CN117396210A - 临床营养用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种用于向成人患者或儿科患者提供磷的药物组合物，其中所述组合物是甘油磷酸钠水溶液，其通过用于生产活性药物成分的改进的方法得到，所述药物组合物的特征在于低量的游离磷酸盐、低量的SGP相关物质和低量的铝。所述药物组合物用于临床营养，优选用于通过配制来制备营养制剂。所述组合物还可以用于预防或矫正所述成人患者或儿科患者的磷缺乏症(低磷血症)。

Description

临床营养用药物组合物
技术领域
本发明涉及具体用于临床营养的医用IV溶液领域、相应的药物组合物和营养液，以及其制备方法。
本发明涉及用于向成人或儿科患者提供磷的药物组合物或医疗产品，其中所述组合物是甘油磷酸钠(SGP)水溶液，其特征在于低量的游离磷酸盐、低量的SGP相关物质和低量的铝。所述药物组合物用于临床营养，优选用于通过配制来制备营养制剂。所述组合物还可以用于预防或矫正所述成人患者或儿科患者的磷缺乏症(低磷血症)。
在本发明的某些实施方式中，本发明的药物组合物包含不超过5％的总磷酸盐量的游离磷酸盐和不超过500ppb、优选不超过400ppb量的铝。在本发明的某些实施方式中，本发明的药物组合物包含少于总磷酸盐的15％的量的SGP相关产物。
背景技术
肠胃外营养(PN)旨在通过静脉通道为患者提供营养物质。营养物质由大量营养素(脂质、氨基酸或蛋白质以及葡萄糖或碳水化合物)、微量营养素(维生素和痕量元素)和电解质组成。
肠胃外营养，如呈一种或多种溶液的形式，可以以柔性袋的形式提供，柔性袋形式分别在含有所述制剂的单室袋或多室袋(MCB)中含有葡萄糖、氨基酸和/或脂质且含有或不含预定浓度的电解质。在MCB的情况下，所述制剂提供在两个、三个或更多个腔室中，其中的内容物可以在施用前混合在一起，任选地在加入所述制剂中不包含的其它化合物或药物后混合在一起。或者，可以通过在无菌条件下根据患者的个人处方制备或配制肠胃外营养液来获得肠胃外营养制剂。大型机构的PN配制现在基本上自动化，使用容积泵系统，即所谓的自动配制装置(ACD)来配制PN制剂。这些设备可用于针对每位患者定制PN处方。可以使用ACD配制在一个袋中含有氨基酸、葡萄糖和其它添加剂的二合一PN袋，或者在一个袋中含有氨基酸、葡萄糖、添加剂和脂肪的三合一PN袋。一些药房会配制两种类型，并且会将静脉内脂肪乳剂(IVFE)作为单独的输注液与二合一PN一起输注。这种策略通常用于儿科患者。除了肠胃外营养之外，还可以施用磷酸盐，例如，在不需要肠胃外营养但患者患有低磷血症的情况下。在这种情况下，可以将磷酸盐化合物稀释在或加入到输注溶液，例如，0.9％w/v氯化钠和5％w/v葡萄糖输注溶液中，然后将它施用于有需要的患者。
磷酸盐是可以配制成输注溶液或肠胃外营养制剂的非常重要的微量营养素之一。对于儿科患者，如早产儿和新生儿的情况尤其如此，他们的骨骼生长速度很快，没有适当水平的磷酸盐和钙就不能维持适当的骨骼增殖，并且有患代谢性骨病的风险，从而导致骨软化、骨折和线性生长受损。例如，肠胃外喂养的早产儿和新生儿需要含大量钙和磷酸盐，但需要体积很小的溶液。然而，溶液体积越小，磷酸氢钙(CaHPO4)沉淀的可能性越高。沉淀可能导致例如呼吸窘迫和肺栓塞，因此绝对必须避免(Zenoni和Loiacono,European Journalof Hospital Pharmacy(2018),25(1):38-42)。
众所周知，与标准钙盐如氯化钙相比，可以使用例如葡萄糖酸钙作为钙源。因此，磷酸钠或磷酸钾可以与葡萄糖酸钙组合使用，以显著降低磷酸氢钙沉淀的风险。还有人建议将葡萄糖酸钙和甘油磷酸钠组合使用，以解决肠胃外营养(PN)制剂的沉淀问题(Wang等,Pediatrics&Neonatology(2020).61(3):331-337)，SGP实际上是除美国以外的PN产品中使用的磷酸盐的主要有机来源，例如Numeta和Olimel(Baxter)。
然而，众所周知，与例如用氯化钙(CaCl2)制成的溶液相比，葡萄糖酸钙，尤其在储存或提供于玻璃瓶(CaGluc-Gl)中时，含有的铝(Al)的量明显更高，参见Huston等,Clinical Research(2017),32(2):266-270。因此，氯化钙含有约2500μg/L的Al，而葡萄糖酸钙含有约9500μg/L的Al。Huston等可以证明，当葡萄糖酸钙提供在塑料袋(CaGluc-Pl)中时，铝含量可以降低，但它仍然高于旨在降低最终PN制剂中的铝的目标含量。因此，铝仍然是一个值得关注的问题，并且需要解决该问题的方案。
在这种情况下，当比较各种产品中的铝含量时，应注意区分主要为配制PN制剂而提供的通常被浓缩的含SGP药物组合物和含有浓度通常低得多的SGP的(即用型)肠胃外营养产品。在本发明的上下文中，表述“药物组合物”和“医疗产品”在本文中可互换使用，是指此类注射用浓缩SGP溶液以及用于制备输注溶液或加入输注溶液的浓缩SGP溶液或用于施用给有需要的患者的肠外营养液。它们通常不打算直接施用给患者。
正如Hernández-Sánchez等,European Journal of Clinical Nutrition(2013)67:230-238所总结，肠胃外营养液中的铝(Al)毒性早已广为人知并且仍未解决，因为许多用于配制肠胃外营养制剂的医疗产品都含有Al作为污染物或作为原材料的组分。通常，铝在口服或肠内摄入时不会被人体大量吸收，因为胃肠道只允许<1％的摄入铝进入血液(Hernández-Sánchez等(2013))。
当绕过胃肠(GI)道时，比如在肠胃外营养中，情况看起来就不同了。铝容易积聚在体内，如骨骼、肝脏和CNS，也积聚在脾脏和肾脏中。例如，铝似乎干扰并损害肾脏，尤其是在肾功能不成熟的新生儿、已确定肾功能受损的患者，包括患有急性或慢性肾衰竭的患者和/或有正常年龄相关性肾功能下降的老年人和老年患者，例如，年龄超过约40岁、约50岁或约60岁，尤其是年龄超过约70岁的患者。其它风险增加的患者可能是烧伤患者或血浆置换患者，以及其它接受了较大量的白蛋白的患者(另见Hernández-Sánchez,2013)。Hernández-Sanchez等(2013)也总结了Al毒性的其它表现有神经退行性疾病(例如透析性脑病、进行性痴呆、神经发育受损、阿尔茨海默病和帕金森病)；代谢性骨病(例如，骨痛、近端肌肉无力、多发性骨折不愈合、过早骨质疏松、骨质减少和骨软化)；小细胞性贫血和胆汁淤积。Al还可能有肝毒性作用，从而引起例如肝出血和肝细胞坏死。
