CN105412822A

CN105412822A - 一种健脾化瘀中药复方组合物及其应用

Info

Publication number: CN105412822A
Application number: CN201510903609.4A
Authority: CN
Inventors: 刘沈林; 张小琴; 朱萱萱; 吴坚
Original assignee: Jiangsu Provincial Hospital of Chinese Medicine
Current assignee: Jiangsu Provincial Hospital of Chinese Medicine
Priority date: 2015-12-09
Filing date: 2015-12-09
Publication date: 2016-03-23

Abstract

本发明公开了一种健脾化瘀中药复方组合物，其包括如下重量份数的组分：潞党参10～20份、炒白术8～15份、茯苓10～20份、淮山药10～20份、生苡仁15～25份、煨木香8～15份、陈皮3～8份、莪术8～15份、石见穿25～35份、炙乌梅8～15份、生山楂10～15份和炙甘草2～5份。本发明进一步公开了上述健脾化瘀中药复方组合物在制备用于预防大肠腺瘤复发的药物上的应用。本发明填补了临床预防腺瘤复发口服药物的空白；同时临床疗效确切、安全性好，有规范的临床试验研究证实，另外也从分子水平进行了作用机制的研究。

Description

一种健脾化瘀中药复方组合物及其应用

技术领域

本发明属于中药制剂领域，具体地涉及一种健脾化瘀中药复方组合物及其应用。

背景技术

大肠腺瘤是公认的大肠癌癌前病变，80％以上的大肠癌由腺瘤演变而来。腺瘤切除后大肠癌的发生率可下降76％～90％，但腺瘤切除后易复发，每年的复发率为10％～15％，部分病人甚至每年都有新生的腺瘤而需要肠镜下切除。每次肠镜下切除腺瘤，病人不仅要忍受肠镜检查的痛苦，支付比较高昂的费用，而且还要承担腺瘤切除术可能导致的肠道出血、穿孔、感染等治疗风险，因此，临床希望找到一种方法能预防腺瘤复发，从而减少内镜治疗的风险，降低大肠癌的发病率。但迄今为止，尚没有一种安全、有效的预防措施。在腺瘤切除后，除了调整饮食结构外，病人都处于治疗的真空期，处于一种消极的等待过程——等待下一次的肠镜检查，期待着上帝保佑不再有腺瘤复发。

现代医学对预防大肠腺瘤复发的研究进展主要集中在环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制剂。环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是前列腺素合成酶的一个亚型，在肿瘤的发生、发展、侵袭中发挥作用。近来的研究已经证实，家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，FAP)和散发大肠腺瘤患者组织中COX-2呈高表达，COX-2可能是大肠腺瘤的化学预防和治疗靶点。近年来应用选择性COX-2抑制剂预防大肠腺瘤复发取得了一定的进展。

国内有学者研究的结果显示，大肠多发腺瘤患者在息肉切除术后服用塞来昔布可显著减低息肉的再发生率。另外，随访结果可见，停药后息肉再发率逐年增加，但其增加的速度较未服药组慢。亦即停药后，塞来昔布的保护作用随时间延长而逐渐减弱。这提示，对于大肠多发性腺瘤患者应长期服用选择性COX-2抑制剂，或间歇服用，方能有效预防息肉再发，从而降低大肠癌的发生率。国外针对塞来昔布防治散发性大肠腺瘤做了一项大规模的多中心的研究，该研究在32个国家107个中心进行。按是否服用低剂量阿司匹林分层后，将1561例受试者随机分为塞来昔布组(933人)和安慰剂组(628人)，这些受试者在登记服用塞来昔布400mg(每日1次)或安慰剂之前均已接受了腺瘤切除术。随访1年或3年并以结肠镜检查腺瘤复发情况作为主要疗效指标，利用MantelCox检验组间差异。研究者认为行息肉切除术后，每天服用1次400mg的塞来昔布可显著降低3年内大肠腺瘤的发生率。

自1999年COX-2抑制剂上市以来，长期用药的心血管安全性日益受到关注。国外近几年来，已有多项大规模的临床研究证实，长期服用选择性COX-2抑制剂，有可能产生严重的血栓事件。

