CN113713057A - 中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种预防和治疗结直肠腺瘤、结直肠腺癌及结直肠腺瘤内镜下切除后复发的中药组合物，其特征在于，其主要活性成分以重量份计包括如下原料药：茯苓1‑300、山药1‑300、薏苡仁1‑300、藤梨根1‑300、蛇莓1‑250、红藤1‑250、木香1‑250、炙甘草1‑120重量份。还提供了本发明中药组合物在制备提高机体免疫力药物中的应用以及在制备预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌及结直肠腺瘤内镜下切除后复发的药物中的应用。

Description

中药组合物及其应用

技术领域

本发明属于中医药领域，具体涉及一种预防和治疗结直肠腺瘤和腺癌，尤其是预防和治疗结直肠腺瘤内镜下切除后复发的中药组合物及其应用。

背景技术

结直肠腺癌已成为消化系统最常见的一种恶性肿瘤，临床最常见的以腹痛、腹泻、粘液脓血便，以大便变型、腹泻与便秘交替出现、血便或脓血便等为主要特征。临床上目前以手术、化疗为主要治疗手段，但是，化疗后往往会导致人体的免疫系统失调，降低患者的生活质量。结直肠腺瘤是结直肠癌的癌前病变，85％-90％的结直肠癌是由结直肠腺瘤发展而来，腺瘤-腺癌的癌变途径已得到世界公认。结直肠腺瘤切除虽然可以阻断在腺瘤癌变过程，但是单纯的腺瘤切除并不能降低其复发率及复发后再癌变的风险。研究显示，结直肠腺瘤的复发中位数时间为1.4年，1年内复发率为37％。另有研究显示，平均复查时间为3.1年的结直肠腺瘤患者中，其全腺瘤复发率为54.2％(其中高风险腺瘤占14.2％)，在三个年龄段(小于50岁；50-59岁；60岁以上)的5年复发率分别为46.8％、56.6％、65.1％。复发的部位常处于原发腺瘤所在的结肠区域，并且多发腺瘤切除后复发率是总体复发率的4.5倍。因此预防结直肠腺瘤发生及内镜下切除治疗术后再复发才能从根本上降低结直肠癌发病率。但在目前对于如何提高长期的治疗效果，减少复发率并没有好的西医医疗手段和药物。

CN107854646A公开了一种治疗大肠癌的丸剂药物，所述药物的各个组分及其质量份比如下：薏苡仁100～350g、青黛15～70g、穿心莲60～100g、败酱草90～350g、三棱50～120g、香附60～120g、桃仁50～100g、茯苓100～160g、川黄连15～100g、降香90～160g、川芎30～100g、天花粉100～160g、血竭10～35g、砂仁25～120g。

CN109908302A公开了一种抑制肿瘤转移的中药组合物，其有效成分以重量份计包括以下原料药：黄芪20～50份、莪术10～20份、太子参20～40份、茯苓10～20份、白术20～40份、薏苡仁20～40份、女贞子10～20份、枸杞子10～20份、肉苁蓉10～20份、山茱萸10～20份、制何首乌10～20份、白花蛇舌草15～30份、半枝莲15～30份，能显著抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231划痕形成，而且能抑制细胞迁移侵入，具有显著的抗转移作用。

期刊文献(马骏，王国骅，蔡定芳，等.健脾消瘤方预防大肠癌术后转移复发的临床观察.《上海中医药杂志》，2005年第01期)公开了一种健脾消瘤方合并化疗预防大肠癌术后复发、转移的疗效。该健脾消瘤方组分如下：党参15g，黄芪30g，白术15g，八月札15g，茯苓30g，薏苡仁30g，菝葜30g，莪术30g，郁金15g，土茯苓30g，野葡萄藤30g，蜈蚣2g，天龙6g，煅瓦楞30g，天葵子12g，黄精30g，山萸肉15g，仙灵脾15g，菟丝子15g，随症加减。该方配合化疗能减少大肠癌术后复发转移，作用优于单纯化疗。

CN111166837A公开了一种治疗大肠癌的中药组合物，由下列重量份的原料药制成：生黄芪25-35份、苦参12-18份、党参14-16份、炒白术15-20份、白茯苓15-25份、炒薏苡仁25-35份、白花蛇舌草25-35份、天龙1-3份、蜈蚣1-3份、甘草3-9份。其用于治疗大肠癌能显著抑制肿瘤生长，提高生存率。

CN111529640A公开了一种预防术后肠息肉复发的中药组合物，包括：桂枝12-18份、茯苓12-18份、牡丹皮7-13份、炒桃仁7-13份、赤芍15-25份、黄连3-5份、皂刺12-18份、红藤12-18份、藤梨根12-18份和炒薏苡仁12-18份。据称，该中药组合物不仅可以预防息肉的复发还能调整或逆转患者整体病态因素，使患者恢复健康体质，增强抗病能力。

CN106729566A公开了一种治疗结肠癌的中药组合物，包括:薏苡仁、干姜、冬瓜子、绿茶、蒲公英、黄瓜根粉、仙人掌、芦荟、党参、茯苓、乌豆衣、蚕砂、砂仁、白芍、台乌药、何首乌、桑寄生、女贞子、钩藤，薏苡仁为1-3，干姜为1-3，冬瓜子为8-12，绿茶为1-2，蒲公英10-15，黄瓜根粉为5-10，仙人掌为3-6，芦荟为5-10，党参为10-13，茯苓为10-13，乌豆衣3-7，蚕砂为10-13，砂仁为10-13，白芍为7-10，台乌药为3-7，何首乌为1-4，桑寄生为1-4，女贞子为1-4，钩藤为1-3。