至少在美国，ASCN、ASPEN工作组和FDA已经解决了铝毒性问题，发布了规定，管理大体积药物组合物以及用于制备肠胃外营养液的小体积药物组合物中的Al含量。这包括FDA推荐或指南，要求使用当前的药物产品配制PN溶液时<5μg/kg/d。然而，迄今为止，技术阻碍降低了提供低铝医疗产品的能力，包括用于临床营养的低铝甘油磷酸钠溶液。因此，Hernández-Sánchez等(2013)指出，“为了限制PN带来的铝负荷，需要消除或实质性减少钙和磷摄入”，另见Mirtallo,Journal of Parenteral and Enteral Nutrition(2010),34(3):346-347。
如前所述(Anderson,Journal of Parenteral and Enteral Nutrition(2016),40(8):1166-1169)，由于葡萄糖酸钙与无机磷酸盐的优良相容性，因此在配制PN时优选葡萄糖酸钙而不是氯化钙。含有葡萄糖酸钙的PN溶液与用氯化钙配制的等效溶液相比携带更高的铝负荷，导致铝毒性的可能性增加。重要的是，与无机磷酸盐相比，SGP与二价钙离子一起沉淀的倾向性较低，从而允许利用氯化钙。因此，SGP和氯化钙的相容性为限制铝污染提供了一种临床选择，同时提供了足以满足患者如儿科患者以及成人患者的需求的钙和磷。这还将消除负责配制营养制剂的药房对沉淀曲线的需要。
然而，Hall等,Journal of Parenteral and Enteral Nutrition(2017),41(7):1228-1233发现，婴儿PN中的铝污染仍然几乎是建议的最大暴露(<5μg/kg/d，FDA 2004)的3倍。因此，迫切需要提供可用于制备肠胃外营养产品且包含钙和磷酸盐、基本上没有磷酸钙沉淀、同时铝的量非常低的输注用医疗产品，具体为注射用药物组合物。
本发明解决了对在保持沉淀方法低风险的同时进一步减少铝毒性问题的需要。现在可用的原料药或活性药物成分(API)甘油磷酸钠，由于使用的原材料和可用的生产工艺，还包含一定量的铝，但含量低于无机磷酸盐来源。降低用于制备临床营养用或输注用药物组合物或医疗产品的甘油磷酸钠中的铝含量将使此类医疗产品非常有益，尤其是对于儿科患者，特别是对于最易脆弱的儿科患者，即早产儿和新生儿来说。实际上将允许增加最终肠胃外营养制剂中磷酸盐和钙的浓度，但不会冒着沉淀的风险，同时又超过了铝的推荐阈值5μg/kg/d。例如，SGP在以高达120mmol/L和96mEq/L的浓度配制的氯化钙溶液中是稳定的。
在现有技术中，微量营养素如磷酸钠、磷酸钾或甘油磷酸钠通常在施用于患者之前加入营养袋中，或者提供用于配制肠胃外营养制剂，如用上述自动配制装置。化合物也可以加入到IV溶液中，如0.9％w/v氯化钠和5％w/v葡萄糖溶液以供输注。它们通常不用于直接静脉内施用，而是用于在PN制剂或输注溶液中进行配制或稀释的浓缩溶液。目前可用的磷酸盐组合物的磷酸盐浓度为约1mmol/mL至约3mmol/mL。磷酸盐溶液提供在玻璃小瓶、聚丙烯安瓿、聚乙烯小瓶或非PVC柔性袋中。
通常，注射用和临床营养用医疗产品应当用最高纯度的原料药或API制备。在SGP的情况下，本发明的目标是就非常低量的游离磷酸盐、低量的铝和低量的所谓的SGP相关产物而言实现高纯度。为了避免疑义，表述“API”和“原料药”在本文中可互换使用。
原料药和由其制造的医疗产品旨在具有低含量的游离磷酸盐，因为游离磷酸盐可能在配制过程中和/或配制后导致上述不需要的与钙一起沉淀和形成磷酸钙，尤其是当使用预定的SGP与无机钙盐的组合时。作为用于制备医疗产品的原料药的SGP和相应地得到的医疗产品因此应当含有尽可能低的量的游离磷酸盐。
此外，需要减少在SGP生产或合成过程中产生的SGP相关产物的量。对于医疗产品，不希望存在任何副产物，即使可以假设它们是无毒的，因此没有杂质。因此，本发明的目标是提供一种SGP药物产品和一种由其制备的医疗产品，其特征在于与目前已知的可用药物产品和医疗产品相比，SGP相关产物的量更少。
输注用SGP组合物，包括其在临床营养中的使用，可见于欧洲市场上，例如，甘油磷酸钠(Fresenius Kabi)，其每mL包含1mmol甘油磷酸盐和2mmol钠，即每1mL包含1mmol磷酸盐。它提供在20ml单剂量塑料小瓶中。在美国，尽管/>由于美国市场上磷酸盐注射剂严重短缺而获得临时进口和分销许可，但迄今为止，还没有批准包含SGP作为有机磷酸盐来源的药物组合物，尤其是用于配制肠胃外营养制剂。所公开的铝含量“不超过550μg/L(550ppb)”。
甘油磷酸钠水溶液的生产方法在本领域是已知的，并且已描述于例如RU1667364C中，其中使甘油与磷酸和磷酸二氢钠的混合物以1:0.5-3的摩尔比通过在真空下加热至140℃至150℃的温度，随后用水稀释反应混合物并用氢氧化钠皂化进行反应。通过这种方式，可以实现86％的收率。
CN101851252B描述了如何由碳酸钠、磷酸和甘油制备SGP，其中将磷酸和甘油送入酯化反应器，加入碳酸钠，引入蒸气；反应过程中的pH值为3.0至5.5，反应温度为120℃至145℃。反应后再次加入水，并通过加入氢氧化钠进行酯化。回流8至12小时并加入NaOH调整pH为8.0-11.0后，根据水解后中间游离磷酸盐的含量加入MgO，以消除反应中产生的游离磷酸盐。浓缩原料甘油磷酸钠，并除去游离的甘油。据报告，通过所述方法制备的甘油磷酸钠具有高含量的β-甘油磷酸钠。
CN1517093A公开了一种由无水甘油磷酸钠、盐酸和注射用水制备的注射用甘油磷酸钠溶液，其中将浓盐酸加入20℃至30℃的注射用水中并在搅拌的同时使无水甘油磷酸钠溶解在其中，然后加入盐酸，将pH调节到7.2-7.6。注射前将所述溶液与氨基酸或葡萄糖溶液混合。
US4576930A描述了一种含有葡萄糖和电解质的静脉内输注用输液制剂，其改进包括制剂含有柠檬酸、水杨酸、乙二胺四乙酸或乳酸的盐作为螯合剂，以及药学上可接受的水溶性甘油磷酸盐，例如，甘油磷酸钠、葡萄糖-1-磷酸或葡萄糖-6-磷酸作为磷源，并且pH为5至7.5。
根据前面描述的内容，仍然需要开发用于生产甘油磷酸钠原料药以及包含SGP的注射用和临床营养用医疗产品的方法，其中所述原料药和所述医疗产品的特征在于低铝含量、低游离磷酸盐含量和低SGP相关产物含量。
发明内容
鉴于现有技术和所描述的向高度易感患者安全有效地提供磷酸盐和钙的挑战，本发明的技术问题是提供一种医疗产品，所述医疗产品包含注射用和临床营养使用的甘油磷酸钠，其浓度为约0.5mmol/mL至约30.0mmol/mL，其中所述医疗产品的特征在于低量的铝如不超过约500ppb、优选不超过约400ppb、尤其优选不超过约300ppb，低量的游离磷酸盐和低量的SGP相关产物。
