备方法和应用
CN112250657B (zh) 一种双环醇二聚体、其制备方法及其用途
CN110845492B (zh) 一种异丙托溴铵一水合物
CN113620914B (zh) 一种穿心莲内酯衍生物及其工业色谱制备方法和应用
CN109485616B (zh) 一种依托度酸光降解杂质及其制备方法
CN113004127A (zh) 一种本维莫德杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途
CN112250658B (zh) 一种甲酰化双环醇及其制备方法
CN111925281B (zh) 一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法
CN117247420A (zh) 一种芍药苷-6’-o-苯磺酸酯杂质及其制备方法与应用
CN116102479A (zh) 一种卡泊三醇有关异构体杂质的制备方法和应用
CN112409338B (zh) 一种盐酸咪达唑仑糖浆杂质c和杂质d及其用途
CN109651479B (zh) 骨化二醇与胆固醇的共晶、其制备方法及应用
CN113121512B (zh) 一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination