CN117510358A - 一种千日菊酰胺(2e，6z，8e)-n-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法 - Google Patents

一种千日菊酰胺(2e，6z，8e)-n-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)‑N‑异丁基‑2,6,8‑癸三烯酰胺的制备方法。千日菊酰胺的合成路线太长，且操作复杂，不易于工业化生产。针对上述问题，本发明提供一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)‑N‑异丁基‑2,6,8‑癸三烯酰胺的制备方法，以廉价易得的4‑溴丁酸乙酯为原料，经季鏻盐反应、Wittig反应、Wittig‑horner反应、脱水缩合等七个步骤顺利合成了目标产物，每步反应条件简单，便于操作，适合工业化放大生产。

Description

一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的 制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法。
背景技术
千日菊是九大植物科目之一，原产地南非。它是一年生草本植物，现在已在世界各地广泛栽培。千日菊提取物是一种具有强烈辛辣提神作用，也具有强烈的麻醉作用，被用于治疗牙痛和头痛。近年来研究发现千日菊提取物通过刺激成纤维细胞的活性来改善真皮结构紧致肌肤，具有治疗皮炎、消除自由基抗氧化性缓解衰老的功效。从而其被认为是肉毒杆菌毒素的天然替代物，也在各种化妆品中逐步应用。
关于千日菊酰胺的人工合成方法已经有报道，1954年，Martin等鉴定千日菊酰胺的结构，并且提供了一种合成方法。该合成路线原料易得，便于放大，但是合成路线较长，最终产物与目前认为的结构存在细微的区别(Martin Jacobson.Constituents ofHeliopsis Species.IV.The Total Synthesis of frans-Affinin.J.Am.Chem.Soc.,2461-2463.(1955))。
1986年，Yoshihiko Ikeda等提供了一种千日菊酰胺的合成方法，对于目标产物中两个双键的构造，使用了一种更加巧妙的方式。但该方法所用反应原料的价格十分昂贵，且步骤繁琐，也不利于工业化生产(Yoshihiko Ikeda et al.Stereoselective Synthesisof 1,4-disubstituted 1,3-Diene from Aldehyde Using Organotitanium Reagent(Tetrahedron,731-741(1987))。
以上针对千日菊酰胺的合成路线太长，且操作复杂，为了得到大量活性成分以进一步研究，本发明探索了一条针对合成千日菊酰胺的成本低廉、高效简洁、且易于工业化生产方法。
发明内容
现有技术中存在的问题是：千日菊酰胺的合成路线太长，且操作复杂，不易于工业化生产。针对上述问题，本发明提供一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)4-卤代丁酸乙酯与三苯基膦在有机溶剂中加热回流，反应生成4-(乙酰氧基)-丁基三苯基卤化鏻盐；
(2)氮气或惰性氛围下，4-乙酰基-丁基三苯基卤化鏻盐在碱的作用下与巴豆醛发生Wittig反应，得到(4Z,6E)-辛二烯酸乙酯；
(3)(4Z,6E)-辛二烯酸乙酯在碱性条件下发生不可逆水解，得到(4Z,6E)-辛二烯醇；
(4)(4Z,6E)-辛二烯醇在氧化剂的作用下，被氧化成(4Z,6E)-辛二烯醛；
(5)(4Z,6E)-辛二烯醛在氢化钠作用下与膦酰基乙酸三乙酯发生Wittig-Horner反应，得到(2E,4Z,6E)-癸三烯酸乙酯；
(6)(2E,4Z,6E)-癸三烯酸乙酯在碱性条件下发生不可逆水解，得到(2E,4Z,6E)-癸三烯酸；
(7)(2E,4Z,6E)-癸三烯酸与异丁基胺在催化剂的作用下发生脱水缩合，得到目标产物。
具体地，所述4-卤代丁酸乙酯包括4-溴代丁酸乙酯、4-氯代丁酸乙酯中的至少一种。
具体地，步骤(1)中所述的有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
具体地，步骤(1)中加热回流的温度范围为80-90℃。
具体地，步骤(2)中所述的碱包括叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。
具体地，步骤(2)中反应所用溶剂包括THF、甲苯中的至少一种。
具体地，步骤(3)不可逆水解所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的至少一种。
具体地，不可逆水解反应的溶剂为甲醇水溶液。
具体地，步骤(5)中Wittig-Horner的反应溶剂包括THF、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一种。