独立权利要求的特征解决了该问题。从属权利要求提供了本发明的优选实施方式。因此，本发明涉及一种包含浓度为约0.5mmol/mL至约3.0mmol/mL的甘油磷酸钠(SGP)的注射用医疗产品，其中所述医疗产品的特征在于铝的量不超过约500ppb。根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品的特征在于低量的游离磷酸盐，优选低于总磷酸盐的约10％，尤其优选低于总磷酸盐的约5％。根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品的特征在于SGP相关物质的量不超过总磷酸盐的约15％w/w。
根据一个实施方式，根据本发明的医疗产品包含浓度为约0.8mmol/L至约2.0mmol/L的甘油磷酸钠(SGP)。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品中游离磷酸盐的量不超过总磷酸盐的约3％w/w，优选不超过总磷酸盐的约1％w/w，更优选不超过约0.5％w/w，尤其优选不超过所述医疗产品中总磷酸盐的约0.1％w/w。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品中SGP相关物质的量不超过总磷酸盐的约15％w/w，优选不超过总磷酸盐的约12％w/w，尤其优选不超过总磷酸盐的约10％。根据本发明的一个具体实施方式，所述SGP相关物质选自由甘油二磷酸酯(GDP)、二甘油磷酸酯(DGP)、三甘油磷酸酯(TGP)、二甘油二磷酸酯(DGDP)、三甘油二磷酸酯(TGDP)、环状甘油二磷酸酯(CGDP)和二甘油三磷酸酯(DGTP)组成的SGP相关物质组群。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品中铝的量不超过约400ppb，优选不超过约300ppb，尤其优选不超过约250ppb。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品中α-甘油磷酸钠(α-SGP)和β-甘油磷酸钠(β-SGP)之比为约1:10至约10:1，优选为约1:5至约5:1，更优选为约1:2至约2:1，尤其优选为约1.5:1至约1:1.5，例如约1.2:1至约1:1.2。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品的pH在约6.0至约8.0之间，优选为约6.8至约7.8，例如约7.0至约7.5或约7.1至约7.7。
根据本发明的另一实施方式，对所述医疗产品进行终端热灭菌。根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品是无菌的。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品以SGP浓度为约0.5mmol/L至约10mmol/L、约0.5mmol/L至约5mmol/L、或约0.8mmol/L至约2.0mmol/L提供在体积为约50mL至约500mL、优选体积为约80mL至约300mL如约100mL或约250mL的聚合物容器如聚合物小瓶或柔性袋中。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品在约1℃至约25℃的温度下稳定至少12个月，优选至少18个月，更优选至少24个月。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品在加入到或稀释于静脉内注射或输注用溶液如静脉内注射用生理盐水溶液或肠胃外营养产品中后用于静脉内施用。根据本发明的一个方面，所述医疗产品施用于接受肠胃外营养的患者。具体地，提供所述医疗产品以用于向所述患者施用磷酸盐，其中所述患者是成人患者或儿科患者。根据本发明的另一实施方式，提供所述医疗产品以用于预防和/或治疗磷酸盐缺乏症，特别是在接受肠胃外营养的患者中。
如本文所用，“静脉内注射或输注用生理盐水溶液”是指适合静脉内注射的溶液，包括包含氯化钠的溶液如约0.9％(w/v)氯化钠、葡萄糖溶液如约5％(w/v)葡萄糖、乳酸林格氏溶液(也称为林格氏乳酸或乳酸钠溶液)、多电解质溶液如Plasma-Lyte 148(Baxter)、等渗电解质溶液，或其组合，例如约0.9％w/v氯化钠与约5％w/v葡萄糖输注用溶液(Baxter)。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品用于配制肠胃外营养制剂。
根据本发明的另一实施方式，用于补充即用型肠胃外营养产品。
根据本发明的另一实施方式，提供所述医疗产品以用于向患者，特别是向接受肠胃外营养的患者施用磷酸盐。根据另一实施方式，所述医疗产品用于预防和/或治疗患者的磷酸盐缺乏症。在本发明的上下文中，患者可以是成人患者或儿科患者。
根据本发明的另一方面，所述医疗产品通过在严格的pH控制下将SGP溶解在注射用水中由API(SGP)制备，其中将pH调节至在约6.0至约8.0范围内的pH，优选约6.8至约7.8的pH，例如约7.0至约7.5或约7.1至约7.7。优选用盐酸调节pH。然后将经过pH调节的SGP溶液填充到所期望大小的柔性袋中，将袋子密封并进行套袋，并进行灭菌，优选终端热灭菌。根据另一实施方式，用于制备所述医疗产品的SGP包含不超过约500pbb、不超过约400ppb、不超过约300ppb、不超过约250ppb的铝，不超过约15％w/w、不超过约12％w/w或不超过约10％w/w的SGP相关物质，以及不超过约5％、不超过约3％w/w、不超过约1％w/w、不超过约0.5％w/w或不超过约0.1％w/w的游离磷酸盐。
在根据本发明的医疗产品的上下文中公开的所有特征还涉及此类医疗产品的制备方法，并且在所述医疗产品的制备方法的上下文中也随同公开。这同样适用于作为API的SGP、其制备方法以及由此类API制备根据本发明的医疗产品的方法。
附图说明
通过下列附图进一步描述本发明。这些不意图限制本发明的范围，而是代表为了更大程度地说明本文所述的发明而提供的本发明方面的优选实施方式。
图1是配制注射用肠胃外营养制剂的示意图。
图2是具有一个端口管的柔性单室容器的示意图。
图3是用于生产根据本发明的医疗产品的SGP药物成品药的生产方法的示意图。
图4示出了合成SGP的反应方案。酯化步骤后进行皂化。未详细示出纯化和干燥。SGP以α异构体和β异构体生产。另见实施例1。
图5提供了以根据图4所示生产的SGP原材料为起始物生产根据本发明的药物组合物的示意图。指出了两个最关键的步骤，即混合过程中的pH控制和灭菌过程中的热暴露控制。
图6示出了在7.2mg/mL的SGP原材料样品色谱图的示例。可以鉴定的SGP相关产物有DGP、GDP、TGDP和DGP，见表I。所述色谱图还鉴定了SGP相关产物的立体异构体(例如GDP-1和GDP-2)。
具体实施方式
所有引用的专利文献和非专利文献都通过引用整体并入在此。