发明人结合临床经验发现，仍然需要提供一种能够有效预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌，尤其是预防和治疗结直肠腺瘤内镜下切除后复发的中药组合物，降低结直肠癌前病变发生率，从根本上降低结直肠腺癌的发生率和术后复发率。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌，尤其是预防和治疗结直肠腺瘤内镜下切除后复发的中药组合物。本发明的另一个目的是提供所述中药组合物的用途。发明人惊奇地发现，本发明的中药组合物能够调节患者的机体免疫力，改善肠道健康状态，有效地预防和治疗结直肠腺瘤内镜下切除后复发；能够阻断结直肠腺瘤向结直肠腺癌的转化，预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌的发生和生长，从而起到治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌的作用。

由此，根据本发明的一个方面，提供了一种预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌，尤其是预防和治疗结直肠腺瘤内镜下切除后复发的中药组合物，其特征在于，其主要活性成分以重量份计包括如下原料药：茯苓1-300、山药1-300、薏苡仁1-300、藤梨根1-300、蛇莓1-250、红藤1-250、木香1-250、炙甘草1-120重量份。

根据某些优选的实施方案，本发明中药组合物中，以重量份计，所述原料药的用量比为：茯苓:山药:薏苡仁:藤梨根:红藤:蛇莓:木香:炙甘草＝(2-6):(2-6):(4-8):(2-6):(1-5):(1-5):(1-5):(1-4)。

根据某些更优选的实施方案，本发明中药组合物中，以重量份计，所述原料药的用量比为：茯苓:山药:薏苡仁:藤梨根:红藤:蛇莓:木香:炙甘草＝(3-5):(3-5):(5-7):(3-5):(2-4):(2-4):(2-4):(1-3)。

根据某些进一步优选的实施方案，本发明中药组合物中，以重量份计，所述原料药的用量比为：茯苓:山药:薏苡仁:藤梨根:红藤:蛇莓:木香:炙甘草＝(3.5-4.5):(3.5-4.5):(5.5-6.5):(3.5-4.5):(2.5-3.5):(2.5-3.5):(2.5-3.5):(1-3)。

根据某些优选的实施方案，本发明中药组合物中，其主要活性成分以重量份计还包括如下原料药中的至少一种：党参1-250、炒白术1-300、生黄芪1-300、白花蛇舌草1-300；三七粉1-30。

除上述原料药物外，可以根据患者的情况进行加减，如果脾虚较重，便溏腹泻者，可以加党参1克-250克、炒白术1克-300克；如果气虚比较严重，气短乏力者，可以加生黄芪1克-300克；结直肠息肉较大，内镜下切除治疗后反复发作者，可以加白花蛇舌草1克-300克、土茯苓1克-300克；老年患者，兼见动脉硬化者，可以加三七粉1克-30克冲服

本发明中药组合物中还可以包括医学上可接受载体或赋形剂。

本发明中药组合物可以为汤剂、口服液、颗粒剂、散剂、片剂、或胶囊剂。特别地，本发明中药组合物为粉末状药茶袋或代茶饮形式。

本发明的另一个方面，提供了本发明中药组合物在制备提高机体免疫力药物中的应用以及在制备预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌及结直肠腺瘤内镜下切除后复发的药物中的应用。

本发明的有益效果：

本发明的中药组合物能够预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌,尤其是预防和治疗结直肠腺瘤内镜下切除后复发。其中，茯苓、山药起健脾利湿作用，为君药；生薏米、藤梨根起清热利湿作用，为臣药；木香、红藤、蛇莓起理气活血，解毒散结作用，为佐药；炙甘草起调和诸药作用，为使药。诸药配伍，健脾利湿、理气活血、解毒散结；茯苓、山药，健脾益气升清，现代药理学证实可以有效的提高机体免疫力；生薏苡米、藤梨根，清热利湿，现代药理学证实具有增强机体抗炎抗氧化的作用；木香、红藤、蛇莓理气活血解毒散结，现代药理学证实具有调整肠道动力。

本申请中将茯苓、薏苡仁与其他诸药合用，可有效预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌，从根本上降低结直肠腺瘤内镜下切除后的术后复发率和结直肠腺癌的发病率。

本发明的中药组合物还可以提高患者自身的抗炎抗氧化、调节免疫能力，从而提高机体免疫力，改善生活质量，延长生存时间。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将对本发明作进一步详细的说明。

附图说明

图1为本发明临床实验中某受试者的电子肠镜观察位置示意图。

图2A和图2B分别为该受试者术前和术后16个月的回盲瓣(图1中位置1)电子肠镜照片。

图3A和图3B分别为该受试者术前和术后16个月的肝曲(图1中位置2)电子肠镜照片。

图4A和图4B分别为该受试者术前和术后16个月的横结肠近肝曲(图1中位置3)电子肠镜照片。

图5A和图5B分别为该受试者术前和术后16个月的横结肠(图1中位置4)电子肠镜照片。

图6A和图6B分别为该受试者术前和术后16个月的脾曲(图1中位置5)电子肠镜照片。

图7A和图7B分别为该受试者术前和术后16个月的乙状结肠(图1中位置6)电子肠镜照片。

图8A和图8B分别为该受试者术前和术后16个月的直肠(图1中位置7)电子肠镜照片。

图9A和图9B分别为该受试者术前和术后16个月的直肠(图1中位置8)电子肠镜照片。

具体实施方式

下面结合具体实施方式及说明书附图对本发明作进一步详细的说明。构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

术语“药学上可接受”是指并非在生物学上或其它方面不希望的物质，即可将所述物质给药于个体，而不会导致任何不希望的生物影响或以有害的方式与包含这种物质的组合物的任何组分相互作用。

术语“载体”也被称为“赋形剂”，包括药剂学中的任何常用赋形剂，并应基于相容性和剂型的释放性质来选择。示例性载体物质包括，例如，乳化剂、粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。

术语“药学上可接受的载体”可包括但不仅限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、糊精-麦芽糖复合剂、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。