具体地，步骤(7)中所述的催化剂包括EDCI、DCC中的至少一种。
具体地，所述千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的合成路线如下：
本发明具有如下的有益效果：
本发明以廉价易得的4-溴丁酸乙酯为原料，经季鏻盐反应、Wittig反应、不可逆碱性水解、氧化、Wittig-horner反应、水解、脱水缩合七步反应顺利合成了目标产物，每步反应条件简单，便于操作，适合工业化放大生产。
具体实施方式：
以下结合实施例对本发明进行详细说明。但应理解，以下实施例仅是对本发明实施方式的举例说明，而非是对本发明的范围限定。
步骤一，4-乙酰基-丁基三苯基卤化鏻盐的合成
实施例1：4-乙酰基-丁基三苯基溴化鏻盐的合成
在氮气氛围下，在500mL单口烧瓶中加入4-溴代丁酸乙酯(25g，128mmol)、三苯基膦(40g，154mmol)、乙腈(100mL)，于90℃下油浴加热搅拌反应48h，反应结束后，减压蒸馏除去乙腈，在剩下的黄色油状产物中加入200mL甲苯，搅拌冷却至室温，过滤析出白色固体产物，对所获白色固体产物减压干燥，得到53.1g 4-乙酰基-丁基三苯基溴化鏻盐，记为化合物2a，纯度95％，收率91％。
实施例2：同实施例1，不同之处在于，实施例2所用溶剂为等体积的四氢呋喃，抽滤纯化得到化合物2a，纯度95％，收率62％。
实施例3：同实施例1，不同之处在于，实施例3所用溶剂为等体积的甲苯，抽滤纯化得到化合物2a，纯度95％，收率82％。
实施例4：4-乙酰基-丁基三苯基氯化鏻盐的合成
在氮气氛围下，在500mL单口烧瓶中加入4-氯代丁酸乙酯(25g，166mmol)、三苯基膦(52.4g，199mmol)、乙腈(100mL)，于90℃下油浴加热搅拌48h，反应结束后，减压蒸馏除去乙腈，在剩下的黄色油状产物加入200mL甲苯，冷却至室温，过滤析出白色固体产物，对所获白色固体产物减压干燥，得到56.7g 4-乙酰基-丁基三苯基氯化鏻盐，记为化合物2b，纯度为95％，收率83％。
实施例5：同实施例4，不同之处在于，实施例5所用溶剂为等体积的四氢呋喃，抽滤纯化得到化合物2a，纯度95％，收率42％。
实施例6：同实施例4，不同之处在于，实施例6所用溶剂为等体积的甲苯，抽滤纯化得到化合物2a，纯度95％，收率64％。
步骤二，(4Z,6E)-辛二烯酸乙酯的合成
实施例7：在氮气氛围下，在250mL三口瓶中加入化合物2a(53.1g，116mmol)、四氢呋喃(100mL)，室温下开启搅拌，缓慢加入叔丁醇钾(15.7g，140.8mmol)，加入完毕后，将反应体系的温度降至0℃，恒温搅拌反应30min后，滴加巴豆醛(22.2g，128mmol)，滴加完成后，继续恒温搅拌反应，通过气相色谱监测反应的进行，待反应体系中的化合物2a消耗完，之后在反应体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，取有机相并浓缩，之后在浓缩物中加入100mL正己烷，减压抽滤取滤液，滤液经减压浓缩后，再经硅胶色谱柱层析，得到14.2g(4Z,6E)-辛二烯酸乙酯，记为化合物3，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比20：1形成的混合物，纯度为96％，收率73％。
实施例8：同实施例7，不同之处在于，实施例8所用碱为等摩尔量的甲醇钠，柱层析纯化得到化合物3，纯度95％，收率65％。
实施例9：同实施例7，不同之处在于，实施例9所用碱为等摩尔量的乙醇钠，柱层析纯化得到化合物3，纯度95％，收率61％。
实施例10：在氮气氛围下，在250mL三口瓶中加入化合物2b(56.7g，136mmol)、四氢呋喃(100mL)，室温下边搅拌边缓慢加入叔丁醇钾(15.7g，140.8mmol)，加入完毕后，降温至0℃，恒温搅拌30min后，滴加巴豆醛(22.2g，128mmol)，加毕后，继续恒温搅拌反应，通过气相色谱监测反应的进行，待化合物2b反应完全后，在反应产物中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，取有机相并浓缩，之后在浓缩物中加入100mL正己烷，减压抽滤取滤液，滤液经减压浓缩后，再经硅胶色谱柱层析，得到9.8g化合物3，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比20：1形成的混合物，纯度为95％，收率43％。
实施例11：同实施例10，不同之处在于，实施例11所用碱为等摩尔量的甲醇钠，柱层析纯化得到化合物3，纯度95％，收率55％。
实施例12：同实施例10，不同之处在于，实施例12所用碱为等摩尔量的乙醇钠，柱层析纯化得到化合物3，纯度95％，收率49％。
步骤三，(4Z,6E)-辛二烯醇的合成