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可能位于下面的“实施方式”部分，并且上面的标题“定义”并不意味着“实施方式”部分中的此类公开内容不是定义。
除非另有表述，否则本文表述的所有百分比都按组合物总重量的重量计。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”理解为是指在数值范围内，例如参考数值-10％至+10％，优选参考数值-5％至+5％，更优选参考数值-1％至+1％，最优选参考数值-0.1％至+0.1％的范围内的数值。本文的所有数值范围都应理解为包括所述范围内的所有整数、整数或分数。此外，这些数值范围应当被视为给针对该范围内的任何数值或数值子集的技术方案提供支持。举例来说，公开内容从1到10应当被视为支持从1到8、从3到7、从1到9、从3.6到4.6、从3.5到9.9等范围。
除非上下文另外清楚指出，否则如本公开和权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指。因此，举例来说，提及“一种组分”或“该组分”包括两种或更多种组分。
词语“包含”应当被解释为时包容性的，而非排他性的。同样，除非上下文明确禁止这样解释，否则术语“包括”和“或”都应当被视为包容性的。然而，本文公开的组合物可能缺少本文未明确公开的任何要素。因此，使用术语“包含”的实施方式的公开内容包括“主要由”所鉴定的组分“组成”和“由”所鉴定的组分“组成”的实施方式的公开内容。
在“X和/或Y”的上下文中所用的术语“和/或”应当解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一个”应当解释为“X”或“Y”或“X和Y”。例如，“至少一种连二亚硫酸盐或功能类似的还原剂”应解释为“连二亚硫酸盐”或“功能类似的还原剂”或“连二亚硫酸盐和功能类似的还原剂”。
在用于本文时，术语“例如”和“诸如”，特别是当后面跟有术语列表时，仅仅是示例性和说明性的，而不应当被视为排他性或全面的。如本文所用，与另一条件“相关”或“关联”的条件意指所述条件同时存在，优选意指所述条件由相同的潜在条件引起，最优选意指所确定的一种条件由所确定的另一种条件引起。
实施方式
本发明涉及一种包含浓度为约0.5mmol/mL至约3.0mmol/mL的甘油磷酸钠(SGP)的稳定的灭菌的医疗产品，其中游离磷酸盐的量低于总磷酸盐的约5％w/w，SGP相关物质的量低于总磷酸盐的约15％w/w，并且铝的量低于约300ppb。优选地，所述医疗产品中α甘油磷酸钠(α-SGP)与β甘油磷酸钠(β-SGP)之比为约1:1.5至约1.5:1。
本发明的目标是提供此类医疗产品以用于通过肠胃外营养向患者提供磷酸盐，其中所述医疗产品就副产物(SGP相关产物)而言具有高纯度，具有极低量的铝，同时具有极低量的游离磷酸盐。迄今为止，还没有描述或提供满足所有这些要求的产品，而又迫切需要这种产品，尤其是对于非常脆弱的患者，如需要肠胃外营养的新生儿，以及需要增加磷酸盐的量同时非常易受铝污染的患者而言。
本文所用的表述“医疗产品”与表述“医药产品”和“药物组合物”可互换使用。此类“医疗产品”涉及为了医疗目的而设计并拟用于医疗目的(优选用于注射)的任何产品。具体地，根据本发明的“医疗产品”被设计用于并可用于制备配制肠胃外营养产品和用于注射到旨在用于肠胃外营养的产品中，并且优选被设计用于配制注射用肠胃外营养制剂和/或用于加入预先制备的即用型肠胃外营养制剂或肠胃外营养产品中后施用给患者。
如本文结合SGP所用的术语“稳定”意指产品中最初提供的SGP的量的至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％在终端热灭菌和本发明的终端热灭菌产品在1℃至25℃的温度下储存至少12个月、至少18个月、优选至少24个月和/或在1℃至40℃的温度下储存至少6个月、优选至少8个月后仍然可用。通常，假定“产品中提供”的SGP的量对应于终端热灭菌后就在所述产品中的SGP的量。因此，本发明的一个实施方式是所述医疗产品在1℃至25℃的温度下稳定至少12个月，优选至少18个月，更优选至少24个月。
如本文所用，术语“成人”是指20岁以上的人。术语“儿科”是指至多一个月的新生儿，包括早熟(早产)新生儿、足月新生儿和过熟新生儿；一个月至一岁的婴儿；一岁直至12岁的儿童，以及13岁直至19岁的青少年。
如本文所用的表述“游离磷酸盐”是指磷酸根阴离子[PO4]3-、磷酸氢根[HPO4]2-、磷酸二氢根[H2PO4]-或磷酸H3PO4，取决于pH而定，并涵盖其各自的盐。在生理(稳态)pH下，游离磷酸盐主要由[HPO4]2-和[H2PO4]-离子的混合物组成。本发明的一个目标是通过优化SGP药物产品的生产(即，化学合成)和优化最终医疗产品的制备工艺来减少SGP药物产品以及由其制备的医疗产品中游离磷酸盐的存在、量和产生。减少游离磷酸盐的量的主要目标和好处是进一步降低磷酸钙沉淀的风险，这可能无法通过目测检测并且可能在配制的过程中、与预制或即用型肠胃外营养产品混合的过程中和/或在施用给患者的过程中发生。
表述“甘油磷酸钠”或“SGP”是指出于营养目的提供磷酸盐的有机磷酸盐化合物的钠盐形式(表I)。活性药物或原料药SGP是水合的。SGP可自由溶于水，基本上不溶于丙酮和乙醇。SGP是吸湿性的。为了避免疑义，除非另外明确说明，否则表述“SGP”不涵盖任何SGP相关产物。SGP描述于《欧洲药典》(专题n°1995)中。SGP以α-SGP和β-SGP的形式存在，又见表I。当使用表述SGP时，如未明确说明，则涵盖α-SGP和β-SGP二者。
SGP还称为例如(2RS)-2,3-二氢氧丙基磷酸酯、2-羟基-1-(羟甲基)乙基磷酸钠、甘油单磷酸酯钠盐、1,2,3-丙三醇单(二氢磷酸)二钠盐或甘油磷酸二钠。甘油磷酸钠是几种甘油磷酸盐中的一种。它在临床上用于治疗或预防低磷酸盐水平。甘油磷酸盐在体内水解成无机磷酸盐和甘油。该反应的程度取决于血清碱性磷酸酶的活性。血浆浓度>0.7mmol/L时发生最大水解。在血浆中发生甘油磷酸盐完全水解时，在血清碱性磷酸酶正常的个体中，每天水解约12至15mmol甘油磷酸钠。
根据本发明的一个实施方式，提供了一种医疗产品或药物组合物，所述医疗产品或药物组合物包含浓度为约0.5mmol/mL至约3.0mmol/mL，例如约0.5mmol/mL至约2.0mmol/mL的注射用和临床营养用甘油磷酸钠。根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品包含约0.8mmol/L至约2.0mmol/L。根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品包含约0.8mmol/L至约1.5mmol/L。根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品包含约0.8mmol/L至约1.2mmol/L。
