CN112675271A - 一种治疗内异症的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药技术领域，具体是一种治疗内异症的中药组合物及其应用，所述中药组合物由以下重量份配比的原料药组成：黄芪18份、党参30份、炒白术9份、三棱15份、莪术15份、水蛭9份、九香虫12份、川牛膝18份、夏枯草18份、生牡蛎30份、炙甘草6份。本发明还包括所述中药组合物在制备治疗内异症的药物中的应用。其优点表现在：优选各原料药以及之间的重量份配比，各药味间符合“君臣佐使”配伍。实验结果表明：其总有效率可高达94.4％，能有效缓解卵巢子宫内膜异位囊肿术后复发患者临床症状，缩小卵巢囊肿，下调血清CA125的值,降低复发率，并能改善患者的免疫功能，有很好的应用前景。

Description

一种治疗内异症的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗内异症的中药组合物及其应用。

背景技术

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT，简称内异症)是指子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位，其特点如下：生育年龄妇女的多发病，主要引起疼痛及不孕；发病率有明显上升趋势；症状与体征及疾病的严重性不成比例；病变广泛﹑形态多样；极具侵润性，可形成广泛、严重的粘连；激素依赖性，易复发。该病是妇科领域常见病，疑难病，多见于生育年龄妇女，发病率约10％～15％，且有逐年上升趋势，在不孕症及慢性盆腔痛的妇女中，其发病率更高达30％～45％。由于内异灶病变广泛、形态多样，故其临床表现错综复杂，虽为良性疾病，但具有明显的侵袭、转移、复发等恶性生物学行为，严重影响了妇女的健康和生活质量。治疗则采取手术及激素类药物等综合治疗，无论何种治疗，常在1年内复发，其10年复发率在40％左右。因复发后往往需要反复手术及服用激素类药物，故治疗难度大，且再次复发率高，因此，治疗子宫内膜异位症术后复发一直是妇科领域的重要研究课题之一。

中国专利申请：CN201711225067.5公开了一种中药单体在制备治疗子宫内膜异位症药物中的应用，该专利中治疗药物由中药单体、复方含药血清组成，中药单体为肉桂醛，复方含药血清为降香、沉香、川牛膝、五灵脂这些中药制成。但是关于本发明一种治疗内异症的中药组合物及其应用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种治疗内异症的中药组合物及其应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

第一方面，本发明提供了一种治疗内异症的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪16-20份、党参25-35份、炒白术8-10份、三棱10-20份、莪术10-20份、水蛭8-10份、九香虫10-15份、川牛膝16-20份、夏枯草16-20份、生牡蛎25-30份、炙甘草5-10份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪18-20份、党参25-30份、炒白术9-10份、三棱15-20份、莪术15-20份、水蛭9-10份、九香虫12-15份、川牛膝18-20份、夏枯草18-20份、生牡蛎25-30份、炙甘草6-10份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪18份、党参30份、炒白术9份、三棱15份、莪术15份、水蛭9份、九香虫12份、川牛膝18份、夏枯草18份、生牡蛎30份、炙甘草6份。

进一步地，所述中药组合物还包括药学上可接受的药学载体。

进一步地，所述中药组合物的剂型为汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、膏剂。

第二方面，本发明提供了如上所述的中药组合物的制备方法，包含按照重量份配比称取各原料药的步骤。

第三方面，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备治疗内异症的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备缓解卵巢子宫内膜异位囊肿术后复发临床症状的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备下调内异症患者血清CA125值的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备提高内异症免疫力的药物中的应用。

