CN104478921B - 卡泊三醇的中间体Mb及其杂质的分离测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发涉及一种卡泊三醇的中间体Mb及其杂质的分离测定方法。该方法采用多孔硅胶微粒或十八烷基键合多孔硅胶为填充剂的色谱柱，以乙酸乙酯‑正己烷或者三氯甲烷‑乙腈或者水‑乙醇为流动相，进行了Mb及其杂质：Mb的20S‑异构体、E、D、F、VD2、Mb的1β‑异构体和I(Ma)的分离测定。该方法不仅能够实现Mb及杂质的有效分离，还能够准确测定Mb及其杂质的含量，专属性强，准确度高；该操作方法简单，具有简便、快速的优点。
Description
技术领域
本发明涉及分析化学领域，特别涉及一种卡泊三醇的中间体Mb及其杂质的分离测定方法。
背景技术
卡泊三醇是维生素D的衍生物，能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化，从而使银屑病皮肤细胞的增生及分化异常得以纠正。Mb是合成卡泊三醇的一个重要的中间体，化学名称：(S)-2-((3R,3aR,7E,7aS)-八氢-7-((E)-2-((3S,5R)-3,5-双[[叔丁基二甲基硅]氧基]-2-亚甲基环己亚基]乙烯基]-3a-甲基-1H-茚-3-基)丙醛；英文名称：(S)-2-((3R,3aR,7E,7aS)-octahydro-7-((E)-2-((3S,5R)-3,5-Bis[[(tert-butyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylenecyclohexylidene)ethylidene)-3a-methyl-1H-inden-3-yl)propanal；其结构式如下：
在Mb的合成中，其合成使用的原料(VD2、三苯基磷及其氧化产物三苯基氧磷)，以及合成过程产生的中间体(D、E、F、I(Ma))、副产物(Mb的20S-异构体、Mb的1,β-异构体)，这些都是最终获得的Mb中含有的杂质，它们的结构式如下：
为了控制Mb的质量，需要对Mb及其杂质进行分离测定。但是，目前还没有分离测定Mb及其杂质的HPLC方法。本发明对分离测定Mb及其杂质的HPLC方法进行了探索。
发明内容
有鉴于此，本发明首先提供一种高效液相色谱法分离Mb及其杂质的方法，该方法能够有效实现Mb及杂质的分离。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种高效液相色谱法分离如下式所示的Mb及其杂质的方法，其特征在于：所述方法采用多孔硅胶微粒或十八烷基键合多孔硅胶为填充剂的色谱柱进行分离。
进一步，所述杂质包括如下所示的Mb的20S-异构体、E、D、F、VD2、Mb的1β-异构体和I(Ma)：
进一步，所述方法以乙酸乙酯-正己烷或者三氯甲烷-乙腈或者水-乙醇为流动相。
进一步，所述色谱柱的规格为4.6×250mm,5μm或4×250mm,5μm；所述流动相的流速为0.8-2.0ml/min。
进一步，针对所述Mb、Mb的20S-异构体和E进行分离时，以乙酸乙酯:正己烷体积比2:98为流动相；针对所述Mb、D和F进行分离时，以三氯甲烷:乙腈体积比8:92为流动相；针对所述VD2、Mb的1β-异构体和I(Ma)进行分离时，以水:乙醇体积比10:90为流动相。
进一步，针对所述Mb、Mb的20S-异构体和E进行分离时，设置流动相流速为1.5ml/min；针对所述Mb、D和F进行分离时，设置流动相流速为2.0ml/min；针对所述VD2、Mb的1β-异构体和I(Ma)进行分离时，设置流动相流速为0.8ml/min。
本发明还提供一种高效液相色谱法分离测定Mb及其杂质的方法，该方法不仅能够实现Mb及杂质的有效分离，而且能够准确测定Mb及有关杂质的含量。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种高效液相色谱法分离测定Mb及其杂质的方法，在上述方法对Mb及其杂质分离的基础上，在波长272nm进行检测。
进一步，采用自身对照法进行分析并计算各成分含量。
具体地，计算式如下：
总杂质＝Σ单个杂质含量
式中：AX—供试品溶液中各杂质的峰面积；
Ar—对照溶液中主成分峰面积。
具体地，针对所述Mb、Mb的20S-异构体和E进行分离测定时，包括以下步骤：
(1)E定位溶液：称取杂质E约5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL E定位溶液；(2)Mb的20S-异构体定位溶液：称取杂质Mb的20S-异构体约5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL20S-异构体定位溶液；(3)Mb对照品定位溶液：称取对照品Mb约15mg加稀释剂溶解制成0.6mg/mLMb对照品定位溶液；(4)供试品溶液：取供试品约15mg加稀释剂溶解制成0.6mg/mL供试品溶液；(5)自身对照溶液：精密移取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加稀释剂溶解制成0.006mg/mL自身对照溶液；(6)测定方法：设置流动相流速为1.5ml/min，分别取上述溶液20μl进样，记录色谱图，按自身对照法计算各杂质的含量。