根据本发明的一个实施方式，所述注射用医疗产品包含浓度为约0.5mmol/mL至约3.0mmol/mL的甘油磷酸钠(SGP)，其中所述医疗产品的特征在于低量的铝，优选低于约300ppb。根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品的特征还在于低量的游离磷酸盐，优选低于总磷酸盐的约5％。根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品的特征还在于低量的SGP相关物质，其中所述医疗产品中SGP相关产物的量低于总磷酸盐的约15％w/w。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品中游离磷酸盐的量低于总磷酸盐的约3％w/w，优选低于总磷酸盐的约1％w/w，更优选低于约0.5％w/w，尤其优选低于所述医疗产品中总磷酸盐的约0.1％w/w。
表述“SGP相关产物”是指在SGP的生产或合成过程中生成的甘油和磷酸盐的酯。为了避免疑义，如本文所用的表述“SGP相关产物”不涵盖α-SGP、β-SGP、甘油和磷酸盐(表I中的α-GP、β-GP、Gly和Phos)。表I中示出了典型的SGP相关产物。可能形成甘油和磷酸盐的其它酯，但它们的存在量较低，在表中并未示出。对于医疗产品，任何此类SGP相关产物的存在通常都是不受欢迎的，即使假设它们还可以作为磷酸盐来源并且无毒，因此不存在经典杂质。因此，本发明的目标在于提供一种SGP药物产品或API以及由其制备的医疗产品，其特征在于不存在和/或存在低量的SGP相关产物。这可以通过SGP药物产品和最终医疗产品的新的优化制备工艺来实现。在本发明的上下文中，特别提到了由甘油二磷酸酯(GDP)、二甘油磷酸酯(DGP)、三甘油磷酸酯(TGP)、二甘油二磷酸酯(DGDP)、三甘油二磷酸酯(TGDP)和二甘油三磷酸酯(DGTP)组成的SGP相关物质组群，如表I所示。未示出CGDP。
表I.SGP相关物质的组群。
根据本发明的一个实施方式，所述医疗产品中SGP相关物质的量低于总磷酸盐的约15％w/w，优选低于总磷酸盐的约12％w/w，尤其优选低于总磷酸盐的约10％。根据本发明的一个具体实施方式，所述SGP相关物质选自由甘油二磷酸酯(GDP)、二甘油磷酸酯(DGP)、三甘油磷酸酯(TGP)、二甘油二磷酸酯(DGDP)、三甘油二磷酸酯(TGDP)以及二甘油三磷酸酯(DGTP)和环状甘油二磷酸酯(CGDP)组成的SGP相关物质组群。
给定原料药或医疗产品中的SGP和SGP相关产物(总化合物和个别化合物的量)可以通过色谱分离(HPLC或UPLC)、然后进行CAD，即电雾式检测来测定。该方法还可用于测定α-SGP和β-SGP以及任何杂质的量，因此是测定用于生产根据本发明的SGP原料药的新化学合成方法的质量的可行选择，因此可以提供一种SGP相关物质含量低的改善的医疗产品。也可以使用其它方法，例如NMR、离子色谱法或LC-MS方法。
本发明的另一目标是提供一种与已知现有技术相比铝含量明显更低的SGP药物产品和由其制备的医疗产品。优选地，铝浓度低于约300ppb、低于约275ppb、低于约250ppb，尤其优选低于约225ppb，以便获得可用于制备肠胃外营养制剂以安全施用给患者(包括儿科患者)的医疗产品。
铝浓度可以如例如实施例3中所述来测定。基本上可以通过电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)进行铝测定分析。电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)是一种高灵敏度质谱法，能够测定痕量水平(十亿分之一(ppb)水平)的多种金属。它是基于作为离子产生方法的电感耦合等离子体与作为离子分离和检测方法的质谱仪的组合。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品中α甘油磷酸钠(α-SGP)与β甘油磷酸钠(β-SGP)之比为约1:2至约2:1，优选为约1.5:1至约1:1.5，尤其优选为约1.2:1至约1:1.2。
根据本发明的另一实施方式，所述医疗产品的pH在约5.0至约8.0之间，优选为约6.0至约7.5。
根据本发明的另一实施方式，公开了一种用于生产根据本发明的医疗产品的SGP药物产品的生产方法。图3和图4示意性地描绘了所述方法。众所周知，基于磷酸酯的反应非常复杂，并且可能导致不可再现的结果。如图4所示，可能存在各种中间体，游离磷酸盐和SGP相关产物的含量可能会变化。此外，α-SGP与β-SGP之比也会受到影响。作为第一步，应仔细选择起始物质甘油、磷酸和磷酸钠，并在整个制造过程中监测其关于Al含量的杂质分布，包括分析个别批次，并且仅选择符合要求标准的此类原材料和批次。重要的是，根据本发明的方法既不需要催化剂，也不需要其它试剂或保护剂来获得SGP产品，所述SGP产品可能是潜在杂质(包括铝或者其它无机杂质或元素杂质)的另一个来源。为了进一步控制铝的引入，应当对起始物质甘油、磷酸和磷酸钠进行测试，以其铝含量低于定量水平的方式进行选择。此外，必须小心避免反应器、容器或筛子可能引入元素杂质，例如Cr、Ni、Mo、Ti或Mn。相反，应该自始至终使用不锈钢设备，以避免任何此类污染。因此，在根据本发明的SGP药物产品和所得药物组合物中，金属残余物水平始终很低。如表II所示，元素杂质的ICP-MS分析结果证实，在测试批次中，Cd、PB、AS、Hg、CO、V、Ni、Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt、Li、Sb和Cu的浓度低于0.10ppm，因此远低于ICH指南Q3D(R1)关于元素杂质(2019年3月28日)规定的浓度限值(ppm)。Ba、Mo、Sn和Cr也明显低于指南要求。根据本发明的SGP药物产品和医疗产品中钡(Ba)的含量通常低于1.0ppm，优选低于1.5ppm，尤其优选低于1.0ppm。根据本发明的SGP药物产品和医疗产品中钼(Mo)的含量通常低于2.0ppm，优选低于0.75ppm，尤其优选低于0.5ppm。根据本发明的SGP药物产品和医疗产品中锡(Sn)的含量通常低于0.8ppm，优选低于0.5ppm，尤其优选低于0.2ppm。根据本发明的SGP药物产品和医疗产品中铬(Cr)的含量通常低于1.0ppm，优选低于0.3ppm，尤其优选低于0.2ppm。
表II：元素杂质的ICP-MS分析结果。示出了示例性批次的结果，并且可直接与ICH指南Q3D(R1)关于元素杂质规定的限值进行比较。
