CN117414404A - 一种中药组合物在制备治疗肠道菌群失衡病症药物中的应用 - Google Patents

一种中药组合物在制备治疗肠道菌群失衡病症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗肠道菌群失衡病症药物中的应用，属于生物医药技术领域，所述用于制备治疗肠道菌群失衡病症药物的中药组合物由以下原料组成：高良姜、白术、肉桂和甘草；所述中药组合物中高良姜：白术：肉桂：甘草的质量比为2:2:1:1。本发明还公开了将上述中药组合物制备成泡腾片剂的制备方法，包括以下步骤：水提法提取，干燥，得中药浸膏粉，与崩解剂、甘露醇、甜菊糖苷和硬脂酸镁混合，干法制粒，得泡腾片剂。本发明公开了由高良姜、白术、肉桂和甘草组成的中药组合物可用于改善化疗所造成的胃肠粘膜屏障损伤与调节肠道菌群，并将其制备成泡腾片剂，便于患者服用，提高患者服药的顺应性。

Description

一种中药组合物在制备治疗肠道菌群失衡病症药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种中药组合物在制备治疗肠道菌群失衡病症药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，化疗是治疗恶性肿瘤的主要方法之一。但化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时也会杀伤正常组织细胞，尤其是分化、更新较快的消化道黏膜细胞。胃肠道黏膜损伤是化疗最常见的副反应，不仅会给肿瘤病人的身体带来严重不适，甚至会导致患者化疗被迫终止。同时化疗还会引起患者出现肠道菌群失衡的病症。肠道菌群是由寄生在人体的微生物菌群组成的微生态系统，其稳态失衡与多种重大疾病的发生密切相关。临床数据表明，随着化疗药物的使用时间的增长与使用频率的増加，会造成肠道菌群稳态失衡，从而导致患者出现恶心、呕吐和腹泻等问题，进一步加重患者胃肠道损伤程度，这不仅降低了肿瘤患者的生存质量，还限制了肿瘤化疗的强度与有效性，更严重会危及患者生命。
《圣济总录》中记载了中药方剂《理中丸》，其组方中包含四味中药高良姜、肉桂、甘草和白术，具有止霍乱吐泻，心腹疼痛的作用，适于脾胃虚寒、胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎。且记载的理中丸为中药汤剂，需要长时间熬制，分多次饮用，对于化疗人群而言，难免会造成服用不便、患者顺应性差的问题。并未有报道阐明所述理中丸是否可用于改善化疗所造成的胃肠粘膜屏障损伤与菌群失衡，且怎样改善理中丸汤剂服用不便，患者顺应性差的问题有待解决。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提出了一种中药组合物在制备治疗肠道菌群失衡病症药物中的应用，公开了由高良姜、白术、肉桂和甘草组成的中药组合物可用于改善化疗所造成的胃肠粘膜屏障损伤与调节肠道菌群，制备了泡腾片剂，便于患者服用，提高患者服药的顺应性。
为实现上述目的，本发明提供了一种中药组合物在制备治疗肠道菌群失衡病症药物中的应用，所述中药组合物由以下原料组成：高良姜、白术、肉桂和甘草；所述中药组合物中高良姜：白术：肉桂：甘草的质量比为2:2:1:1。
本发明还提供了所述中药组合物的泡腾片剂的制备方法，包括以下步骤：水提法提取，得中药提取液，干燥，得中药浸膏粉，所述中药浸膏粉与崩解剂、甘露醇、甜菊糖苷和硬脂酸镁混合，干法制粒，得泡腾片剂。
优选的，所述水提法具体包括以下步骤：
称取高良姜、白术、肉桂和甘草，得原料混合物；所述原料混合物与水按照质量比1:10混合，提取，得中药提取液；所述提取的温度为100℃，所述提取的次数为2次，每次提取的时间为1.5h。
优选的，所述中药浸膏粉与崩解剂、甘露醇、甜菊糖苷和硬脂酸镁混合的质量比为300:475:200:2.5:0.5；所述崩解剂由枸橼酸和碳酸氢钠组成，所述枸橼酸与碳酸氢钠的质量比为1.2:1。
优选的，所述干法制粒后，压片，得泡腾片剂，所述泡腾片剂的规格为4g/片。
本发明还提供了所述制备方法制备所得泡腾片剂。