本发明的第一个方面，提供了一种预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌，尤其是预防和治疗结直肠腺瘤内镜下切除后复发的中药组合物，其特征在于，其主要活性成分以重量份计包括如下原料药：茯苓1-300、山药1-300、薏苡仁1-300、藤梨根1-300、蛇莓1-250、红藤1-250、木香1-250、炙甘草1-120重量份。优选地，以重量份计，所述原料药的用量比为：茯苓:山药:薏苡仁:藤梨根:红藤:蛇莓:木香:炙甘草＝(2-6):(2-6):(4-8):(2-6):(1-5):(1-5):(1-5):(1-4)。更优选地，以重量份计，所述原料药的用量比为：茯苓:山药:薏苡仁:藤梨根:红藤:蛇莓:木香:炙甘草＝(3-5):(3-5):(5-7):(3-5):(2-4):(2-4):(2-4):(1-3)。进一步优选地，以重量份计，所述原料药的用量比为：茯苓:山药:薏苡仁:藤梨根:红藤:蛇莓:木香:炙甘草＝(3.5-4.5):(3.5-4.5):(5.5-6.5):(3.5-4.5):(2.5-3.5):(2.5-3.5):(2.5-3.5):(1-3)。最优选，茯苓:山药:薏苡仁:藤梨根:红藤:蛇莓:木香:炙甘草＝4:4:6:4:3:3:3:2。

典型地，本发明一剂中药组合物中，包含茯苓20克、山药20克、薏苡仁30克、藤梨根20克、木香15克、红藤15克、蛇莓15克、炙甘草10克。

除上述原料药物外，可以根据患者的情况进行加减，如果脾虚较重，便溏腹泻者，可以加党参1克-250克、炒白术1克-300克；如果气虚比较严重，气短乏力者，可以加生黄芪1克-300克；结直肠息肉较大，内镜下切除治疗后反复发作者，可以加白花蛇舌草1克-300克；老年患者，兼见动脉硬化者，可以加三七粉1克-30克冲服。

本发明的中药组合物可制成本领域常规的各种剂型，较佳的为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更佳的为汤剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂(例如蜜丸，水丸，水蜜丸，浓缩丸，糊丸，蜡丸，微丸，滴丸等)、口服液、散剂、膏剂(例如煎膏剂，流浸膏剂，浸膏剂等)、酒剂、合剂、糖浆剂、曲剂等，最推荐为汤剂、口服液，所述汤剂和口服液可制成代茶饮料形式。所述中药组合物的给药途径较佳的为口服给药。特别地，本发明中药组合物为粉末状药茶袋或代茶饮形式。所述中药组合物可采用常规方法制成以上各种剂型，包括但不仅限于煎煮、水提、醇提、溶剂浸渍、回流提取、微波提取、溶剂萃取等。

本发明中药组合物为汤剂或口服液时，服用的一剂药量约1毫升-1000毫升。一剂药量是指将所述中药组合物的各原料药按一次的用量比例(比如按照茯苓4、山药4、生薏苡仁6、藤梨根4、木香3、红藤3、蛇莓3、炙甘草2)加水煎煮后得到的滤液量。根据现有中药汤剂制备方法制得中药汤剂后，可以根据实际需要对中药汤剂进行浓缩得到中药口服液，也可以制成代茶饮料。

本发明中药组合物可用于制备提高机体免疫力的药物，也可用于制备预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌，尤其是预防和治疗结直肠腺瘤内镜下切除后复发的药物。

本发明中药组合物的治法治则简要介绍如下：

发明人通过研究发现，本发明的中药组合物全方健脾化湿，活血解毒，理气祛浊，契合大肠腺瘤病机，且全方以健脾化湿为主，以扶助正气、利湿祛浊，先安未受邪之地，治未发之病；解毒散结、理气祛浊为辅，以消腺瘤欲成之形，从而达到预防和治疗结直肠腺瘤发生及内镜下切除治疗术后再复发的“治未病”目的。本发明中药组合物对于结直肠腺瘤和结直肠腺癌具有较好的治疗作用，特别是在预防和治疗结直肠腺瘤内镜下切除后复发方面疗效显著。

本发明的中药组合物中，茯苓、山药起健脾利湿作用，为君药；藤梨根、生薏米起清热利湿作用，为臣药；木香、红藤、蛇莓起理气活血，解毒散结作用，为佐药；炙甘草起调和诸药作用，为使药。诸药配伍，健脾利湿、理气活血、解毒散结。茯苓、山药，健脾益气升清，现代药理学证实可以有效的提高机体免疫力。藤梨根、生薏米，清热利湿解毒，现代药理学证实具有增强机体抗炎、抗氧化的作用。木香、红藤、蛇莓，理气活血，解毒散结，现代药理学证实具有调整肠道动力，抗氧化的作用。炙甘草调和诸药。

本发明组合物所用的原料药具体说明如下：

茯苓，又称玉灵、茯灵、万灵桂、茯菟，为多孔菌科真菌茯苓Poriacocos(Schw.)Wolf的干燥菌核，常寄生在松树根上，形如甘薯，球状，外皮淡棕色或黑褐色，内部粉色或白色，精制后称为白茯苓或者云苓。

茯苓味甘、淡，性平；归心、肺、脾、肾经；功能利水渗湿，健脾、宁心安神。《世补斋医书》：“茯苓一味，为治痰主药，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之动，湿也，茯苓又可行湿。”《本草纲目》中，土虚补之类中，茯苓补土母而实土。茯苓善补而不滞塞，善渗湿而不伤脾，为健脾利湿之要药，健脾则正气生化有所源，利湿则脾胃运化通达，而使内无湿邪留滞，外邪无所袭扰，息肉则无所生。西医药理研究表明，茯苓中所含的主要成分茯苓多糖具有抗肿瘤效应，其机制为：(1)通过激活免疫细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞、NK细胞，通过加快宿主的防御机制激活免疫系统发挥抗肿瘤活性；(2)增加细胞因子水平如肿瘤坏死因子及白介素-6促进肿瘤细胞凋亡；(3)刺激凋亡相关基因Bcl-2和Bax的表达抑制肿瘤生长；(4)调节TPK(酪氨酸蛋白激酶)和PTPP(磷酸酪氨酸蛋白磷酸酶)减缓癌细胞生长。此外茯苓多糖还具有抗炎、抗氧化，调节免疫的功能，对促进肿瘤形成的环境进行改善从而抑制肿瘤生长。此外有研究表明，茯苓提取物中含有抑制脂肪形成分化的甾醇。抑制脂肪形成，降低脂肪含量有助于降低结直肠腺瘤的发病率。