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关于中间产物，每种中间产物都可以被视为是潜在的杂质。这些产物主要是二甘油磷酸酯(DGP)异构体；二甘油二磷酸酯(DGDP)异构体；甘油二磷酸酯(GDP)异构体。SGP相关产物二甘油磷酸酯、二甘油二磷酸酯和甘油二磷酸酯可以例如在酯化过程中形成。这些SGP相关产物的形成在很大程度上受反应时间控制，而反应时间又受酯化反应动力学控制。较长的反应时间增加了SGP相关物质的水平。按级别排列，对动力学影响最大的参数依次为反应温度、施加的压力和pH(酸的量)。在任何情况下反应时间都不应超过73小时。关于磷酸的形成，降解研究表明，当温度达到80℃时，磷酸的量增加。因此，在整个过程中必须小心地控制温度和反应时间，以避免生成作为降解产物的磷酸，并且在酯化步骤过程中必须再次平衡SGP相关产物的产生。
根据本发明的一个实施方式，SGP的制造方法包括以下步骤
(a)使比率优选为约20:80的磷酸与磷酸钠的混合物与甘油在约130℃至约150℃的温度下反应，形成反应混合物；
(b)从所述反应混合物中蒸馏出反应过程中生成的水；
(c)优选在12至13之间的pH和20毫巴至275毫巴的压力下进行皂化，并将反应混合物在约90℃至110℃，优选在约100℃保持约2至5小时，优选约3小时；
(d)通过从包含甘油磷酸钠的反应混合物在水和乙醇中的溶液中沉淀使甘油磷酸钠结晶；以及任选地
(e)对甘油磷酸钠进行干燥。
根据一个实施方式，步骤(a)的反应用磷酸二氢钠进行。优选地，加入约3至6当量，例如约4当量的甘油。
根据一个实施方式，皂化步骤在以约220rpm至约500rpm，如约220至约300rpm或约230至约270rpm，例如，以约250rpm搅拌下进行。
根据一个实施方式，皂化用氢氧化钠进行，优选用约0.3至约0.4当量。皂化后，优选对溶液进行过滤，以便除去沉淀的盐，然后进行结晶。在所述过程结束时在乙醇中进行结晶和连续洗涤的过程中消除甘油。通常可以对最终SGP原料药进行甘油去除的监测。根据本发明的甘油杂质低于40.0mg/kg的检出限值。
根据本发明的一个实施方式，皂化在约100毫巴至约270毫巴、约150毫巴至约270毫巴或约230毫巴至约270毫巴的压力下进行，例如在约235毫巴、约240毫巴、约245毫巴、约250毫巴、约255毫巴、约260毫巴或约265毫巴下进行。根据一个实施方式，所使用的压力为约245毫巴、约250毫巴或约255毫巴。
根据一个实施方式，甘油磷酸钠晶体从中沉淀的溶液包含约100g/L至约500g/L甘油磷酸钠，优选约200g/L至约300g/L SGP，例如约200g/L、约210g/L、约220g/L、约230g/L、约240g/L、约250g/L、约260g/L、约270g/L、约280g/L、约290g/L或约300g/L。
根据另一实施方式，结晶在约1℃至约20℃的温度下进行，优选在约5℃至约15℃的温度下进行，例如在约6℃、约7℃、约8℃、约9℃、约10℃、约11℃、约12℃、约13℃、约14℃或约15℃的温度下进行。
根据一个实施方式，结晶在水中进行，向其中缓慢加入乙醇，例如持续约30分钟至约2.5小时。通常，加入乙醇持续约1小时至约2小时就足够了。优选地，在约1℃至约20℃的温度下，优选在约5℃至约15℃如约10℃的温度下加入乙醇，直至达到约50％(v/v)至约60％(v/v)的水/乙醇混合物。所述溶液的pH可以在相对较宽的范围内变化，并且可以为约8.0至约12.5。
根据一个实施方式，然后可以通过例如用由α-SGP和β-SGP以约1:1的比率组成的SGP晶体引入晶种(例如0.25-0.33p)来支持结晶。所述溶液应能在约1℃至约20℃的温度下，优选在约5℃至约15℃如约10℃的温度下保持静置约1至8小时，优选约3至约7小时，如约3、约4、约5、约6或约7小时。
根据另一实施方式，在所述保持时间后可以加入更多的乙醇。加入乙醇可以在约1℃至约20℃的温度下，优选在约5℃至约15℃如约10℃的温度下进行约3至约8小时、约1至约8小时、优选约3至约7小时如约3小时、约4小时、约5小时、约6小时或约7小时的时间段，实现约15％至40％(v/v)的水/乙醇混合物。优选地，实现约20％至35％(v/v)的水/乙醇混合物。
根据另一实施方式，如前所述添加另一个引入晶种步骤。引入晶种(如0.25-0.33p)后，溶液应当在与前述相同的约5℃至15℃温度下(例如在10℃)再保持数小时(例如3至8小时，例如5小时)。
然后可以过滤形成的晶体，并且在需要时，可以使用母液将产物从结晶反应器中推出。根据一个实施方式，对SGP晶体进行干燥，例如在约20℃(即室温)下在氮气流中干燥约24小时。或者，也可以在真空下通过氮气流进行干燥。
根据本发明的一个实施方式，将SGP原料药(水合的)包装在双层低密度聚乙烯袋(LDPE)中，并且将双层聚乙烯袋放在例如用金属夹密封的纸板桶中。LDPE树脂的品质应符合欧洲药典专论PhEur.3.1.3含添加剂的聚烯烃或PhEur.3.1.4含外部抗静电添加剂的容器用无添加剂聚乙烯；关于拟与食品接触的塑料材料和制品的现行欧洲法规，委员会法规(EU)第10/2011号及相关修正案。
根据本发明的另一实施方式，提供了一种由根据本发明的药物原料药(SGP)生产根据本发明的医疗产品的方法。据发现，生产此类成品医疗产品的关键步骤涵盖例如小心地控制pH和小心地控制灭菌过程中的热暴露。生产成品医疗产品的示意图提供在图5中。
根据本发明的一个实施方式，所述医疗产品的制备方法包括以下步骤
(a)提供温度为约30℃至约50℃，优选为约35℃至约45℃的注射用水；
(b)将pH调节至约7.2至约7.6；
(c)在pH控制下将SGP溶解在注射用水中；
(d)任选地将所述溶液冷却至不超过约28℃，优选约25℃的温度；
(e)将所述SGP溶液填充到容器中并密封所述容器；
(f)对填充过的所述容器进行套袋；
(g)在步骤(c)或步骤(d)后在热暴露控制下对所述医疗产品进行灭菌；以及
(h)任选地对套袋和灭菌的所述容器进行包装。
根据本发明的一个实施方式，在加入SGP前提供最终溶液所需的注射用水(WFI)的约70％，然后在步骤(c)后将其添加到足量。
根据本发明的另一实施方式，将所述注射用水加热到约40℃的温度。
根据本发明的另一实施方式，在步骤(b)中用25％ HCl调节pH。
根据本发明的另一实施方式，在步骤(c)和用WFI将所述溶液加到足量之后将所述溶液搅拌约20至约40分钟。
根据本发明的另一实施方式，在步骤(c)之后，优选用0.5％ HCl将pH调节至约7.3至约7.6，如约7.4或约7.5，优选约7.4。