本发明还提供了所述的泡腾片剂在制备治疗肠道菌群失衡病症药物中的应用。
本发明还提供了所述的泡腾片剂在制备治疗胃肠粘膜屏障损伤药物中的应用。
优选的，所述肠道菌群失衡病症为化疗导致。
优选的，所述胃肠粘膜屏障损伤为化疗导致。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：
本发明首次将由高良姜、肉桂、白术和甘草制备的理中丸做成泡腾片，完全不同于市场上已有剂型；本发明首次证实理中丸泡腾片对5-氟尿嘧啶引起的胃肠粘膜屏障损伤具有很好的保护作用，且可以有效调节肠道菌群失衡。本发明公开了口服理中丸泡腾片可以治疗化疗引起的胃肠黏膜损伤以及其所导致的肠道菌群失衡。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为理中丸及理中丸泡腾片改善化疗小鼠胃窦组织黏膜损伤的实验的结果；
图2为理中丸及理中丸泡腾片改善化疗小鼠十二指肠黏膜损伤的实验的结果；
图3为理中丸对化疗小鼠肠道微生物在门水平下的群落结构组成影响的结果；
图4为理中丸对化疗小鼠肠道微生物在目水平下的群落结构组成影响的结果；
图5为理中丸对化疗小鼠肠道微生物在属水平下的群落结构组成影响的结果；
图6为理中丸泡腾片对化疗小鼠肠道微生物在门水平下的群落结构组成影响的结果；
图7为理中丸泡腾片对化疗小鼠肠道微生物在目水平下的群落结构组成影响的结果；
图8为理中丸泡腾片对化疗小鼠肠道微生物在属水平下的群落结构组成影响的结果。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
准确称量高良姜2kg，肉桂2kg，白术1kg与甘草1kg，得原料混合物，原料混合物与其10倍质量的水混合，浸泡24h后，100℃提取，提取2次，每次1.5h，得中药提取液。将中药提取液置于旋转蒸发仪中，旋转蒸发多余水分，得中药浸膏，将中药浸膏烘干，粉碎过100目筛，得中药浸膏粉。
采用干法制粒压片法制备理中丸泡腾片，即将475g崩解剂(枸橼酸与碳酸氢钠按照质量比1.2：1充分混合)，200g甘露醇，2.5g甜菊糖苷，0.5g硬脂酸镁，300g中药浸膏粉充分混匀，加入干法制粒机(GF-80Z全自动干法制粒机，购自张家港市创成机械制造有限公司)中，过35目筛。每片4g，压片按压制得理中丸泡腾片，密封保存。
实验例
1实验材料
1.1药品：高良姜(批号2205001)、肉桂(批号2203004)、白术(批号2202006-2)、甘草片(批号2203005)购于安国市聚药堂药业有限公司，均符合《中国药典》2020年版一部标准。
1.2实验动物：于宁夏医科大学实验动物中心购买100只5周龄的SPF级别的ICR小鼠，许可证号为SCXK(宁)2023-0232，小鼠于宁夏医科大学实验动物中心饲养并开展后续动物实验。
2实验方法
2.1理中丸泡腾片的制备方法
按照与实施例1相同的方法进行理中丸中药提取液的制备和理中丸泡腾片剂的制备，所得理中丸中药提取液和理中丸泡腾片剂，密封保存。
上述理中丸提取工艺与理中丸泡腾片制备工艺的参数优化过程具体如下详述。
2.2理中丸水提物提取最优工艺的设计与优化
对四味药材的加水倍数、提取时间、提取温度、提取次数四个因素的最佳提取参数进行考察筛选，并以总多糖含量及干膏得率为指标，得出综合评分；确定最佳提取工艺的正交试验因素及范围，通过验证，得到组方药材最佳提取工艺。
2.2.1理中丸水提物提取最优工艺指标计算
干膏得率的计算：准确量取实施例1制备的中药提取液50mL作为理中丸中药提取液组于蒸发皿内，100℃水浴蒸发，待理中丸中药提取液变干后，将蒸发皿放入105℃的干燥箱内干燥至恒重，按照以下公式计算干膏得率：
干膏得率(％)＝(X2-X1)/X药材×100％，其中X1为蒸发皿重量(g)；X2为加入的理中丸中药提取液干燥恒重后蒸发皿的重量(g)；X药材为50mL理中丸中药提取液中所含药材质量(g)。
总多糖含量计算，按照以下公式计算：
总多糖含量＝(CVn)/m，其中C是理中丸中药提取液的浓度(mg/mL)，V是理中丸中药提取液体积(mL)，n是稀释倍数，m是理中丸中药提取液中所含药材质量。