术语

如本文所用，术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂等。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’sPharmaceutical Sciences(MackPub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如乳化剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、调味剂、着色剂、助溶剂等。以上，所述的乳化剂诸如乙酰化单甘油脂肪酸酯、乙酰化双甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、山梨糖醇脂、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、硬脂酰乳酸钙、双乙酰酒石酸、单硬脂酸甘油酯、改性大豆磷脂等。所述的赋形剂诸如硬脂酸镁、微晶纤维素、乳糖、奶糖、高分子量的聚乙二醇等。所述的填充剂诸如淀粉、甘露醇、硅酸、糊精、磷酸氢钙、纤维素等。所述的粘合剂诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉浆、羟丙基淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮胶浆、明胶浆。所述的湿润剂诸如甘油等。所述的崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、羟丙基淀粉、改良淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、瓜耳胶、苍耳胶、黄原胶等。所述的吸收促进剂诸如季铵化合物、泡腾剂、环糊精、维生素D及其衍生物、胡椒碱等。所述的调味剂可以是酸味剂、甜味剂，诸如磷酸、乳酸、酒石酸、偏酒石酸、苹果酸、延胡索酸、乙酸、琥珀酸、木糖醇、甜菊糖、甜蜜素、天门冬酰苯丙氨酸甲酯、薄荷油等。所述的着色剂可以是植物着色剂、动物着色剂或微生物着色剂，诸如甜菜红、姜黄、叶绿素、紫胶红、胭脂虫红、红曲着色剂等。所述的助溶剂诸如β-环糊精、麦芽糊精、吐温、乙醇、司盘类、十二烷基硫酸钠、丙二醇、聚乙二醇、甘油等。但对于本领域技术人员而言，还知晓可用于本发明的药用载体不仅限于上述类型。

如本文所用，“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克数表示重量(如1mg、1g、2g、5g或1kg等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％。因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b为90％。

剂型

对于本发明所述的中药组合物的剂型没有特别的限制，可以是任何适用于哺乳动物服用的剂型；优选的，所述的剂型可选自：汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、膏剂。从易于制备、给药或服用的立场看，优选的中药组合物是固态组合物，尤其是片剂、颗粒剂和固体填充或液体填充的胶囊。口服给药是优选的。

本发明的组合物中可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规载体或辅料，如填充剂(如淀粉)、矫味剂(如甜菊素)、抗氧化剂或包衣材料等。可采用常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。

制备方法

在得知本发明的中药组合物所用的原料药及其配方以后，本领域技术人员可采用多种常规方法来将所述原料药加工成药物。所述的加工包括但不限于：粉碎、水提取、有机溶剂提取等。更具体的，所述的加工例如包括步骤：称取、粉碎、煎煮等。

所述的各原料药可在混合后，利用适当的方法提取有效成分，制成本发明的中药组合物；此外，也可分别提取(如分别采用相同的或不同的提取或加工方法)有效成分后，合并制成本发明的中药组合物。

此外，本领域技术人员也可直接采用所述原料药的有效部位进行加工，从而制成本发明的中药组合物。更有甚者，本领域技术人员可从各原料药中提取活性成分，混合加工制成本发明的中药组合物。

制备过程中，还可选择性地加入其它一些药学上(或食品学上或保健品学上)可接受的载体。

用途及使用方法

本发明的中药组合物可直接用于治疗内异症。本发明的中药组合物中还可以含有其它任选药材或药材提取物。

本发明的中药组合物的用量可随给药的模式、剂型和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的组合物每天以约0.02～0.75g/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1～4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为0.1～50g，较佳地约为0.5～20g。可调节此剂量方案以提供最佳治疗效果。例如，由治疗状况的需要，可每天分开给予若干次的单一剂量，或将剂量按比例地减少。当然，具体剂量还应考虑施用方式、施用对象的身体状况等因素，这些都是本领域技能范围之内的。

本发明优点在于：

1、本发明中药组合物是在前期经验方“益气活血方”基础上进一步优化其药味间的重量份配比得到，全方以“益气活血”为治疗原则，方中，党参、黄芪味甘气温，通阳散邪，补阳益气扶本，共为君药。白术健脾益气化痰，三棱、莪术、水蛭活血化瘀共为臣药，川牛膝且能通经脉，引瘀血下行，九香虫理气止痛，夏枯草、生牡蛎化痰软坚共为佐药。甘草调和诸药为使。正如张锡纯曰“消癥与补药并用，使不至有伤气化也。”故用活血散结化痰药以消局部痰凝血瘀等有形之块，而即配用补气药扶助正气，益气行血，制痰、瘀之本，使瘀血痰消而气血不至损伤。且补气药能温阳行气，得活血药则愈加流通，则补而不滞，元气愈旺，愈能鼓舞活血药之力以消癥瘕。二者配伍，攻补兼施，谨遵“补虚不留邪，攻邪不伤正”的原则。相比于前期重量份配比的组方，调整各药味间重量份配比，临床试验结果表明调整后的组方疗效明显优于先前组方以及先前组方与西药合用疗效，其总有效率可高达94.4％，且结果表明复发率也降低很多。