实施例13：在100mL单口瓶中加入化合物3(24g，142mmol)、氢氧化钠(17g，426mmol)、水(50mL)、甲醇(50mL)，室温下搅拌反应3h，通过气相色谱监测反应的进行，待化合物3消耗完，反应结束，之后在反应体系中加入50mL浓度为4M的盐酸水溶液淬灭反应，分离出有机相，水相中加入100mL正己烷萃取有机相，将有机相合并后，所获有机相依次经饱和食盐水洗、水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩后，经硅胶色谱柱柱层析得到16g(4Z,6E)-辛二烯醇，记为化合物4，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比5：1形成的混合物，纯度为95％，收率93％。
步骤四，(4Z,6E)-辛二烯醛的合成
实施例14：在100mL单口瓶中加入化合物4(16g，126mmol)、乙酸钠(3.1g，37.8mmol)，硅胶(30g)、二氯甲烷(100mL)，之后在冰水浴条件下，分批缓慢加入氯铬酸吡啶鎓盐(40.8g,189mmol)，分四批，每批加入10.2g，缓慢加入反应体系，加毕后，恒温继续搅拌反应3h，通过气相色谱监测反应的进行，待化合物4消耗完，反应完毕后，抽滤去除固体，滤液经浓缩后，再经硅胶色谱柱柱层析得到10.6g(4Z,6E)-辛二烯醛，记为化合物5，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比20：1形成的混合物，纯度为95％，收率68％。
实施例15：同实施例14，不同之处在于，实施例15中化合物4与氯铬酸吡啶盐的摩尔比为1：1.2，反应结束后，得到化合物5，纯度为95％，收率49％。
实施例16：同实施例14，不同之处在于，实施例16中化合物4与氯铬酸吡啶盐的摩尔比为1：1.3，反应结束后，得到化合物5，纯度为95％，收率55％。
实施例17：同实施例14，不同之处在于，实施例17中化合物4与氯铬酸吡啶盐的摩尔比为1：1.4，反应结束后，得到化合物5，纯度为95％，收率63％。
步骤五，(2E,4Z,6E)-癸三烯酸乙酯的合成
实施例18：在氮气保护下，在100mL三口瓶中加入氢化钠(3.5g，147.5mmol)以及干燥的四氢呋喃(50mL)，冷却至0℃，滴加膦酰基乙酸三乙酯(33g，147.5mmol)，于30min内滴加完，之后滴加化合物5(12.2g，98.3mmol)，0℃下恒温搅拌反应2h，通过气相色谱监测反应的进行，待化合物5消耗完，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液取有机相，水相中加入100mL正己烷萃取有机相，将有机相合并，所获有机相依次经去离子水洗两次、无水硫酸钠干燥、浓缩、硅胶色谱柱柱层析，得到12.0g(2E,4Z,6E)-癸三烯酸乙酯，记为化合物6，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比20：1形成的混合物，纯度为95％，收率73％。
实施例19：在氮气保护下，在100mL三口瓶中加入氢化钠(3.7g，154mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，冷却至0℃，滴加膦酰基乙酸三乙酯(34.5g，154mmol)，并于30min内滴加完成，之后滴加化合物5(12.7g，102mmol)，0℃下恒温继续搅拌反应2h，通过气相色谱监测反应的进行，待化合物5消耗完，加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，静置分液取有机相，水相中加入100mL乙酸乙酯分液萃取有机相，将有机相合并，所获有机相采用去离子水洗两次、无水硫酸钠干燥、浓缩、硅胶色谱柱柱层析得到化合物6，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比20：1形成的混合物，纯度为95％，收率42％。
实施例20：在氮气保护下，在100mL三口瓶中加入氢化钠(4.3g，179mmol)、甲苯(50mL)，冷却至0℃，之后边搅拌边滴加膦酰基乙酸三乙酯(40g，179mmol)，并于30min内滴加完毕，之后滴加化合物5(14.8g，119mmol)，0℃下恒温搅拌反应2h，通过气相色谱监测反应的进行，待化合物5消耗完，在反应体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液后取有机相，水相中加入100mL正己烷萃取水相取有机相，将有机相合并，所获有机相采用去离子水洗两次、无水硫酸钠干燥、浓缩、硅胶色谱柱柱层析得到化合物6，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比20：1形成的混合物，纯度为95％，收率63％。
步骤六，(2E,4Z,6E)-癸三烯酸的合成
实施例21：在100mL单口瓶中加入化合物6(12g，61.9mmol)、氢氧化钠(7.4g，185.7mmol)、水(50mL)、甲醇(50mL)，室温下搅拌反应3h，通过气相色谱监测反应的进行，待化合物6消耗完，在反应体系中加入50mL浓度为4M盐酸水溶液淬灭反应，分液后取有机相，水相中加入正己烷萃取有机相，将有机相合并，所获有机相经饱和食盐水洗、水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩、硅胶色谱柱柱层析得到8.9g(2E,4Z,6E)-癸三烯酸，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比3：1形成的混合物，纯度为96％，收率87％。