在本发明的实施方式中，所述药物组合物是灭菌溶液。在本发明的上下文中，术语“灭菌”涉及经过灭菌过程的溶液。灭菌是指消除、去除、杀死或灭活所有的生命形式(特别是指微生物，如真菌、细菌、病毒、孢子、单细胞真核生物，如疟原虫等)和其它生物制剂，如存在于特定表面、物体或流体如食物或生物培养基中的朊病毒的任何过程。灭菌可以通过各种手段来实现，包括热、化学品、照射、高压和过滤。灭菌与消毒、卫生处理和巴氏杀菌的不同之处在于那些方法减少而不是消除存在的所有的生命形式和生物制剂。灭菌后的物体被称为灭菌的或无菌的。如本文所用的表述“终端热灭菌的”或“终端热灭菌”是指产品装入主包装后进行的灭菌。因此，不再有因干预而造成污染的机会。例如，所有药典都建议用湿热(即，蒸汽)进行终末灭菌，例如在15psi下加热至121℃持续15分钟。
根据本发明的一个实施方式，灭菌通过热来进行。如上所述，灭菌可能涉及在水的存在下在压力下加热以产生蒸汽。其它方法涵盖用湿热灭菌。通过“湿热”灭菌包括使用饱和蒸汽、蒸汽空气和热水级联或水喷雾灭菌。用湿热灭菌可以减少待灭菌溶液的总热暴露。灭菌还可以通过干式加热来实现。该方法需要高得多的温度(约180℃至200℃)。干式加热通常用于对玻璃器皿、金属和其它表面进行灭菌。
根据本发明的一个具体实施方式，在灭菌过程中严格控制包装袋的热暴露至关重要。因此，优选通过多循环灭菌方法进行灭菌。使用Fo值确定材料在约121℃的温度下灭菌的暴露时间，以分钟为单位。根据一个实施方式，对本发明的医疗产品进行灭菌的Fo值选择为最大Fo约40.0分钟、最小Fo约6.1分钟以及最大ΔT(T＝灭菌温度，以℃为单位)为2℃。所使用的灭菌周期/过程必须在不同的负载和不同的灭菌器之间可再现，从而保证为所述医疗产品提供10-6无菌保证水平(SAL)。
暴露于辐射是整个行业都在使用的另一种灭菌方法。γ辐射最常用，但其它选择包括红外辐射和紫外线辐射以及高速电子。辐射通常用于对一次性组分/系统进行灭菌，但它也可用于包装药物产品。
用气体处理也是一种灭菌替代方案。此类气体包括环氧乙烷、甲醛、戊二醛、环氧丙烷、过氧化氢和二氧化氯。该方法更常用于对洁净室套房进行灭菌。如果其它方法不适合特定的产品或组分，则通过过滤进行灭菌是唯一的选择。在过滤时，最终的药物产品溶液通过在无菌制造条件下生产的并被设计有适当孔径/表面化学性质从而能通过尺寸排除、截留、静电吸引和其它方式除去细菌的过滤器。
在本发明的上下文中，所述药物组合物提供在聚合物(塑料)容器中，所述容器可以是柔性聚合物容器如单层袋，或者刚性或半刚性容器如聚合物小瓶或瓶，包括涂覆有聚合物层以避免所含液体与玻璃接触的玻璃容器。所述容器全部或大部分由塑料材料组成，含有或旨在含有药物制剂，如本文所公开的药物制剂。在本发明的实施方式中，所述容器的填充体积在约20mL至约1000mL之间。根据本发明的一个实施方式，所述医疗产品以约0.8mmol/L至约2.0mmol/L的SGP浓度提供在体积为约50mL至约500mL、优选体积为约50mL至约300mL如约100mL或约250mL的柔性聚合物袋中。
如本文所用，可用于本发明的上下文中的“刚性”或“半刚性”容器是指不可挤压(刚性)或可挤压(半刚性)并且全部或部分由与药物组合物接触的聚合材料组成的容器。刚性容器可以由耐用的轻质PET塑料至重型HDPE制成。更多选择包括PC、PETG、PP、LDPE或COP。这些可以以各种形状(如瓶子或小瓶)出现。
如本文所用，术语“柔性容器”是指由柔性材料制成的容器或袋，例如由塑料膜制成的袋。该术语不涵盖聚合物刚性或半刚性容器。不鼓励使用玻璃小瓶，因为可能会引入不需要的铝和其它重金属离子，它们可能会释放到药物组合物中。
本发明的柔性容器或袋可以由包括但不限于聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、乙烯乙烯醇(EVOH)、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)和所有可能的共聚物的材料，基本上适合容纳欲施用的组分的任何合成材料制成。优选地，根据本发明的柔性容器由非PVC材料制成和/或不含DEHP。
根据本发明的一个方面，本公开提供了一种用于根据本发明的药物组合物的柔性容器，优选为单室容器，它可以由上述柔性膜或材料中的任一种制备。例如，所述容器可以是仅具有一个端口管的袋的形式，因为根据本发明的医疗产品通常不旨在直接施用，而是用于配制肠胃外营养制剂或用于加入到静脉内输注溶液或者即用型或预混型肠胃外营养制剂中(图2)。合适的容器，包括软袋，通常是无菌的、无热原的、一次性的和/或即用型的。例如，非PVC和非DEHP Viaflex或Viaflo容器(Baxter)可用于实现本发明。
提供根据本发明的药物组合物以施用给需要或应该接受磷酸盐补充的患者，包括接受肠胃外营养的患者。具体地，提供所述医疗产品以用于向所述患者施用磷酸盐，其中所述患者是成人患者或儿科患者。根据本发明的另一实施方式，提供所述医疗产品以用于在患者，包括接受肠胃外营养的患者中预防和/或治疗磷酸盐缺乏症。
根据本发明的另一实施方式，所述药物组合物用于配制肠胃外营养制剂。
根据本发明的另一实施方式，所述药物组合物用于补充静脉内注射溶液或即用型肠胃外营养产品，例如具有两个、三个、四个或更多个腔室并包含大量营养素如氨基酸、碳水化合物或脂质以及任选的电解质和/或维生素和/或痕量元素的多室袋。本发明的医疗产品可以在施用给患者之前立即加入到静脉内注射溶液或肠胃外营养产品中。
如果本文没有另外定义，则本发明的上下文中使用的所有术语都将根据本领域技术人员的理解来解释。
实施例
通过以下实施例进一步描述了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是代表为了更大程度地说明本文所述的发明而提供的本发明的优选实施方式和/或某些方面。
实施例1：甘油磷酸钠的合成
(a)化学合成
在室温下在氮气下提供26.1g磷酸二氢钠(例如来自Avantor)，如果使用单水合物则包括3.92g水。加入4当量甘油(93.4g或74.9mL)，例如来自宝洁公司，并在20℃至60℃的温度下剧烈搅拌。然后，在低于70℃的温度下，在氮气下加入0.0385当量H3PO4(85％)，例如来自CARLO ERBA Reagents，相当于4.43g H3PO4和0.67g水。将混合物加热到约135℃至140℃，然后真空蒸馏。使反应进行至少20小时。然后在低于100℃加入130.6mL水，并高速搅拌溶液。在搅拌过程中加入相当于0.348当量的34.2mL 30.5％氢氧化钠(例如来自Merck公司)。pH应该在12至13之间。然后将溶液加热至95℃和100℃之间。该温度保持2.5至3.5小时。SGP的收率为约80.7％或更高。
(b)结晶