山药味甘，性平；归脾、肺、肾经；功能补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。《神农本草经》谓其“补中，益气力，长肌肉。”《本草纲目》言之“益肾气，健脾胃。”山药脾肾双补，使得先天后天得以相互滋养，使正气存内，运化不竭，水湿无以为聚；生津益肺，肺得濡养则气机通畅，上通下畅，肠道气机则无以阻滞，气血运行则畅，息肉则难生。《丹溪治法心要》治痰以“问其平日好食何物，以相制之药消之”为法，而认为“山药之甘”为淡味，可相制厚味所致之痰，大肠息肉患者有饮食不节、肆食肥甘厚味而致脾胃所伤运化不能而生痰湿者，以山药“淡”味除之，痰受制则无以凝聚，息肉难成。山药中的山药多糖作为山药中的主要功能成分，具有增强免疫(激活引流淋巴结中的DC细胞，增强血清抗体效价，促进脾淋巴细胞增殖)，调节免疫的功能，同时具有抗肿瘤活性，从而抑制肿瘤生长。此外山药有抗炎抗氧化降低血糖的作用，并且可以抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，蛋白激酶(Akt)，还具有类似雌激素的作用，从而抑制肿瘤的形成发展。山药糖蛋白可增加肿瘤坏死因子-α、白介素-6表达水平，增强巨噬细胞吞噬作用，从而使机体发挥免疫效应，并且抑制肿瘤生成。

薏苡仁，为禾本科植物薏苡Coixlacryma-jobiL.var.mayuen(Roman.)Stapf的干燥成熟种仁。薏苡仁，味甘、淡，性凉。归脾、胃、肺经。功能利水消肿，渗湿，健脾，除痹，清热排脓。《本草纲目》：“薏苡仁，阳明药也，能健脾益胃。”《本草述》言薏苡仁“除湿而不如二术助燥，清热而不如芩、连辈损阴，益气不如参、术辈犹滋湿热，诚为益中气要药。然其味淡，其力缓。”痰湿聚集，耗时较长，多为久病，久病治之如抽丝，以药味淡缓者为佳，药缓久服，其效慢显而著。薏苡仁渗湿而不燥湿，清热而不损阴，补气而不助湿热。健脾则湿难以生，渗湿则湿难以聚存，清热则湿难化热难伤血络而致瘀，故息肉难成。且苡仁性味平淡，久服不伤正气，因此可长期服用。有研究表明薏苡仁中的薏苡仁油所制成的康莱特注射液具有通过诱导肿瘤细胞凋亡、影响肿瘤基因表达，下调促癌生长基因Bcl-2表达、上调抑癌生长基因P53的表达、抑制肿瘤新生血管形成、抗恶病质等增强NK细胞活性从而增强免疫，抗肿瘤及通过调节胰岛素水平、抑制肝糖原分解、肌糖原酵解，及抑制糖异生作用从而具有降血糖的作用。此外薏苡仁具有降低总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的作用，从而减少结直肠腺瘤的风险因素降低发病率。

藤梨根味酸、涩，性凉。功能清热解毒，祛风除湿，利尿止血。祛风除湿则邪气不留，湿气不聚，痰无以积，息肉则难以生。有研究显示藤梨根多糖可通过TLR2/4和NF-kB型号通路触发DCs的表型和功能成熟，从而增强抗肿瘤的免疫反应而抑制肿瘤生成生长。另有研究显示藤梨根可抑制人脐静脉内皮细胞(一种具有干细胞潜能的细胞)(Human UmbilicalVein Endothelial Cells HUVEC)迁移并且下调其中VEGF和VEGFR，从而具有抑制肿瘤血管形成的功能而抑制肿瘤生长。国内有学者认为藤梨根可能通过抑制Bcl-2的表达,下调Bcl-2/Bax的比值,增强Bax、Caspase-3的表达,从而激活线粒体凋亡途径来实现抑制大肠肿瘤的形成生长。此外藤梨根还可通过调控细胞周期，促进肿瘤细胞衰老等方式减少结直肠肿瘤的发生发展。

木香，AUCKLANDIAE RADIX，菊科植物木香的干燥根，始载于《本经》，性味：辛、苦、温；归经：脾、胃、大肠、三焦、胆；功效：行气止痛、健脾消食。主要有效成分：单紫杉烯、α-紫罗兰酮、木香烯内酯、木香酸、木香醇、α-木香烃、β-木香烃、木香内酯、二氢脱氢木香内酯、木香碱。现代药理学作用：对抗肠肌痉挛、扩张血管、降压、抗菌。抗肿瘤相关机制：“对HCT15结肠癌细胞具有细胞毒性；异二氢木香烃内酯对人结肠癌细胞(Colo-205)具有强毒性；去氢木香内酯通过促进细胞凋亡和细胞周期停滞(停滞于G2/M期)而起到抗细胞增殖作用”。