针对所述Mb、D和F进行分离测定时，包括以下步骤：
(1)D定位溶液：称取杂质D约5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL D定位溶液；(2)F定位溶液：称取杂质F约5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL F定位溶液；(3)Mb对照品定位溶液：称取对照品约10mg加稀释剂溶解制成1mg/mL Mb对照品定位溶液；(4)供试品溶液：取供试品适量，加稀释剂溶解制成1mg/ml供试品溶液；(5)杂质D贮备液：取杂质D适量，加稀释剂溶解制成0.1mg/ml杂质D贮备液；(6)杂质F贮备液：取杂质F适量，加稀释剂溶解制成0.1mg/ml杂质F贮备液；(7)对照品溶液：分别精密移取杂质D贮备液和杂质F贮备液各1.0ml，加稀释剂溶解制成0.001mg/ml对照品溶液；(8)测定方法：设置流动相流速为2.0ml/min，分别取上述溶液20μl进样，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中杂质的峰面积。
针对所述VD2、Mb的1β-异构体和I(Ma)进行分离测定时，包括以下步骤：
(1)VD2定位溶液：称取杂质VD2约5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL VD2定位溶液；(2)I(Ma)定位溶液：称取杂质I(Ma)5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL I(Ma)定位溶液；(3)Mb的1β-异构体定位溶液：称取杂质Mb的1β-异构体5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL Mb的1β-异构体定位溶液；(4)供试品溶液：取供试品适量，加稀释剂溶解制成1mg/ml供试品溶液；(5)杂质Mb的1β-异构体贮备液：取杂质1β-异构体适量，加稀释剂溶解制成0.1mg/ml杂质1β-异构体贮备液；(6)对照品溶液：精密移取杂质1β异构体贮备液1.0ml，加稀释剂溶解制成0.001mg/ml对照品溶液；(7)测定方法：设置流动相流速为0.8ml/min，分别取上述溶液20μl进样，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中杂质的峰面积。
上述所述稀释剂为各自对应的流动相，或各自对应的流动相中的一种有机溶剂。
本发明采用多孔硅胶微粒或十八烷基键合多孔硅胶为填充剂的色谱柱，以乙酸乙酯-正己烷或三氯甲烷-乙腈或水-乙醇为流动相，成功解决了MB与杂质的有效分离问题，进而可以准确测定Mb的含量，实现了杂质有效控制，从根本上确定了产品质量。
因此，本发明还保护一种固定相及流动相在分离和/或测定Mb及其杂质的色谱法中的应用，所述固定相为多孔硅胶微粒或十八烷基键合多孔硅胶，所述流动相为乙酸乙酯-正己烷或者三氯甲烷-乙腈或者水-乙醇。所述色谱法具体包括高效液相色谱、液质联用色谱、薄层色谱等。
本发明的有益技术效果是：
本发明HPLC的方法，采用多孔硅胶微粒或十八烷基键合多孔硅胶为填充剂的色谱柱，以乙酸乙酯-正己烷或三氯甲烷-乙腈或水-乙醇为流动相对Mb及杂质进行检测。特别是，针对原料VD2、中间体I(Ma)、副产物Mb的1,β-异构体的检测，针对中间体D、E、F的检测，针对副产物Mb的20S-异构体、E、的检测，分别建立了一套HPLC分析方法。该方法不仅能够实现Mb及杂质的有效分离，还能够准确测定Mb及其杂质的含量，专属性强，准确度高；该操作方法简单，具有简便、快速的优点。
附图说明
图1为实施例1Mb对照品HPLC图，图1中的色谱峰为Mb对照品的色谱峰，保留时间在7.5min左右；
图2为实施例1杂质20S-异构体对照品HPLC图，图2中的色谱峰为杂质20S-异构体的色谱峰，保留时间在6.8min左右；
图3为实施例1杂质E对照品HPLC图，图3中的色谱峰为杂质E的色谱峰，保留时间在37.7min左右；
图4为实施例1混合HPLC图，图4中的色谱峰为Mb、20S-异构体、E的色谱峰，保留时间依次为：7.41min，6.89min，37.65min；
图5为实施例2Mb对照品HPLC图，图4中的色谱峰为Mb的色谱峰，保留时间在4.1min左右；
图6为实施例2杂质D对照品HPLC图，图5中的色谱峰为杂质D的色谱峰，保留时间在11.1min左右；