2、本发明中药组合物治疗内异症无需针对不同的患者辩证加减，降低了诊疗难度，更适于制备成商品化复方制剂，免去了患者等待煎药的麻烦。

3、本发明中药组合物无明显不良反应和并发症，安全可靠。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1中药组合物(一)

黄芪16份、党参25份、炒白术8份、三棱10份、莪术10份、水蛭8份、九香虫10份、川牛膝16份、夏枯草16份、生牡蛎25份、炙甘草5份。

实施例2中药组合物(二)

黄芪20份、党参35份、炒白术10份、三棱20份、莪术20份、水蛭10份、九香虫15份、川牛膝20份、夏枯草20份、生牡蛎30份、炙甘草10份。

实施例3中药组合物(三)

黄芪16份、党参35份、炒白术8份、三棱20份、莪术10份、水蛭10份、九香虫10份、川牛膝20份、夏枯草16份、生牡蛎30份、炙甘草5份。

实施例4中药组合物(四)

黄芪20份、党参25份、炒白术10份、三棱10份、莪术20份、水蛭8份、九香虫15份、川牛膝16份、夏枯草20份、生牡蛎25份、炙甘草10份。

实施例5中药组合物(五)

黄芪18份、党参25份、炒白术9份、三棱15份、莪术15份、水蛭9份、九香虫12份、川牛膝18份、夏枯草18份、生牡蛎25份、炙甘草6份。

实施例6中药组合物(六)

黄芪20份、党参30份、炒白术10份、三棱20份、莪术20份、水蛭10份、九香虫15份、川牛膝20份、夏枯草20份、生牡蛎30份、炙甘草10份。

实施例7中药组合物(七)

黄芪18份、党参30份、炒白术9份、三棱20份、莪术15份、水蛭10份、九香虫12份、川牛膝20份、夏枯草18份、生牡蛎30份、炙甘草6份。

实施例8中药组合物(八)

黄芪20份、党参25份、炒白术10份、三棱15份、莪术20份、水蛭9份、九香虫15份、川牛膝18份、夏枯草20份、生牡蛎25份、炙甘草10份。

实施例9中药组合物(九)

黄芪18份、党参30份、炒白术9份、三棱15份、莪术15份、水蛭9份、九香虫12份、川牛膝18份、夏枯草18份、生牡蛎30份、炙甘草6份。

实施例10汤剂

制备方法：

分别按照实施例1-9所述重量份配比取各原料药，将各原料药清洗并加4倍量水煎煮2次，每次1小时，即可。

实施例11颗粒剂

制备方法：

分别按照实施例1-9所述重量份配比取各原料药，将各原料药清洗并加4倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10(80-85度)，放冷，加乙醇23倍量，搅匀、静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，将浸膏干燥粉碎至颗粒，即可。

实施例12片剂/胶囊剂

制备方法：

分别按照实施例1-9所述重量份配比取各原料药，将各原料药清洗并加4倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10(80-85度)，放冷，加乙醇23倍量，搅匀、静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。整个制备过程，只需煎一次即可。

实施例13丸剂

制备方法：

分别按照实施例1-9所述重量份配比取各原料药，粉碎成细粉，过80目筛备用，称取一定量的蜂蜜于蒸发皿中加热至沸(如有杂质可过滤)，继续炼制成炼蜜程度，捞去漂浮的泡沫；将已炼制好的炼蜜与药粉按1:1的比例进行混合，充分和匀；将合好的面团样软材放置一定时间；手工做成光滑的、圆球形丸粒，采用蜡纸包好，即可。