《汤液本草》：“木香，……通雍气导一切气，破也。”《本草纲目》云：“木香，乃三焦气分之药，能升降诸气……故下焦气滞者宜之，乃塞者通之也。”大肠气机受阻则邪气易聚，气血运行易阻，痰湿易生，瘀血易成，木香通导一切气滞，尤善行下焦气机，辛温而行散，苦则能降燥，则邪气从下而出，湿气亦不易成。木香尚能健脾消食，脾健运则饮食水谷有所化，五脏六腑得其养，则各司其职，食入于胃而不碍脾，痰湿难成，息肉难生。木香中含有多种成分，主要具有抗炎、抗肿瘤和抗溃疡的作用，其中shikokiols类化合物对结肠癌细胞HCT15有一定的细胞毒活性，国内有研究显示，不同剂量的木香煎剂对大鼠的肠推进均有促进作用，可能系由胆碱能受体M介导，且此作用存在剂量依赖。肠道的推进作用的增加，有助于粪便及其他有害物质加快排出，减少了相关致癌物质及可能产生炎性刺激的物质对肠道的损害，从而减少大肠黏膜细胞可能产生的异型细胞改变。

红藤，味苦，性平。归大肠、肝经。功能清热解毒、活血、祛风止痛。《本草图经》言其：“攻血，治气块。”又红藤性平归大肠经，大肠瘀血即散，气血乃通。此外《中药志》谓其：“治肠痈。”而肠痈多为湿热蕴于肠道，邪入血络成瘀，化腐成脓，可见红藤味苦燥湿，而兼清大肠邪热，使大肠湿热得散，湿热难聚，而难伤血络，血自行其道，则瘀血难成，息肉则难复。红藤中的木质素具有抗氧化作用，有研究表明其与牡丹皮的煎剂可抑制家兔腹腔中的肿瘤。

蛇莓，味甘、苦，性寒。归肺、肝、大肠经。功能清热凉血，消肿解毒，散瘀。《生草药性备要》言其：“消肿止痛，祛瘀生新。”蛇莓性寒味苦善除大肠湿热，又不至伐大肠津液，从而使大肠湿去邪散，气血得以畅行，痰湿瘀血不得凝集。蛇莓具有广谱的抗肿瘤作用，蛇莓可轻度抑制合成细胞DNA、并抑制癌细胞有丝分裂，且蛇莓总酚能够直接作用于肿瘤细胞对其进行抑制，还能增强B细胞抗体的分泌和T细胞增殖，通过提高机体细胞和体液免疫力发挥其体内抗肿瘤作用从而实现抑制肿瘤生长的作用；此外蛇莓具有抗氧化、抗炎的作用，减少DNA损伤的危险因子，从而减少结直肠肿瘤的发生。

大肠息肉基本病机为脾胃虚弱为本，进而以气滞、痰湿、血瘀为病理因素凝聚为息肉；而本发明中药组合物全方用药八味，以茯苓、山药为君，健脾化湿，养后天以使脏腑得养各司其职。益肾以充先天而使脾受养有源，进而气血生化充足，外邪难侵；助肾主水，而水湿不得泛滥，痰湿难以聚集。藤梨根利湿解毒而使大肠痰湿不聚，邪毒难生；薏苡仁健脾除湿，缓以治之与藤梨根共而为臣，助君健脾除湿，奠定全方治疗方向。木香行大肠气滞，蛇莓、红藤祛大肠血瘀，三药共为佐药，使大肠气血通畅难郁滞聚集，一方面去除病理因素，直接将息肉形成的病理基础去除，另一方面去除病理因素后有助君臣健脾除湿。以甘草为使，调和诸药，兼以补脾以助君药。全方补脾除湿，行气活血，恰和大肠息肉病机，且全方以补脾化湿为主，以治未发之病，行气化瘀为辅，以消息肉欲成之形，从而达到预防结直肠腺瘤发生的“治未病”目的。特别是，将本发明中药组合物制成代茶饮剂型，并注重口感，供患者长期服用，可达到“抽丝剥茧”以治慢疾的效果。具体而言，于服药前进行结直肠腺瘤的切除治疗当下迫切之疾，在此基础上，予以代茶饮缓缓调整体质，从本论治，最终达到减少结直肠腺瘤的复发的目的。

除上述原料药物外，可以根据患者的情况进行加减，如果脾虚较重，便溏腹泻者，可以加党参1克-250克、炒白术1克-300克；如果气虚比较严重，气短乏力者，可以加生黄芪1克-300克；结直肠息肉较大，内镜下切除治疗后反复发作者，可以加白花蛇舌草1克-300克、土茯苓1-300克；老年患者，兼见动脉硬化者，可以加三七粉1克-30克冲服。需要特别指明，在本发明中药组合物基础上采用这些佐使药或辅药，并未脱离本发明中药组合物的保护范围。

本发明所用的原料及试剂均可由市场购得。

实施例1：中药汤剂的制备

按如下配方的组分和重量，取各组分，根据现有中药汤剂制备方法制得中药汤剂1，该配比为一剂药量:

茯苓12g山药12g薏苡仁18g藤梨根9g

红藤9g蛇莓9g木香9g炙甘草6g。

实施例2：药茶装(本文中也称为茯山藤米茶)和代茶饮的制备

药茶装制备：按如下所示的组分和重量，取各组分，按照传统粉末状药茶制备方法制成粉末状药茶装(采用无纺布茶袋独立包装)：

茯苓4g山药4g薏苡仁6g藤梨根3g

红藤3g蛇莓3g木香3g炙甘草2g。

代茶饮制备：80℃以上热水冲泡实施例2的粉末状药茶装，浸泡时间需大于20分钟，浸泡水量总量为一袋200ml，制得代茶饮。

实施例3：颗粒剂的制备

按实施例1所示的组分和重量，根据实施例1制备汤剂的方法获得滤液，将滤液减压浓缩得清膏后，向清膏中加麦芽糊精，然后喷雾干燥，得干膏粉；接着再向干膏粉中加麦芽糊精，得混合粉末；然后向混合粉末中加入体积分数为90％的乙醇-水溶液制软材，将软材过筛，得湿颗粒；最后将湿颗粒进行干燥，即得。将颗粒剂分包成每包约10g，便于临床使用及给药。