图7为实施例2杂质F对照品HPLC图，图6中的色谱峰为杂质F的色谱峰，保留时间在18.0min左右；
图8为实施例2混合HPLC图，图8中的色谱峰为Mb、D、F的色谱峰，保留时间依次为：4.11min，11.04min，17.97min；
图9为实施例3Mb对照品HPLC图，图7中的色谱峰为Mb的色谱峰，保留时间在33.9min左右；
图10为实施例3杂质VD2对照品HPLC图，图8中的色谱峰为杂质VD2的色谱峰，保留时间在17.5min左右；
图11为实施例3杂质I(Ma)对照品HPLC图，图8中的色谱峰为杂质I(Ma)的色谱峰，保留时间在4.2min左右；
图12为实施例3杂质1β-异构体对照品HPLC图，图8中的色谱峰为杂质1β-异构体的色谱峰，保留时间在40.3min左右；
图13为实施例3混合HPLC图，图13中的色谱峰为Mb，VD2，I(Ma)，1β-异构体的色谱峰，保留时间依次为：33.84min，17.54min，4.18min，40.27min。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡对本发明公开的内容所作的任何本领域等同替换，均属于本发明的保护内容。
实施例中所涉及的样品、对照品来源：
VD2：四川内江汇鑫制药，批号：14050798.1％；
D：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-D-14050194.8％；
E：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-E-14050172.4％；
F：重庆华邦制药有限公司，批号：2006062398.3％；
I(Ma)：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-I-14080492.9％；
Mb的20S-异构体：重庆华邦制药有限公司，批号：14070197.8％；
Mb的1β-异构体：重庆华邦制药有限公司，批号：14050195.6％；
Mb：重庆华邦制药有限公司，批号：Cal-Mb-14080996.4％。
实施例1
1)仪器与条件
高效液相色谱仪：SHIMADZU LC-2010AHT；
色谱柱：ZORBAX SIL(4.6×250mm，5μm)；
流动相：乙酸乙酯:正己烷(2:98)；波长：272nm；
柱温：25℃；流速：1.5ml/min；
进样体积：20μl；稀释剂：流动相。
2)实验步骤
(1)Mb的20S-异构体定位溶液：称取杂质Mb的20S-异构体5.98mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)E定位溶液：称取杂质E 4.47mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(3)Mb对照品定位溶液：称取Mb对照品15.32mg，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(4)混合定位溶液：称取Mb对照品15.02mg，移取E、Mb的20S-异构体定位溶液各2.0ml，置同一25ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
(5)供试品溶液：取供试品约15mg，精密称定，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(6)自身对照溶液：精密移取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。(1.0％)
(7)测定方法：分别取定位溶液，供试品溶液及自身对照溶液20μl进样，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，按自身对照法计算各杂质的含量。
3)结果见图1-4，可以看出，在该条件下Mb与杂质完全分开，Mb的保留时间在7.49min，杂质的含量为3.21％，杂质20S-异构体的含量为3.0％，杂质E的含量为0.21％。
实施例2
1)仪器与条件
高效液相色谱仪：SHIMADZU LC-2010AHT；
色谱柱：ODS HYPERSIL C18(4×250mm，5μm)；
流动相：三氯甲烷:乙腈(8:92)；波长：272nm；
进样体积：20μl；流速：2.0ml/min；
稀释剂：流动相。
2)实验步骤
(1)D定位溶液：称取杂质D 6.36mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)F定位溶液：称取杂质F 5.30mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(3)Mb对照品定位溶液：称取Mb对照品10.34mg，置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(4)混合定位溶液：称取Mb对照品10.54mg，移取D、F、三苯基磷、三苯基氧磷定位溶液各1.0ml，置同一10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