综合评分计算：
综合评分＝X多糖含量/X多糖含量max×0.6×100+X干膏得率/X干膏得率max×0.4×100
2.2.2理中丸组方药材提取工艺单因素试验
通过单因素试验方法，以干膏得率和总多糖含量为指标，对加水倍数、提取时间、提取次数、提取温度进行考察，为确定最佳提取工艺的正交实验确定范围。
药材加水质量倍数的筛选：称取药材4组，每组42g(高良姜14g、白术14g、肉桂7g、甘草7g)，分别以6、8、10、12的加水倍数进行提取，提取温度100℃，提取时间1.5h，提取次数2次，并计算4组提取液的综合评分，结果见表1。
药材提取时间的筛选：称取药材4组，每组42g(高良姜14g、白术14g、肉桂7g、甘草7g)，分别以0.5、1、1.5、2h的提取时间进行提取，加水倍数为药材总质量的10倍，提取温度100℃，提取次数2次，并计算4组提取液的综合评分，结果见表2。
药材提取次数的筛选：称取药材3组，每组42g(高良姜14g、白术14g、肉桂7g、甘草7g)，分别以1、2、3次的提取次数进行提取，加水倍数为药材总质量的10倍，提取温度100℃，提取时间1.5h，并计算各组提取液的综合评分，结果见表3。
药材提取温度的筛选：称取药材4组，每组42g(高良姜14g、白术14g、肉桂7g、甘草7g)，分别以70、80、90、100℃进行提取，加水倍数为药材总质量的10倍，提取时间1.5h，提取次数2次，并计算各组提取液的综合评分，结果见表4。
2.2.3理中丸组方药材提取响应面优化工艺参数
根据“2.1.2”项下单因素实验的结果，再进行响应曲面实验优化设计最佳提取工艺，采用Design-Expert 8.06软件选取影响理中丸中药提取液提取率较显著的提取时间(A)、提取次数(B)、加水倍数(C)三个因素进行优化，以综合评分作为判定指标，得到最佳提取工艺，并对此工艺进行验证，因素水平编码表，结果见表5。
2.3理中丸水泡腾片成型最优工艺的设计与优化
2.3.1理中丸泡腾片成型工艺单因素试验
泡腾崩解剂酸碱比例的选择：酸源选用枸橼酸，碱源选用碳酸氢钠。按照在泡腾片中占比50％的崩解剂添加量计算，取200mL的20℃纯水于烧杯中，先精密称量纯水与烧杯的总质量，然后将酸与碱分别按0.6:1、0.8:1、1:1、1.2:1、1.4:1和1.6:1的质量比混匀，准确称量2g由酸和碱按照比例制备的崩解剂溶于纯水中。等到酸碱反应结束，完全溶解无气泡产生之后，再次称量烧杯及溶液总质量，采用质量损失法测定发泡量并用pH计对溶液的pH值进行测定，结果见表6。
润滑剂的筛选：分别取中间量的硬脂酸镁0.5％、微粉硅0.15％、滑石粉1.5％加入等量的理中丸泡腾片颗粒中，充分混合均匀后测量3批颗粒的休止角，并对其进行压片，观察片剂外观，测定崩解时限，筛选出最适宜的润滑剂，结果见表7。
填充剂种类及用量：泡腾片要在水中完全溶解，所用辅料必须为水溶性辅料。分别加入添加质量分数为20％乳糖、20％糊精和20％甘露醇，观察颗粒成型性，并以片剂的外观、硬度和脆碎度作为指标对稀释剂进行筛选，结果见表8。
矫味剂的筛选：本品泡腾片崩解剂酸源选择的是枸橼酸，枸橼酸会使泡腾片的味道偏酸，选用矫味剂进行矫味。矫味剂的使用量按泡腾片中1％添加量计算，分别精密称0.1g麦芽糖醇、阿斯巴甜、甜菊糖苷、三氯蔗糖，筛选出口感最好的矫味剂，结果见表9。
2.3.2响应面优化实验设计
在单因素提取工艺参数的基础上，根据Box-Behnken原理设计试验，利用计算机数据处理软件Design-Expert 8.06系统对试验数据进行响应面分析，选提崩解剂(A)、填充剂(B)、矫味剂(C)，以感官评分为考察指标(Y)，设计3因素3水平共17个试验对实验结果进行优化，结果见表10。
2.4理中丸泡腾片质量鉴定
取制备所得理中丸泡腾片重量差异的检查：按照《中国药典》2020版中重量差异检查法对泡腾片进行检查，结果见表11。
取制备所得理中丸泡腾片崩解时限的检查：依据《中国药典》2020版0921项通则对泡腾片进行崩解时限的检查，结果见表12。
取制备所得理中丸泡腾片硬度的检查：按照《中国药典》2020版中硬度检查法对泡腾片进行检查，结果见表13。