实施例4：散剂的制备

按实施例1所示组分和重量，取各组分，与适合的载体或赋形剂经粉碎、均匀混合制成干燥粉末，形成散剂，服用时用水冲服即可。

实施例5：片剂的制备

按实施例1所示组分和重量，取各组分，按照实施例3的方法先制备得到湿颗粒，再将湿颗粒进行压片、干燥得到片剂药物。

实施例6：胶囊剂的制备

按实施例1所示组分和重量，取各组分，与适合的载体或赋形剂经粉碎、均匀混合制成干燥粉末，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。

实施例7：口服液的制备

按实施例1所示组分和重量，取各组分，按照口服液的常规制备工艺制成口服液，规格为10mL/瓶，每三瓶为一剂。

实施例8：软胶囊(包括肠溶胶囊等)的制备

按实施例1所示组分和重量，取各组分，按照软胶囊或者肠溶胶囊的常规制备工艺制成口服软胶囊或肠溶胶囊，每12个胶囊为一剂。

实施例9：膏剂的制备(包括煎膏剂，流浸膏剂，浸膏剂等)

按实施例1所示组分和重量，取各组分，按照煎膏剂的常规制备工艺制成膏剂，每瓶为一剂。

实施例10：丸剂的制备(包括蜜丸，水丸，水蜜丸，浓缩丸，糊丸，蜡丸，微丸，滴丸等)

按实施例1所示组分和重量，取各组分，按照丸剂的常规制备工艺制成口服丸剂，每六丸为一剂。

实施例11：酒剂的制备

按实施例1所示组分和重量，取各组分，按照酒剂的常规制备工艺制成酒剂，每三两酒剂为一剂。

实施例12：合剂的制备

按实施例1所示组分和重量，取各组分，按照合剂的常规制备工艺制成合剂。

实施例13：糖浆剂的制备

按实施例1所示组分和重量，取各组分，按照糖浆剂的常规制备工艺制成糖浆剂，每60mL为一剂。

实施例14：曲剂的制备

按实施例1所示组分和重量，取各组分，按照曲剂的常规制备工艺制成曲剂，每100克为一剂。

实验例

实验地点

中国中医科学院广安门医院

实验方法

本实验采用的纳入标准、排除标准、剔除标准、终止研究标准、统计学方法、临床结局指标、疗效评价标准和随机方法如下所述。

2.1纳入标准

患者需符合如下所有标准，方能作为受试者纳入本实验：

(1)结肠镜检查病理诊断为腺瘤(伴或不伴低级别上皮内瘤变)；

(2)1个月内于广安门医院(或外院)行结直肠腺瘤内镜下切除；(外院腺瘤切除患者需于我院复查电子结肠镜未发现残留或新发结直肠腺瘤)；

(3)年龄在18-70岁；

(4)受试者知情，自愿签署知情同意书。

2.2排除标准

患者如符合如下任一标准，不得作为受试者纳入本实验：

(1)病理提示腺瘤伴高级别上皮内瘤变；

(2)糖尿病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎&克罗恩)患者；

(3)具有严重的原发性心血管病变、肝脏病变(ALT>80u/L，和/或AST>80u/L)、肾脏病变、血液学病变、肺脏疾病、或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病；

(4)精神病患者和智力、语言障碍者；

(5)妊娠或哺乳期妇女；

(6)过敏体质或对本制剂药物组成成分过敏者；

(7)正在或4周内参加其他药物临床试验的患者；

(8)怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或者根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他情况，如工作环境经常变动等易造成失访的情况。

2.3剔除标准

已作为受试者入组的病例，如发现符合以下之一者，应予剔除：

(1)试验开始后发现受试者不符合病例纳入标准或符合排除标准，即本不应当进行随机化入组的病例；

(2)在随机化之后没有记录任何数据；

(3)未曾使用试验用药；

(4)使用了禁用的药物以致有效性和安全性无法判定的病例。

剔除的病例应说明原因，其原始病历应保留备查。不作疗效统计分析，但至少接受一次治疗，且有记录者，可参加不良反应分析。

2.4终止研究标准

如出现如下任意一种情况，应当终止研究，本实验即告终止。

(1)试验中发现严重安全性问题；

(2)试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值；

(3)发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物疗效；或一项设计较好的方案，在实施中发生了重要偏差；

(4)该临床研究因特殊原因被国家行政主管部门取消。

2.5统计学方法

运用SPSS22.0进行统计。复发人数，性别为计数资料，采用卡方检验；年龄、血脂血钙前后变化值为计量资料，符合正态分布情况，采用t检验；症状积分、体质积分为计量资料，采用非参数检验中Mann-Whitney检验。

2.6临床研究方法的临床结局指标

2.6.1主要结局指标

12个月后患者结直肠腺瘤复发率。入组前(结直肠腺瘤内镜下切除时)对结直肠腺瘤进行切除前后拍摄照片；治疗第12个月，复查肠镜时若发现腺瘤复发以同样方法进行拍照。

2.6.2次要结局指标

(1)中医体质积分。每位患者观察期为12个月，根据患者具体情况，填写中医体质量表，计算各个体质积分及转化分，评估患者体质。

(2)中医症状积分。每位患者观察期为12个月，根据患者具体情况，填写中医症状量表，根据患者症状严重程度，分为无、轻、中、重，分别赋予0，1，3，5分，计算各个症状平均积分，评估患者症状改变情况。

(3)血脂、血钙。患者入组前及完成治疗后进行血脂(总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)、血钙生化检验，评估患者血脂及血钙变化情况。