步骤七，(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的合成
实施例22：在100mL单口瓶中加入化合物7(8.9g，53.8mmol)、EDCI(15.5g，80.7mmol)、二氯甲烷(50mL)，冰水浴条件下，边搅拌边滴加异丁基胺(3.9g，53.8mmol)，滴加完成后，搅拌反应2h，通过气相色谱监测反应的进行，待化合物7消耗完，在反应体系中加入50mL水淬灭反应，分液萃取有机相，水相中加入正己烷(50mL)萃取有机相，将有机相合并，所获有机相依次用饱和食盐水洗、水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩、硅胶色谱柱柱层析得到9.8g(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比3：1形成的混合物，纯度为96％，收率83％。
实施例23：同实施例22，不同之处在于，实施例23所用的缩合剂为等摩尔量的DCC，柱层析纯化得到化合物8，纯度95％，收率75％。
所述(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的核磁谱图数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ6.79-6.72(m,1H),6.23-6.19(m,1H),5.96(m,1H),5.93(m,1H),5.75-5.71(m,1H),5.69-5.60(m,1H),5.50-5.46(m,1H),3.09-3.06(t,2H),2.26-2.21(m,2H),2.20(m,2H),1.76(m,1H),1.76-1.65(m,3H),0.86(m,6H)。
13C-NMR(CDCl3)：δ165.97,143.69,131.34,129.97,127.67,126.68,124.11,46.85,32.11,31.96,28.60,26.38,20.14,18.34。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)4-卤代丁酸乙酯与三苯基膦在有机溶剂中加热回流，反应生成4-(乙酰氧基)-丁基三苯基卤化鏻盐；
(2)氮气或惰性氛围下，4-乙酰基-丁基三苯基卤化鏻盐在碱的作用下与巴豆醛发生Wittig反应，得到(4Z,6E)-辛二烯酸乙酯；
(3)(4Z,6E)-辛二烯酸乙酯在碱性条件下发生不可逆水解，得到(4Z,6E)-辛二烯醇；
(4)(4Z,6E)-辛二烯醇在氧化剂的作用下，被氧化成(4Z,6E)-辛二烯醛；
(5)(4Z,6E)-辛二烯醛在氢化钠作用下与膦酰基乙酸三乙酯发生Wittig-Horner反应，得到(2E,4Z,6E)-癸三烯酸乙酯；
(6)(2E,4Z,6E)-癸三烯酸乙酯在碱性条件下发生不可逆水解，得到(2E,4Z,6E)-癸三烯酸；
(7)(2E,4Z,6E)-癸三烯酸与异丁基胺在催化剂的作用下发生脱水缩合，得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，其特征在于，所述4-卤代丁酸乙酯包括4-溴代丁酸乙酯、4-氯代丁酸乙酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中加热回流的温度范围为80-90℃。
5.根据权利要求1所述的一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱包括叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应所用溶剂包括THF、甲苯中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)不可逆水解所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，其特征在于，不可逆水解反应的溶剂为甲醇水溶液。
9.根据权利要求1所述的一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，其特征在于，步骤(5)中Wittig-Horner的反应溶剂包括THF、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的一种千日菊酰胺(2E,6Z,8E)-N-异丁基-2,6,8-癸三烯酰胺的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述的催化剂包括EDCI、DCC中的至少一种。
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