(5)供试品溶液：取供试品约适量，加稀释剂溶解制成1mg/ml供试品溶液。
(6)杂质D贮备液：取杂质D适量，加稀释剂溶解制成0.1mg/ml杂质D贮备液。
(7)杂质F贮备液：取杂质F适量，加稀释剂溶解制成0.1mg/ml杂质F贮备液。
(8)对照品溶液：分别精密移取杂质D贮备液和杂质F贮备液各1.0ml，加稀释剂溶解制成0.001mg/ml对照品溶液。(0.1％)
(9)测定方法：分别取定位溶液，供试品溶液及对照品溶液20μl进样，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中杂质D、F的峰面积。
3)结果见图5-8，可以看出，在该条件下Mb与杂质完全分开，Mb的保留时间在4.1min，杂质的含量为2.99％，其中杂质D为1.61％，杂质F为1.37％，主峰与杂质的分离度符合要求。
实施例3
1)仪器与条件
高效液相色谱仪：SHIMADZU LC-2010AHT；
色谱柱：Diamonsil C18(4.6×250mm，5μm)；
流动相：水:乙醇(10:90)；波长：272nm；
流速：0.8ml/min；进样体积：20μl；
稀释剂：乙醇。
2)实验步骤
(1)VD2定位溶液：称取杂质VD25.59mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(2)I(Ma)定位溶液：称取杂质I 5.28mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(3)Mb的1β-异构体定位溶液：称取杂质Mb的1β-异构体5.64mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(4)Mb对照品定位溶液：称取对照品10.31mg，置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(5)混合定位溶液：称取对照品10.07mg，移取VD2、I(Ma)、Mb的1β-异构体、三苯基磷、三苯基氧磷定位溶液各1.0ml，置同一10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
(6)供试品溶液：取供试品约适量，加稀释剂溶解制成1mg/ml供试品溶液。
(7)杂质Mb的1β-异构体贮备液：取杂质1β-异构体适量，加稀释剂溶解制成0.1mg/ml杂质1β-异构体贮备液。
(8)对照品溶液：精密移取杂质1β异构体贮备液1.0ml，加稀释剂溶解制成0.001mg/ml对照品溶液。(0.1％)
(9)测定方法：分别取定位溶液，供试品溶液及对照品溶液20μl进样，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中杂质1β异构体的峰面积。
3)结果见图9-13，可以看出，在该条件下Mb与杂质完全分开，Mb的保留时间在33.9min，杂质的含量为3.31％，其中杂质VD2为1.61％，杂质I(Ma)为0.29％，杂质1β-异构体为1.41％，主峰与杂质的分离度符合要求。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (7)
1.一种高效液相色谱法分离如下式所示的Mb及其杂质的方法，其特征在于：所述方法采用多孔硅胶微粒或十八烷基键合多孔硅胶为填充剂的色谱柱进行分离；
所述杂质包括如下所示的Mb的20S-异构体、E、D、F、VD2、Mb的1β-异构体和I(Ma)：
针对所述Mb、Mb的20S-异构体和E进行分离时，以乙酸乙酯:正己烷体积比2:98为流动相；
针对所述Mb、D和F进行分离时，以三氯甲烷:乙腈体积比8:92为流动相；
针对所述VD2、Mb的1β-异构体和I(Ma)进行分离时，以水:乙醇体积比10:90为流动相。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述色谱柱的规格为4.6×250mm,5μm或4×250mm,5μm；所述流动相的流速为0.8-2.0ml/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
针对所述Mb、Mb的20S-异构体和E进行分离时，设置流动相流速为1.5ml/min；
针对所述Mb、D和F进行分离时，设置流动相流速为2.0ml/min；
针对所述VD2、Mb的1β-异构体和I(Ma)进行分离时，设置流动相流速为0.8ml/min。