2.6.3安全性指标：

治疗前及完成治疗后分别检查血常规、生化、尿常规、便常规、心电图进行安全性指标监测及相关指标监测。如实记录预防性治疗期间出现的不良反应、处理方法及转归。

2.7疗效评定标准

2.7.1复发率

复发:预防治疗1年后复查电子结肠镜，发现结直肠腺瘤且病理确诊的为复发。复发率＝复发人数/总例数×100％

2.7.2恶变率

恶变:预防干预治疗1年后复查电子结肠镜，发现结直肠息肉(或占位)病理确诊为结直肠癌。恶变率＝恶变人数/总例数×100％。

2.7.3症状积分变化

根据患者症状情况，将存在特定症状患者进行分组，统计入组前及完成治疗后的症状积分，计算出前后平均症状积分变化差值，进行治疗前后症状积分变化情况比较。症状量表详见附录。

2.8随机方法

运用随机数字表进行随机分组，将纳入患者随机分为试验组及对照组，试验组27人，对照组27人。

3本实验的实验过程

3.1纳入前患者基本情况

3.1.1性别与年龄

本次研究共纳入54例结直肠腺瘤患者，随机分为对照组和试验组。对照组27例，其中男性21例，女性6例。试验组27例，其中男性16例，女性11例。对照组患者年龄范围在3-70岁，平均年龄(58.11±11.05)岁，试验组患者年龄范围在32-69岁，平均年龄54.22±10.71岁。两组患者经统计学分析，在性别、年龄方面无明显统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

3.1.2腺瘤病理类型

两组患者中，结直肠腺瘤病理类型均为管状腺瘤。

3.1.3腺瘤位置及数量

纳入腺瘤患者中，结直肠腺瘤出现位置频次依次为乙状结肠＞升结肠＞横结肠＞结肠肝曲＞降结肠＞直肠＞结肠脾曲＞回盲瓣。

3.1.4纳入腺瘤患者症状

3.1.4.1纳入腺瘤患者整体症状分布情况

纳入腺瘤患者症状频次分别为：口干(40次)＞神疲乏力(38次)＞自汗(35次)＞烦躁易怒(34次)＞失眠(32次)＝痞满(32次)＞气短胸闷(31次)＝口臭(31次)＞畏寒肢冷(29次)＞反酸(28次)＞腹痛(27次)＞烧心(26次)＞腹胀(23次)＞食欲不振(22次)＞盗汗(21次)＞恶心(20次)＞头晕目眩(19次)＝胁肋部不适(19次)＝纳差(19次)＞呕吐(12次)。

3.1.4.2纳入腺瘤患者大便性质及频率分布

纳入腺瘤患者大便频率分布情况：大便频率为1-2次/日人数(45人)＞大便频率为3-4次/日人数(5人)＞大便频率为1次/2日人数(3人)＞大便频率为1次/3-4日人数(1人)。

纳入腺瘤患者大便性质情况：大便条状成形患者(26人)＞大便时干时稀患者(14人)＞大便不成形患者(12人)＞大便质干患者(2人)。

3.2本实验的干预方式：

80℃以上热水冲泡实施例2的粉末状茶袋，作为代茶饮用，一日三袋(其中三袋为一付)，可分开或一次性冲泡饮用，浸泡时间需大于20分钟，浸泡水量总量为一袋200ml。

嘱患者服药期间忌生冷辛辣油腻，疗程为12个月，每周至少需要饮用5天。

3.3疗效分析

3.3.1复发率

治疗12月后复查肠镜，对照组患者腺瘤复发者15例，未复发者12例，复发率为55.56％(15/54)；试验组患者腺瘤复发者9例，未复发者18例，复发率为33.33％(9/54)，试验组患者复发率低于对照组患者复发率，经卡方检验后，P＝0.100＞0.05，结果不具有统计学差异。

两组复发情况比较

3.3.2恶变率

试验组及对照组中纳入患者中均未出现恶变情况，即恶变率为0％。

3.3.3症状前后对比

结直肠腺瘤患者一般无特异性症状，将具有特定症状患者进行划分，依据症状严重程度分为无、轻、中、重度，分别赋予0，1，3，5分，除去无症状人群，计算具有特定症状患者平均积分，比较治疗前后变化情况。对比治疗前后，试验组及对照组患者症状积分改变情况：

口干症状积分：试验组△(注：△表示：完成治疗后积分-入组前积分)＝-0.76/对照组△＝-0.14，P＝0.377(＞0.05)；

口苦症状积分：试验组△＝-0.55/对照组△＝-0.32，P＝0.641(＞0.05)；口臭症状积分：试验组△＝-1.79/对照组△＝-0.41，P＝0.071(＞0.05)；恶心症状积分：试验组△＝-0.60/对照组△＝-1.10，P＝0.684(＞0.05)；呕吐症状积分：试验组△＝-1.20/对照组△＝-1.40，P＝0.841(＞0.05)；反酸症状积分：试验组△＝-2.31/对照组△＝-0.67，P＝0.013(＜0.05)；烧心症状积分：试验组△＝-0.231/对照组△＝-0.62，P＝0.003(＜0.05)；食欲不振症状积分：试验组△＝-1.55/对照组△＝-1.09，P＝0.606(＞0.05)；

纳差症状积分：试验组△＝-1.30/对照组△＝-1.33，P＝0.842(＞0.05)；痞满症状积分：试验组△＝-1.21/对照组△＝-0.44，P＝0.116(＞0.05)；胃痛症状积分：试验组△＝-1.53/对照组△＝-0.63，P＝0.131(＞0.05)；胁肋不适症状积分：试验组△＝-1.10/对照组△＝-0.67，P＝0.497(＞0.05)；

腹胀症状积分：试验组△＝-1.00/对照组△＝-0.18，P＝0.051(＞0.05)；腹痛症状积分：试验组△＝-0.94/对照组△＝-0.70，P＝0.473(＞0.05)；神疲乏力症状积分：试验组△＝-1.05/对照组△＝-0.26，P＝0.258(＞0.05)；