取制备所得理中丸泡腾片脆碎度的检查：依据《中国药典》2020版0923项通则的具体内容对理中丸泡腾片进行脆碎度的检查，结果见表14。
2.5理中丸及理中丸泡腾片对化疗小鼠胃肠粘膜损伤的保护作用
2.5.1 5-氟尿嘧啶致小鼠胃肠粘膜屏障损伤模型的制备与给药：
选取100只5周龄、18-22g的ICR小鼠，雌雄各半，适应性饲养7d，随机分为10组，每组10只，包括正常组、模型组、阳性药(奥美拉唑)组、阳性药(双歧三联活菌片)组、理中丸低剂量组、理中丸中剂量组、理中丸高剂量组、理中丸泡腾片低剂量组、理中丸泡腾片中剂量组和理中丸泡腾片高剂量组。除正常组之外，其余各组小鼠连续5天腹腔注射50mg/kg 5-氟尿嘧啶，制备化疗致小鼠胃肠粘膜屏障损伤模型。造模后，各给药组按照如下方案给药：
(1)模型组：连续10天灌胃给予生理盐水；
(2)奥美拉唑组：连续10天灌胃给予奥美拉唑，一日按体重剂量为3.6mg/kg；
(3)双歧三联活菌片组：连续10天灌胃给予双歧杆菌乳杆菌三联活菌片，一日按体重剂量为200mg/kg；
(4)理中丸低剂量组：连续10天灌胃给予理中丸中药提取液，一日按体重剂量为380mg/kg；
(5)理中丸中剂量组：连续10天灌胃给予理中丸中药提取液，一日按体重剂量为760mg/kg；
(6)理中丸高剂量组：连续10天灌胃给予理中丸中药提取液，一日按体重剂量为1.52g/kg；
(7)理中丸泡腾片低剂量组：连续10天灌胃给予理中丸泡腾片溶液，按理中丸原药换算剂量为380mg/kg/d；
(8)理中丸泡腾片中剂量组：连续10天灌胃给予理中丸泡腾片溶液，按理中丸原药换算剂量为760mg/kg/d；
(9)理中丸泡腾片高剂量组：连续10天灌胃给予理中丸泡腾片溶液，按理中丸原药换算剂量为1.52g/kg/d。
2.5.2理中丸及理中丸泡腾片对化疗小鼠胃肠粘膜损伤的保护作用
连续给药10天后，颈部脱臼处死小鼠并取材。沿腹部正中线切开完全暴露腹腔器官，然后剪出胃组织并沿肠系膜附着部剪取十二指肠，将其洗净后置入4％多聚甲醛固定，经包埋、切片后，依照H&E染色步骤的标准操作流程完成样本处理，采用普通光学显微镜观察各组小鼠胃窦组织与十二指肠组织的病理学变化。
2.6理中丸及理中丸泡腾片对化疗小鼠肠道菌群失衡的调节作用
在上述模型与给药基础上，给药结束24h后处死小鼠，解剖腹部暴露小鼠结肠，除奥美拉唑组外，取其他各组小鼠肠内容物于无菌离心管中并储存在-80℃备用。之后将各组粪便样本委托北京百迈克生物科技公司进行高通量基因测序分析，具体步骤如下：将各组小鼠粪便样本解冻并从每组中随机选出6个样本进行小鼠粪便微生物的总基因提取，经肠道菌群多样性检测、引物合成、PCR扩增等步骤，对扩增的产物进行纯化、定量和均一化形成测序文库，经质检合格的文库用Illumina NovaSeq 6000进行测序；测序完成后，应用百迈克云平台进行样本合理性及物种多样性的物种稀释曲线、Rank-Abundance曲线分析；并进行门、目及属水平的物种组成分析及差异性分析。
3实验结果
3.1理中丸组方最佳提取工艺的确定
表1不同加水倍数对组方药材综合评分的影响
质量倍数 浓度(mg/mL) 综合评分
6 46.869 88.90
8 42.033 82.61
10 19.170 53.60
12 11.695 37.27
表2不同提取时间对组方药材综合评分的影响
提取时间(h) 浓度(mg/mL) 综合评分
2 38.044 81.35
1.5 47.340 93.47
1 20.551 57.57
0.5 17.631 51.77
表3不同提取次数对组方药材综合评分的影响
提取次数 浓度(mg/mL) 综合评分
1 71.679 59.34
2 53.181 100.00
3 21.839 74.15
表4不同提取温度对组方药材综合评分的影响
提取温度(℃) 浓度(mg/mL) 综合评分
100 46.869 88.90
90 42.033 82.61
80 19.170 53.60
70 11.695 37.27
表5理中丸中药提取液最优提取工艺响应面试验设计及结果
序号 提取时间(h) 提取次数 加水倍数 干膏得率(％) 多糖含量(mg/g) 综合评分