2006年Bertaqnolli等在研究塞来昔布低剂量(200mg，2次/d)和高剂量(400mg，2次/d)对散发的大肠腺瘤性息肉预防作用时发现，尽管塞来昔布可明显降低大肠腺瘤的再发率，但不良事件的发生率也随着剂量的增加而增大。塞来昔布与较高的心血管事件风险相关。因此，研究者认为针对散发性大肠腺瘤，塞来昔布是有效的预防因子，但其可能增加心血管事件发生的风险，不推荐日常使用。最新的一项国外研究，入选了2587例大肠腺瘤患者，用药组上消化道事件如有症状的胃肠道溃疡、溃疡穿孔、溃疡梗阻及出血事件明显高于安慰剂组。国内的一项最新研究也显示，应用选择性COX-2抑制剂与安慰剂比较，能显著降低大肠腺瘤检出率及晚期腺瘤检出率，两者发生不良反应事件的危险度差异无统计学意义，但并发心血管等严重事件的危险度差异有统计学意义。因此作者认为，选择性COX-2抑制剂可以有效消退大肠腺瘤性息肉，可用于大肠肿瘤的化学预防，但因为其潜在的心血管疾病等风险，尚不可作为常规用药。

综上所述，选择性COX-2抑制剂有如一把双刃剑，既给人们预防大肠腺瘤和大肠癌带来了希望，同时用药后可能产生的严重血栓事件亦令人望而却步，极大地限制了它在临床的运用，目前选择性COX-2抑制剂仍未能作为预防大肠腺瘤复发的常规用药。

中药预防大肠腺瘤复发的临床研究不多。检索近年的文献，中药灌肠预防大肠腺瘤内镜术后复发的报道共3篇，中药口服煎剂治疗的报道仅1篇。如范世平等运用中药健脾散结汤(白术20g、茯苓30g、布渣叶15g、砂仁6g、青黛10g、败酱草20g、蒲黄15g、五灵脂15g、川楝子15g、半夏12g、陈皮15g、丹皮12g、延胡索15g)灌肠防治多发性腺瘤性结肠息肉内镜治疗后再复发。经中药灌肠治疗后第1年、第2年、第3年复发率均明显低于对照组(不施加任何处理)，两组相比有极显著性差异(P＜0.001)。马晓霖等将240例结肠息肉内镜治疗术后患者随机分为3组，清热解毒灌肠组(黄连、蒲公英、败酱草、布渣叶、砂仁、枳壳、佩兰、厚朴、赤芍、延胡索)80例、健脾化湿灌肠组(白术、茯苓、布渣叶、砂仁、枳壳、佩兰、川楝子、法半夏、陈皮、牡丹皮、延胡索、大黄)80例和对照组80例(不施加任何处理)，观察各组腺瘤性结肠息肉再发的情况。结果3年后息肉再发率清热解毒组为3.75％，健脾化湿组为2.5％，对照组为36.25％。清热解毒组、健脾化湿组与对照组比较，差异均有显著性意义(P＜0.01)。以上的临床研究均以灌肠为治疗手段，而灌肠治疗有其局限性，它对于右半结肠的治疗作用几乎为零，因此，灌肠治疗不应作为预防腺瘤复发的首选方法。在文献检索中，中药口服煎剂治疗的报道仅为临床病例报道，没有进行规范的临床试验研究，其证据不足。既往中药预防大肠腺瘤复发的研究主要集中在灌肠治疗，而灌肠治疗有其局限性，它对于右半结肠的治疗作用几乎为零，因此，预防腺瘤复发的首选方法应为口服制剂，而目前国内外在临床上运用于预防腺瘤复发的口服药物仍为空白。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种健脾化瘀中药复方组合物，能有效预防大肠腺瘤内镜治疗后预防腺瘤复发。

技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供的健脾化瘀中药复方组合物包括如下重量份数的组分：潞党参10～20份、炒白术8～15份、茯苓10～20份、淮山药10～20份、生苡仁15～25份、煨木香8～15份、陈皮3～8份、莪术8～15份、石见穿25～35份、炙乌梅8～15份、生山楂10～15份和炙甘草2～5份。

作为优选的实施方案，所述的健脾化瘀中药复方组合物包括如下重量份数的组分：潞党参15份、炒白术10份、茯苓15份、淮山药15份、生苡仁20份、煨木香10份、陈皮5份、莪术10份、石见穿30份、炙乌梅10份、生山楂15份和炙甘草3份。

作为中药制剂，所述的中药制剂的剂型为水煎剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂和丸剂中的任意一种。