气短胸闷症状积分：试验组△＝-1.00/对照组△＝-0.08，P＝0.123(＞0.05)；

畏寒肢冷症状积分：试验组△＝-1.11/对照组△＝-0.27，P＝0.064(＞0.05)；

自汗症状积分：试验组△＝-1.00/对照组△＝-0.18，P＝0.184(＞0.05)；盗汗症状积分：试验组△＝-1.14/对照组△＝-0.86，P＝0.360(＞0.05)；头晕目眩症状积分：试验组△＝-0.73/对照组△＝0.00，P＝0.351(＞0.05)，烦躁易怒症状积分：试验组△＝-0.61/对照组△＝-0.75，P＝0.695(＞0.05)；

失眠程度症状积分：试验组△＝-0.90/对照组△＝-0.60，P＝0.657(＞0.05)。

3.3.4两组患者血脂及血钙比较

对比治疗前后的改变情况：

总胆固醇改变情况：试验组△＝0.35±0.18/对照组△＝0.36±0.15，P＝0.95(P＞0.05)；

甘油三酯改变情况：试验组△＝0.02±0.16/对照组△＝0.03±0.09，P＝0.96(＞0.05)；

高密度脂蛋白改变情况：试验组△＝0.18±0.05/对照组△＝0.18±0.03，P＝0.92(＞0.05)；

低密度脂蛋白改变情况：试验组△＝0.26±0.11/对照组△＝0.16±0.14，P＝0.60(＞0.05)；

血钙改变情况：试验组△＝0.04±0.02/对照组△＝0.07±0.04，P＝0.51(＞0.05)。

治疗前后试验组与对照组血脂与血钙指标表

治疗前后试验组与对照组血脂与血钙指标差值表

3.4安全性观察结果

3.4.1不良反应发生情况

完成患者中未发现不良反应发生情况，部分患者服药期间出现便质变干情况。

3.4.2安全性指标

试验前后受试者血常规、肝肾功能、心电图及尿便常规未见明显异常，前后对比无明显变化。

3.5电子肠镜检查实例

以受试者中某63岁男性患者为例，对该患者在术前进行电子肠镜检查，对八处进行拍照，并活检取横结肠近肝曲2块、横结肠3块、脾曲2块、直肠1块。

电子肠镜照片如图2A-9A所示。肠镜检查所见：进镜至回肠末端，回肠末端及回盲瓣未见异常，阑尾开口被粪渣和粪水遮挡，横结肠近肝曲可见一大小约0.5x 0.6cm等基隆起，取活检3块，钳除；横结肠可见一大小约0.6x 0.6窄基隆起，取活检3块，钳除；脾曲可见一大小约0.5x 0.6cm等基隆起，取活检2块，钳除；直肠可见一大小约0.4x 0.4cm广基隆起，取活检1块，钳除。退镜所见余段结肠粘膜均光滑，血管纹理清晰，肛管内见蓝色血管。电子肠镜诊断为结肠多发息肉并建议钳除。

该受试者术前病理诊断如下：

横结肠：结肠粘膜部分呈管状腺瘤；

横结肠近肝曲：结肠粘膜慢性炎，其中一块部分腺体呈腺瘤性增生；

脾曲：管状腺瘤；

直肠：结肠粘膜慢性炎，固有层内散在泡沫样组织细胞浸润。

除术后12个月电子肠镜检查外，对该患者术后16个月的结直肠电子肠镜照片如图2B-图9B所示，肠镜检查所见如下：进镜70cm于回肠末端、回盲瓣及阑尾开口未见异常，退镜所见升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠粘膜均光滑，血管纹理清晰，肛管内见蓝色血管。

经诊断，所见回肠末端及结直肠未见异常。

本实验例表明，本发明中药组合物可有效预防和治疗结直肠腺瘤和结直肠腺癌，从根本上降低结直肠腺癌的发病率和术后复发率。此外，本实验例还表明，本发明的中药组合物还可以提高患者自身的抗炎抗氧化调节免疫能力，从而提高机体免疫力，改善生活质量，有助于延长生存时间。

本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

Claims (10)

1.一种防和治疗结直肠腺瘤、结直肠腺癌及结直肠腺瘤内镜下切除后复发的中药组合物，其特征在于，其主要活性成分以重量份计包括如下原料药：茯苓1-300、山药1-300、薏苡仁1-300、藤梨根1-300、蛇莓1-250、红藤1-250、木香1-250、炙甘草1-120重量份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，以重量份计，所述原料药的用量比为：茯苓:山药:薏苡仁:藤梨根:红藤:蛇莓:木香:炙甘草＝(2-6):(2-6):(4-8):(2-6):(1-5):(1-5):(1-5):(1-4)。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，以重量份计，所述原料药的用量比为：茯苓:山药:薏苡仁:藤梨根:红藤:蛇莓:木香:炙甘草＝(3-5):(3-5):(5-7):(3-5):(2-4):(2-4):(2-4):(1-3)。

4.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，以重量份计，所述原料药的用量比为：茯苓:山药:薏苡仁:藤梨根:红藤:蛇莓:木香:炙甘草＝(3.5-4.5):(3.5-4.5):(5.5-6.5):(3.5-4.5):(2.5-3.5):(2.5-3.5):(2.5-3.5):(1-3)。

5.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，以重量份计,其主要活性成分还包括如下原料药中的至少一种：党参1-250、炒白术1-300、生黄芪1-300、白花蛇舌草1-300和三七粉1-30。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物还包括医学上可接受载体或赋形剂。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物为汤剂、口服液、颗粒剂、散剂、片剂、或胶囊剂。

8.根据权利要求1-5中任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物为药茶袋或代茶饮形式。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的中药组合物在制备提高机体免疫力药物中的应用。

10.根据权利要求1～8中任一项所述的中药组合物在制备预防和治疗结直肠腺瘤、结直肠腺癌及结直肠腺瘤内镜下切除后复发的药物中的应用。

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