1 2 2 12 26.98 9.608 59.39
2 2 2 8 31.74 15.42 84.33
3 1.5 3 8 38.98 11.316 76.80
4 2 3 10 37.26 10.28 71.52
5 1.5 3 12 24.21 7.63 49.81
6 1 2 8 29.74 14.43 78.95
7 1.5 2 10 41.49 17.08 99.43
8 1 3 10 30.23 9.55 62.28
9 2 1 10 38.34 10.98 75.01
10 1.5 1 12 25.28 7.77 51.32
11 1.5 2 10 42.09 15.23 93.50
12 1.5 2 10 41.27 14.78 91.14
13 1.5 2 10 40.02 16.277 95.21
14 1.5 1 8 30.32 10.12 64.36
15 1 2 12 27.08 8.23 54.65
16 1.5 2 10 43.07 16.18 97.77
17 1 1 10 28.78 6.942 51.74
由表1可知，当加水倍数为中药总质量的10倍时，多糖含量与干膏得率最高，且得出的综合评分最高。由表2可知，当提取时间为1.5h时，多糖含量与干膏得率最高，综合计算得出的综合评分最高。由表3可知，当提取次数为2次时，多糖含量与干膏得率最高，综合计算得出的综合评分最高。由表4可知，当提取温度为100℃时，多糖含量与干膏得率最高，经过加权评分计算得出提取温度为100℃时，综合评分最高，提取效果最佳。由表5可知，理中丸组方最佳提取工艺为提取时间1.5h、提取次数2次、加水倍数为中药总质量的10倍。
3.2理中丸泡腾片成型最优工艺的确定
表6崩解剂酸碱比例的选择
表7润滑剂种类的筛选
表8填充剂种类及用量的选择
表9矫味剂的筛选
表10理中丸泡腾片最优成型工艺响应面试验设计及结果
序号 崩解剂％ 填充剂％ 矫味剂％ 感官评分
1 47.5 20 1.5 2.48
2 35 10 1.5 1.92
3 47.5 20 1.5 2.03
4 47.5 20 1.5 2.17
5 35 30 1.5 0.84
6 47.5 30 2.5 1.21
7 35 20 2.5 2.22
8 47.5 10 0.5 -0.5
9 60 30 1.5 -2.25
10 47.5 20 1.5 2.9
11 35 20 0.5 0.6
12 60 20 2.5 1.5
13 47.5 10 2.5 1.86
14 47.5 20 1.5 2.93
15 60 10 1.5 1.77
16 60 20 0.5 -2.01
17 47.5 30 0.5 -1.58
由表6可知，当枸橼酸：碳酸氢钠比例为1.2：1时，产气量最高，因此酸碱比最佳比例为1.2：1。由表7可知，休止角<30°时代表极好，30°～45°时较好，45°～60°时好，60°～90°时差，因此选择硬脂酸镁添加量为0.5％时，颗粒流动性、崩解时限、脆碎度较好。由表8可知，用甘露醇做填充剂制得颗粒流动性良好，崩解时限更短，片剂脆碎度1％，且制备的泡腾片也较好。由表9可知，根据筛选结果，甜菊糖苷在甜度、口感方面比其他矫味剂更优，因此选择甜菊糖苷作为泡腾片的矫味剂。由表10可知，理中丸泡腾片最佳成型工艺为崩解剂47.5％、填充剂20％、矫味剂2.5％感官评分最佳。
3.3理中丸泡腾片质量检查
表11理中丸泡腾片重量差异检查
表12理中丸泡腾片崩解时限检查
组别 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值
时间(s) 97 101 85 103 102 98 100.00 90.00 106 91 98±6.6
表13理中丸泡腾片硬度检查
组别 硬度(N) 直径(mm)
1 59.61 24.99
2 58.91 25.04
3 61.47 25.06
4 60.29 25.02
5 59.71 25
6 60.52 25
7 59.83 25.01
8 60.67 25.03
9 60.25 25