优选地，所述的中药制剂的剂型为水煎剂。

本发明进一步提出了上述健脾化瘀中药复方组合物在制备用于预防大肠腺瘤复发的药物上的应用。

“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”，我们认为肿瘤发生的基础为正气虚弱，大肠为脾之所主，因此，大肠腺瘤的发生必定以脾气虚弱为基础，健脾当为治疗的重点。《灵枢·水胀》云：“肠蕈何如？歧伯曰：寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生。”由此可知，息肉的产生是由于气血运行不畅，秽浊之气而起，结块逐渐形成。因此，气血流畅是预防腺瘤形成的关键。根据这些理论，我们制定了健脾化瘀方，基本药物组成为潞党参、炒白术、淮山药、茯苓、生苡仁、煨木香、陈皮、莪术、石见穿、生山楂、炙乌梅、炙甘草。方中潞党参、炒白术、淮山药、茯苓益气健脾；煨木香、陈皮调理气机；莪术、石见穿活血散结，是治疗胃肠息肉伴异型增生的常用药对，临床疗效显著；生山楂、炙乌梅可以化瘀血、消脔肉；生苡仁既能健脾化湿，又有抗肿瘤作用；炙甘草调和诸药，与生山楂、炙乌梅同用有酸甘化阴的作用。综上，本方能益气健脾，行气化湿，活血散结，从而起到预防腺瘤复发的作用。

有益效果：与现有技术相比，本发明填补了临床预防腺瘤复发口服药物的空白；同时临床疗效确切、安全性好，有规范的临床试验研究证实，另外也从分子水平进行了作用机制的研究。

具体实施方式

下面通过具体的实施例详细说明本发明的技术方案。

实施例1健脾化瘀中药复方水煎剂的制备。

健脾化瘀方组成：潞党参15g、炒白术10g、茯苓15g、淮山药15g、生苡仁20g、煨木香10g、陈皮5g、莪术10g、石见穿30g、炙乌梅10g、生山楂15g、炙甘草3g。

将上述配方制作为水煎剂用于预防腺瘤复发。

实施例2健脾化瘀中药复方水煎剂的制备。

健脾化瘀方组成：潞党参10g、炒白术15g、茯苓10g、淮山药20g、生苡仁15g、煨木香15g、陈皮3g、莪术15g、石见穿25g、炙乌梅15g、生山楂10g和炙甘草5g。

将上述配方制作为水煎剂用于预防腺瘤复发。

实施例3健脾化瘀中药复方水煎剂的制备。

健脾化瘀方组成：潞党参20g、炒白术8g、茯苓20g、淮山药10g、生苡仁25g、煨木香8g、陈皮8g、莪术8g、石见穿35g、炙乌梅8g、生山楂15g和炙甘草2g。

将上述配方制作为水煎剂用于预防腺瘤复发。

实施例4健脾化瘀中药复方水煎剂的制备。

健脾化瘀方组成：潞党参18g、炒白术10g、茯苓18g、淮山药15g、生苡仁20g、煨木香9g、陈皮9g、莪术10g、石见穿32g、炙乌梅10g、生山楂12g和炙甘草3g。

实施例5健脾化瘀中药复方水煎剂在预防腺瘤复发上的应用。

采用实施例1的健脾化瘀中药复方，配制成水煎剂。煎药方法：取实施例1配方的中药加水约500ml，武火煎开后改为文火煎约30分钟，滤出药汁(量约150-200ml)，剩下的中药再次加水煎(方法同前)，滤出药汁(量约150-200ml)，两次药汁混合后，分2份，每日早晚各服用1份。

服药方法：水煎服，1剂/日，分两次口服，疗程1年。

本实施例对上述健脾化瘀方预防大肠腺瘤内镜治疗后复发的临床及机理研究。试验单位为江苏省中医院，试验的起止日期：2011年11月22日至2015年10月22日。试验目的：通过规范的临床试验研究，证实健脾化瘀法能够降低大肠腺瘤内镜治疗后的复发率，其可能的作用靶点是下调大肠粘膜COX-2、Ki67的表达。

试验设计类型：随机对照临床试验研究。

受试人群；①肠镜下大肠腺瘤切除术后患者(排除家族性腺瘤性息肉病患者)；②无严重并发症如：穿孔、消化道大出血、生命体征不稳定等；③无严重的心、脑血管疾病；④受试者知情同意。

治疗方案：

入选病例随机分为空白对照组和试验组，空白对照组30例，不施加任何处理；试验组30例，给予健脾化瘀方(基本方：潞党参15g、炙乌梅10g、炒白术10g、莪术10g、淮山药15g、茯苓15g、生苡仁20g、煨木香10g、陈皮5g、石见穿30g、生山楂15g、炙甘草3g)水煎服，1剂/日，分两次服用。疗程1年。于试验后1年复查肠镜。