实施例14临床试验

1资料

1.1一般资料

选择2015年6月-2018年6月就诊于上海中医药大学附属曙光医院患者97例，均符合内异症诊断标准。按照随机数字表法分为三组，分别为实验祖、对照一组、对照二组。各组患者治疗前在性别、年龄、病程等方面无显著性差异，组间均衡性好，具有可比性。

1.2纳入标准

(1)年龄在18～50岁之间的育龄期妇女；

(2)术后经病理证实为卵巢内膜样囊肿术后；

(3)复发性卵巢内膜样囊肿符合复发性子宫内膜异位症的西医诊断标准；

(4)B超提示卵巢内膜样囊肿的剖面直径<7cm者；

(5)中医诊断符合气虚血瘀型的诊断标准；

(6)治疗前6个月未服用其他与治疗本病有关的药物。

1.3排除标准

(1)一般性卵巢囊肿、卵巢恶性肿瘤及卵巢炎性包块者；

(2)B超提示卵巢内膜样囊肿的剖面直径大于7cm者；

(3)更年期综合征患者；

(4)对本药过敏者；

(5)合并有严重心、肝、肾、血液或内分泌系统等原发性疾病及精神病患者；

(6)6个月内有服用相关中西药物者。

1.4脱落标准

(1)资料不全，影响最终统计数据结果者。

(2)纳入后发现不符合纳入标准而被误选者，或符合排除标准者。

2方法

2.1治疗方法

实验组：月经第1天开始予以实施例9所述重量份组方。每日两剂，午饭及晚饭前半小时服用。28d为1个周期，3个周期为1个疗程，共治疗2个疗程，随访12月。

对照一组：月经第1天开始予以益气活血方，组方：黄芪15份、党参15份、炒白术9份、三棱9份、莪术9份、水蛭6份、九香虫6份、川牛膝15份、夏枯草15份、生牡蛎35份、炙甘草6份。每日两剂，午饭及晚饭前半小时服用。28d为1个周期，3个周期为1个疗程，共治疗2个疗程，随访12月。

对照二组：月经第2天皮下注射抑那通3.75mg，每28d重复一次，共行3个周期。

2.2观察方法

2.2.1患者的临床症状、体征评分

痛经评分标准参照《中药新药临床研究指导原则》，轻度：积分为5～7分；中度：积分为8～12分；重度：积分为13～15分。

其他主要症状、体征评分参照《中医妇科学》，包括：非经期腹痛、面色少华、神疲乏力、肛门坠痛、月经失调、大便不实、舌质淡胖边有齿印或有瘀斑、脉细弦或涩，以3分法进行评分，轻度1分；中度2分；重度为3分。

2.2.2囊肿最大直径

三组患者于治疗前后月经净后3～5天行超声检查，观察囊肿最大直径D(cm)的变化。如果双侧皆有囊肿者，按直径D最大侧进行统计。如无月经来潮则按就诊日期进行。

2.2.3血清CA125值

三组患者于治疗前后月经第3～5天清晨空腹抽取静脉血2mL，同步分离血清置-20℃低温冰箱保存。如无月经来潮则按就诊日期进行。采用CA125定量检测试剂盒，用化学发光法检测。

2.2.4血清IL-2、IL-6值

三组患者于治疗前后月经第3～5天清晨空腹抽取静脉血2mL，同步分离血清置-20℃低温冰箱保存。如无月经来潮则按就诊日期进行。

2.2.5复发率

疗程完成后随访12月，观察复发的时间，统计复发率。

2.2.6疗效判定

西医疗效判定：

痊愈：临床症状消失、妇科检查及B超检查盆腔包块消失。

显效：临床症状消失或明显减轻、妇科检查及B超检查盆腔包块缩小2/3以上者。

有效：临床症状减轻，妇科检查及B超检查盆腔包块缩小1/3以上者。

无效：症状体征无变化，妇科检查及B超检查盆腔包块无明显改变。

复发：停药后6个月再次出现周期性、渐进性下腹痛及B超检查再次出现盆腔包块或已缩小的包块重新长大。

中医症候疗效判定标准：

疗效指数n＝[(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分]×100％。

痊愈：n≥90％；

显效：66.67％≤n＜90％；

有效：33.33％≤n＜66.67％；

无效：n＜33.33％。

2.2.7统计学方法

应用SPSS 19.0版进行数据统计分析，计量资料数据以均数士标准差表示；构成比比较采用卡方检验，组间符合正态性的采用两独立样本t检验，不符合正态分布的采用非参数检验；组内比较符合正态性的采用配对t检验，不符合的采用两相关样本的非参数检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