10 59.38 24.98
均值 60.064 25.013
表14理中丸泡腾片脆碎度的检查
组别 脆碎度％ 龟裂、碎片
1 0.009 无
2 0.006 无
3 0.010 无
4 0.007 无
5 0.005 无
6 0.006 无
7 0.009 无
8 0.010 无
9 0.007 无
10 0.010 无
平均值 0.008
由表11可知，泡腾片重量差异符合《中国药典》2020版的标准。由表12可知，理中丸泡腾片崩解时间在98s左右，符合《中国药典》2020版中的5min之内崩解完全且无聚集的颗粒残留的标准。由表13可知，泡腾片硬度平均在60N，直径平均在25mm，符合《中国药典》2020版标准。由表14可知，泡腾片未出现断裂、龟裂及粉碎的情况，符合药典标准。
3.4理中丸及理中丸泡腾片对化疗致小鼠胃肠粘膜屏障损伤的保护作用
由图1所示，空白组小鼠胃窦组织结构完整，腺体形态良好，绒毛上皮细胞分布规则，黏膜层未见炎性细胞浸润。在对小鼠进行5-氟尿嘧啶腹腔注射之后，小鼠的胃黏膜上皮细胞出现变性坏死，深部细胞排列疏松，有大量炎性细胞；给予理中丸中药提取液及理中丸泡腾片治疗后，低剂量组和中剂量组中小鼠胃黏膜呈轻微恢复趋势，部分深部细胞排列规则，可见部分组织碎片；高剂量组和奥美拉唑组小鼠的胃黏膜得到修复，腺体形态恢复完整，绒毛上皮细胞整齐排列，无间质水肿，无炎性细胞。
由图2所示，正常组小鼠十二指肠黏膜具有完整的组织结构和完整的腺体形态，绒毛上皮细胞分布规则，未见炎性细胞浸润。在给小鼠腹腔注射5-氟尿嘧啶后，小鼠十二指肠黏膜出现肠壁变薄，小肠杯状细胞排列松散，肠管结构消失，炎症细胞广泛渗透等现象。连续灌胃给予低、中、高剂量的理中丸中药提取液以及理中丸泡腾片后，低、中剂量组小鼠肠壁变厚，部分绒毛上皮细胞规则排列；高剂量组和奥美拉唑组小鼠肠黏膜组织和结构得到修复，腺体的形态基本正常，小肠的杯状细胞增加且有规律地排列，且无炎症细胞浸润。
3.5理中丸及理中丸泡腾片对化疗致小鼠肠道菌群失衡的调节作用
根据测序平台检测标准，以稀释曲线、多样性指数、Rank-Abundance曲线为分析基础，经证明本样本物种分布均匀、物种组成丰富后，可以做后续分析检测。图3显示了不同处理组小鼠肠道微生物的在门水平下的群落结构组成，由结果可知，与正常组(51.49％)对比，模型组(32.09％)降低了肠道内厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度；与模型组(32.09％)对比，理中丸中药提取液低剂量组(33.12％)、中剂量组(36.40％)与高剂量组(36.48％)均增加了厚壁菌门的相对丰度；与正常组(1.31％)对比，模型组(2.61％)增加了有害菌变形菌门(Proteobacteria)的相对丰富度；与模型组比较，理中丸中药提取液高剂量组(1.57％)降低了有害菌变形菌门的相对丰富度。
图4显示了不同处理组小鼠肠道微生物的在目水平下的群落结构组成，由结果可知，与正常组(36.95％)对比，模型组(20.08％)降低了乳酸杆菌目(Lactobacillales)的相对丰度；与模型组对比，理中丸中药提取液中剂量组(25.63％)、高剂量组(40.27％)与阳性药双歧三联活菌片组(58.34％)均明显增加了乳酸杆菌目的相对丰度。
图5显示了不同处理组小鼠肠道微生物的在属水平下的群落结构组成，由结果可知，与正常组(19.04％)对比，模型组(8.13％)降低了毛螺菌属(Lachnospiraceae)的相对丰富度，与模型组对比，理中丸中药提取液中剂量组(12.23％)、高剂量组(12.48％)与双歧三联活菌片组(16.12％)均升高了毛螺菌门的相对丰富度。与正常组(24.02％)对比，模型组(30.7％)增加了其他有害菌(others)的丰富度；与模型组对比，理中丸中药提取液低剂量组(29.08％)与中剂量组(22.45％)均降低了其他有害菌的丰富度。