4.一种高效液相色谱法分离测定Mb及其杂质的方法，其特征在于：在权利要求1所述的方法的基础上，在波长272nm进行检测。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：采用自身对照法进行分析并计算各成分含量。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
针对所述Mb、Mb的20S-异构体和E进行分离测定时，包括以下步骤：
(1)E定位溶液：称取杂质E 5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL E定位溶液；
(2)Mb的20S-异构体定位溶液：称取杂质Mb的20S-异构体5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL20S-异构体定位溶液；
(3)Mb对照品定位溶液：称取对照品Mb 15mg加稀释剂溶解制成0.6mg/mL Mb对照品定位溶液；
(4)供试品溶液：取供试品15mg加稀释剂溶解制成0.6mg/mL供试品溶液；
(5)自身对照溶液：精密移取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加稀释剂溶解制成0.006mg/mL自身对照溶液；
(6)测定方法：设置流动相流速为1.5ml/min，分别取上述溶液20μl进样，记录色谱图，按自身对照法计算各杂质的含量；
针对所述Mb、D和F进行分离测定时，包括以下步骤：
(1)D定位溶液：称取杂质D 5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL D定位溶液；
(2)F定位溶液：称取杂质F 5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL F定位溶液；
(3)Mb对照品定位溶液：称取对照品10mg加稀释剂溶解制成1mg/mL Mb对照品定位溶液；
(4)供试品溶液：取供试品适量，加稀释剂溶解制成1mg/ml供试品溶液；
(5)杂质D贮备液：取杂质D适量，加稀释剂溶解制成0.1mg/ml杂质D贮备液；
(6)杂质F贮备液：取杂质F适量，加稀释剂溶解制成0.1mg/ml杂质F贮备液；
(7)对照品溶液：分别精密移取杂质D贮备液和杂质F贮备液各1.0ml，加稀释剂溶解制成0.001mg/ml对照品溶液；
(8)测定方法：设置流动相流速为2.0ml/min，分别取上述溶液20μl进样，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中杂质的峰面积；
针对所述VD2、Mb的1β-异构体和I(Ma)进行分离测定时，包括以下步骤：
(1)VD2定位溶液：称取杂质VD2 5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL VD2定位溶液；
(2)I(Ma)定位溶液：称取杂质I(Ma)5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mL I(Ma)定位溶液；
(3)Mb的1β‐异构体定位溶液：称取杂质Mb的1β‐异构体5mg加稀释剂溶解制成0.1mg/mLMb的1β‐异构体定位溶液；
(4)供试品溶液：取供试品适量，加稀释剂溶解制成1mg/ml供试品溶液；
(5)杂质Mb的1β‐异构体贮备液：取杂质1β‐异构体适量，加稀释剂溶解制成0.1mg/ml杂质1β‐异构体贮备液；
(6)对照品溶液：精密移取杂质1β异构体贮备液1.0ml，加稀释剂溶解制成0.001mg/ml对照品溶液；
(7)测定方法：设置流动相流速为0.8ml/min，分别取上述溶液20μl进样，记录色谱图，比较供试品溶液与对照品溶液中杂质的峰面积；
所述稀释剂为相应的流动相或流动相中的一种有机溶剂。
7.一种固定相及流动相在分离和/或测定Mb及其杂质的色谱法中的应用，所述固定相为多孔硅胶微粒或十八烷基键合多孔硅胶，所述流动相为乙酸乙酯-正己烷或者三氯甲烷-乙腈或者水-乙醇；
所述杂质包括如下所示的Mb的20S-异构体、E、D、F、VD2、Mb的1β-异构体和I(Ma)；
针对所述Mb、Mb的20S-异构体和E进行分离时，以乙酸乙酯:正己烷体积比2:98为流动相；
针对所述Mb、D和F进行分离时，以三氯甲烷:乙腈体积比8:92为流动相；
针对所述VD2、Mb的1β-异构体和I(Ma)进行分离时，以水:乙醇体积比10:90为流动相。
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| 骨架保留的维生素D类衍生物的重要中间体的合成与工艺改进;韩丽娟;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》》;20130615(第6期);第41-47页 * |
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