3结果

3.1总有效率比较

实验组总有效率为94.4％，对照一组以及对照二组总有效率分别为83.3％和87.1％，结果见表1。

表1各组临床疗效的比较

3.2痛经及中医症候积分比较

治疗前，各组患者痛经及中医症候积分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；除西药组的中医症候积分外，各组治疗前、后对比疼痛及中医症候均显著改善，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表2各组治疗前后痛经及中医症候记分比较

注：与治疗前比较，*P<0.01；与对照二组组比较，△P<0.05.

3.3卵巢囊肿最大直径比较

治疗前，各组患者囊肿最大直径比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；各组治疗前、后对比囊肿最大直径缩小，差异有统计学意义((P＜0.05)，见表3.

表3各组治疗前后卵巢囊肿最大直径比较

注:与治疗前比较，*P＜0.05。

3.4血清CA125值比较

治疗前，各组患者血清CA125值比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；各组治疗前、后对比血清CA125值降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4.

表4各组治疗前后血清CA125值比较(mIU/mL)

组别	例数	治疗前	治疗后
				实验组	36	40.88±26.99	22.19±23.87*
对照一组	30	39.55±33.12	27.01±28.45*
				对照二组	31	38.75±29.12	29.64±24.57*

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

3.5血清IL-2、IL-6值比较

治疗前，各组患者血清IL-2、IL-6比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；各组治疗前、后对比，治疗后各组IL-2均升高、IL-6均降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗后，与对照二组比较，实验组及对照一组的IL-2值升高、IL-6降低。见表5.

表5各组治疗前后血清IL-2、IL-6值比较

注:与治疗前比较，*P＜0.05；与对照二组比较，△P＜0.05。

3.6复发情况

各组患者术后1年随访，实验组的复发率较对照一组及对照二组低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表6.

表6各组治疗后1年复发情况

组别	例数	复发例数	复发率(％)
				实验组	36	3	8.33*△
对照一组	30	8	26.67
				对照二组	31	8	25.81

注：与对照一组比较，*P＜0.05；与对照二组比较，△P＜0.05。

4结论

以上实验结果表明实验组较对照一组以及对照二组在总有效率、中医症候积分、卵巢囊肿最大直径、血清IL-2、IL-6、复发率等方面具有显著改善。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗内异症的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪16-20份、党参25-35份、炒白术8-10份、三棱10-20份、莪术10-20份、水蛭8-10份、九香虫10-15份、川牛膝16-20份、夏枯草16-20份、生牡蛎25-30份、炙甘草5-10份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪18-20份、党参25-30份、炒白术9-10份、三棱15-20份、莪术15-20份、水蛭9-10份、九香虫12-15份、川牛膝18-20份、夏枯草18-20份、生牡蛎25-30份、炙甘草6-10份。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪18份、党参30份、炒白术9份、三棱15份、莪术15份、水蛭9份、九香虫12份、川牛膝18份、夏枯草18份、生牡蛎30份、炙甘草6份。

4.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物还包括药学上可接受的药学载体。

5.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或膏剂。

6.权利要求1-5任一所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，包含按照重量份配比称取各原料药的步骤。

7.权利要求1-5任一所述的中药组合物在制备治疗内异症的药物中的应用。

8.权利要求1-5任一所述的中药组合物在制备缓解卵巢子宫内膜异位囊肿术后复发临床症状的药物中的应用。

9.权利要求1-5任一所述的中药组合物在制备下调内异症患者血清CA125值的药物中的应用。

10.权利要求1-5任一所述的中药组合物在制备提高内异症免疫力的药物中的应用。