图6显示了不同处理组小鼠肠道微生物的在门水平下的群落结构组成，由结果可知，与正常组(51.49％)对比，模型组(32.09％)降低了肠道内厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度；与模型组(32.09％)对比，理中丸泡腾片低剂量组(37.57％)、中剂量组(42.34％)与高剂量组(33.83％)均增加了厚壁菌门的相对丰度；与正常组(1.31％)对比，模型组(2.61％)增加了有害菌变形菌门(Proteobacteria)的相对丰富度；与模型组比较，理中丸泡腾片中剂量组(2.39％)与高剂量组(2.29％)均降低了有害菌变形菌门的相对丰富度。
图7显示了不同处理组小鼠肠道微生物的在目水平下的群落结构组成，由结果可知，与正常组(36.95％)对比，模型组(20.08％)降低了乳酸杆菌目(Lactobacillales)的相对丰度；与模型组对比，理中丸泡腾片中剂量组(26.96％)增加了乳酸杆菌目的相对丰度。
图8显示了不同处理组小鼠肠道微生物的在属水平下的群落结构组成，由结果可知，与正常组(19.04％)对比，模型组(8.13％)降低了毛螺菌属(Lachnospiraceae)的相对丰富度，与模型组对比，理中丸泡腾片低剂量组(8.56％)与中剂量组(12.21％)均升高了毛螺菌门的相对丰富度。与正常组(24.02％)对比，模型组(30.7％)增加了其他有害菌(others)的丰富度；与模型组对比，理中丸泡腾片低剂量组(20.07％)、中剂量组(26.77％)与高剂量组(30.58％)均降低了其他有害菌的丰富度。
本发明确定了理中丸组方最优提取工艺与理中丸泡腾片成型最优工艺，并对理中丸泡腾片进行了质量鉴定。本发明发现中药复方理中丸及理中丸泡腾片均可有效改善化疗小鼠胃肠粘膜屏障损伤；且理中丸及理中丸泡腾片均可通过增加肠道内有益菌包括毛螺菌门、乳酸杆菌目，降低变形菌属及其他有害菌的丰度，进而有效调节化疗小鼠肠道菌群失衡使其肠道菌群趋于稳定。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种中药组合物在制备治疗肠道菌群失衡病症药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物由以下原料组成：高良姜、白术、肉桂和甘草；所述中药组合物中高良姜：白术：肉桂：甘草的质量比为2:2:1:1。
2.如权利要求1中所述中药组合物的泡腾片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：水提法提取，得中药提取液，干燥，得中药浸膏粉，所述中药浸膏粉与崩解剂、甘露醇、甜菊糖苷和硬脂酸镁混合，干法制粒，得泡腾片剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述水提法具体包括以下步骤：
称取高良姜、白术、肉桂和甘草，得原料混合物；所述原料混合物与水按照质量比1:10混合，提取，得中药提取液；所述提取的温度为100℃，所述提取的次数为2次，每次提取的时间为1.5h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述中药浸膏粉与崩解剂、甘露醇、甜菊糖苷和硬脂酸镁混合的质量比为300:475:200:2.5:0.5；所述崩解剂由枸橼酸和碳酸氢钠组成，所述枸橼酸与碳酸氢钠的质量比为1.2:1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述干法制粒后，压片，得泡腾片剂，所述泡腾片剂的规格为4g/片。
6.如权利要求2～5任一项所述制备方法制备所得泡腾片剂。
7.如权利要求6所述的泡腾片剂在制备治疗肠道菌群失衡病症药物中的应用。
8.如权利要求6所述的泡腾片剂在制备治疗胃肠粘膜屏障损伤药物中的应用。
9.根据权利要求1或权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肠道菌群失衡病症为化疗导致。
10.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述胃肠粘膜屏障损伤为化疗导致。
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