疗效与安全性指标：观察试验前后肠镜下腺瘤的数目、大小，记录COX-2、Ki67表达值；检查血常规，肝功能(ALT)，肾功能(BUN、Cr)，心电图。

统计分析方法：用SPSS17.0医学统计软件进行统计。一般资料采用单因素方差分析，计量资料采用配对t检验，计数资料采用卡方检验。

受试者入组情况：受试者均来源于2011年11月～2015年10月江苏省中医院门诊及住院患者，其临床分组资料如下。(1)试验组：男性21例，女性9例；年龄范围27～83岁，平均年龄58.17±13.90岁；腺瘤数目每例平均3.37±2.14分，腺瘤大小每例平均5.97±3.58分。(2)对照组：男性21例，女性9例；年龄范围43～83岁，平均年龄63.70±10.53岁；腺瘤数目每例平均3.13±3.30分，腺瘤大小每例平均5.93±4.21分。两组性别、年龄分布、试验前肠镜下腺瘤数目及大小记分均经统计学处理，均无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

各组疗效结果：

实验结果如表1～表6所示。试验组治疗后与对照组比较，复发腺瘤数目明显减少，有统计学意义(p＜0.05)；试验组治疗后与对照组比较，复发腺瘤大小明显减小，有统计学意义(p＜0.05)。综上，可以证实试验组与对照组比较，无论在复发腺瘤的数目上，还是腺瘤的大小上，试验组都比对照组明显减少，说明试验组可以减少大肠腺瘤的复发率。

试验组治疗后COX2记分与对照组比较明显下降，有统计学意义(p＜0.05)；治疗后试验组与对照组之间COX2表达有统计学意义(p＝0.004)；治疗后试验组与对照组之间Ki67表达有统计学意义(p＝0.004)。由此，证实健脾化瘀法可以下调COX2、Ki67的表达，这可能是其降低大肠腺瘤复发率的作用靶点。

表1治疗前后腺瘤数目比较

^#p＜0.05与对照组相比，*p＜0.05与治疗前相比(^#p＝0.018)

表2治疗前后腺瘤大小比较

^#p＜0.05与对照组相比，*p＜0.05与治疗前相比(^#p＝0.010)

表3治疗前后COX2记分比较

^#p＜0.05与对照组相比，*p＜0.05与治疗前相比(^#p＝0.02)

表4治疗前后COX2表达比较

表5治疗前后Ki67记分比较

^#p＜0.05与对照组相比，*p＜0.05与治疗前相比(^#p＝0.002)

表6治疗前后Ki67表达比较

各组安全性结果：试验组及对照组均无不良事件发生。

结论：健脾化瘀方能够降低大肠腺瘤内镜治疗后的复发率，其作用机制可能是下调COX2、Ki67的表达。

综上所述，本发明研究证实健脾化瘀方能有效降低内镜治疗后大肠腺瘤的复发率。我们运用免疫组化法从分子水平进行了作用机制的研究，研究证实健脾化瘀方能显著下调COX2、Ki67的表达，COX2、Ki67是表达细胞增殖的指标，由此证明健脾化瘀方可能通过抑制大肠粘膜隐窝基底部的干细胞过度分裂增殖而达到降低腺瘤复发的作用。

Claims

1.一种健脾化瘀中药复方组合物，其特征在于，其包括如下重量份数的组分：潞党参10～20份、炒白术8～15份、茯苓10～20份、淮山药10～20份、生苡仁15～25份、煨木香8～15份、陈皮3～8份、莪术8～15份、石见穿25～35份、炙乌梅8～15份、生山楂10～15份和炙甘草2～5份。

2.根据权利要求1所述的健脾化瘀中药复方组合物，其特征在于，其包括如下重量份数的组分：潞党参15份、炒白术10份、茯苓15份、淮山药15份、生苡仁20份、煨木香10份、陈皮5份、莪术10份、石见穿30份、炙乌梅10份、生山楂15份和炙甘草3份。

3.根据权利要求1所述的健脾化瘀中药复方组合物，其特征在于，所述的中药制剂的剂型为水煎剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂和丸剂中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的健脾化瘀中药复方组合物，其特征在于，所述的中药制剂的剂型为水煎剂。

5.权利要求1～4任一项所述的健脾化瘀中药复方组合物在制备用于预防大肠腺瘤复发的药物上的应用。