提供322.8mL(a)的反应混合物的水溶液，它含有250g/L甘油磷酸钠并且在氮气下过滤，并且如果需要，用33％(w/v)氢氧化钠水溶液碱化至pH 12.4。在氮气下将溶液冷却至10℃。温度可以在8℃至12℃的范围内。在约10℃的温度下，在1.5至2.5小时内缓慢加入约183mL乙醇，直到获得约55％(v/v)的水/乙醇混合物。引入晶种(例如0.40g)后，将溶液在约10℃保持约12小时，然后过滤并用约80mL 70％乙醇洗涤三次，在氮气下在低于25℃的温度下干燥晶体，但温度高达30℃也不会产生任何问题。收率为约85％。乙醇含量低于500ppm。
水合SGP的化学结构可以通过X射线衍射或质子核磁共振和碳-13核磁共振(NMR)来确认。
将SGP原料药(水合)包装在双层低密度聚乙烯袋(LDPE)中，并且将双层聚乙烯袋放在用金属夹密封的纸板桶中。
(c)药物组合物
将所需WFI总量的70％提供在混合槽中。达到40℃的温度后，加入HCl 25％(4.9mL/L)。搅拌10分钟后，在40℃加入SGP。然后加入WFI直到足量，并将溶液在40℃搅拌30分钟。然后pH为7.4。需要时可以通过加入HCl 0.5％进行pH调节。然后将溶液冷却至25℃，然后将它转移到灌装线上，在那里将溶液灌装到柔性容器中，进行套袋和灭菌。
实施例2：通过UPLC/CAD测定肠胃外营养产品中的α-甘油磷酸盐、β-甘油磷酸盐和 相关物质
进行研究以确定不同的肠胃外营养产品中α-甘油磷酸盐、β-甘油磷酸盐的量和相关物质的量。溶液中存在的相关物质以及甘油磷酸钠原材料或其衍生产物中甘油磷酸钠的α-异构体和β-异构体(α-SGP和β-SGP)的定量，以及β-SGP参考标准物中色谱杂质的测定通过HPLC/CORONA CAD进行。
在该方法中，使用离子交换梯度HPLC在阴离子交换柱上分离DL-α-甘油磷酸钠、β-甘油磷酸钠和总SGP相关物质。SGP和相关物质保留在柱上，并通过与柱填料的差异性离子相互作用进行分离。分析物通过Corona CAD(电雾式检测器)通过以下步骤进行检测：使来自柱的洗脱液雾化；使溶剂从气溶胶中蒸发；使固体粒子带电；监测带电粒子。对于该方法，可以使用例如在HPLC模式下使用的高效液相色谱(HPLC)系统(例如，Alliance 2695)或超高效液相色谱(UPLC)系统(例如，Waters Acquity)；能够递送50μL的自动进样器和注入系统；能够在30℃工作的柱加热炉；Corona CAD检测器；分析柱，如Hamilton PRP-X100阴离子交换柱，5μm粒度，250mm长度×4.6mm。通道A：纯化的水；通道B：作为流动相1的5mM甲酸铵；通道C：作为流动相2的200mM甲酸铵缓冲液pH 3.70；通道D：H2O/MeOH 50/50。总流量为约1mL/min，气体压力为35psi，电流(初始)≤0.4pA，流速(mL/min)为约1，柱温30℃。包括磷酸、α-SGP和β-SGP以及SGP相关产物在内的每个峰的相对保留时间见表III。
表III：关于磷酸、α-SGP和β-SGP以及SGP相关产品的峰的相对保留时间。RRT是指“相对保留时间”。
峰 大致RRT
磷酸 0.8
α-SGP 0.9
β-SGP 1.0
DGP-1(二甘油磷酸酯异构体1) 1.1
DGP-2(二甘油磷酸酯异构体2) 1.3
TGP(三甘油磷酸酯异构体) 1.6-1.8
GDP-1(甘油二磷酸酯异构体1) 2.4
GDP-2(甘油二磷酸酯异构体2) 2.5
TGDP-1(三甘油二磷酸酯异构体1) 2.7
TGDP-2(三甘油二磷酸酯异构体2) 2.9
DGTP(二甘油三磷酸酯) 3.6
根据上述，提供了根据本发明(实施例1)的甘油磷酸钠的30％(w/v)溶液。使用30％ HCl将pH调节至生理pH(7.4)。将溶液填充在100mL单层袋中并灭菌。在灭菌前后以及在40℃和5℃下T3M储存后对样品进行分析。用相同的方式分析以供比较。结果概括在表IV中。
表IV：通过UPLC/CAD测定肠胃外营养产品中的α-甘油磷酸盐、β-甘油磷酸盐和相关物质
*对应于原材料/药物成品药
因此，发现在根据本发明的医疗产品中观察到的磷酸、单独的相关物质和总相关物质的含量很低，与用于比较的现有技术产品相比更低。研究还表明，灭菌后所述医疗产品的游离磷酸盐含量增加，但在40℃/NM T 25％ RH下储存T3M后，它没有显示出增加。此外，与保持在40℃的样品相比，保存在5℃的样品中游离磷酸盐含量也较低。
关于α-SGP和β-SGP之比，发现根据本发明的医疗产品包含的β-SGP可能比α-SGP多。不受理论束缚，这可能是上述SGP生产过程的结果。
实施例3：铝含量的测定
通过电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)进行铝测定分析。电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)是一种高灵敏度质谱法，能够测定痕量水平(十亿分之一(ppb)水平)的多种金属。它是基于作为离子产生方法的电感耦合等离子体与作为离子分离和检测方法的质谱仪的组合。
在ICP中，溶液以气溶胶液滴的形式引入氩等离子体中。高温等离子体干燥气溶胶并解离分子，然后分解成激发的原子和离子。将离子引导到MS中。检测器快速扫描质量范围。在任何给定时间都将只有一种质荷比被允许从入口到出口通过质谱仪。这允许被测离子得以分离。在离开质谱仪后，离子撞击充当检测器的电子倍增器。ICP-MS可以根据使用分析物的标准溶液构建的校准曲线来测定铝。可以使用等效的设备。可以使用比规定体积的样品和试剂成比例增大或减小的量。可以相应地调整后续步骤，如稀释，以产生与规定浓度相当的浓度。如果需要，可以修正结果的计算以考虑体积变化。
材料包括由5％硝酸和2％盐酸混合后按适当比例加入纯化水制备的稀释剂。使用Al储备标准材料在稀释剂中制备1.0ng/mL和50ng/mL校准标准物。稀释剂用作空白溶液。漂移检查溶液由在稀释剂中使用Al储备对照材料25ng/mL组成。
用标准物和样品进行分析。使用空白和校准标准物，通过软件计算线性回归。将通过仪器软件，在考虑分析序列中引入的样品的稀释系数的情况下计算样品浓度。通过仪器软件对所有溶液进行内标物校正。在校准标准物之后，在分析运行过程中定期地以及在分析运行结束时分析漂移检查溶液。如果测试溶液浓度低于或等于定量限值(QL)，则数据报告为不超过QL。如果测试溶液的测试溶液浓度高于QL，则报告计算出的含量。
实施例4：游离磷酸盐的测定
游离磷酸盐与钒酸铵和钼酸铵络合成黄色的磷酸盐-钒-钼酸盐络合物。所述络合物在波长405nm处的吸光度与分析物含量成正比。例如，来自Perkin-Elmer Lambda 25的UV-可见分光光度计可以与2.5ml比色皿一起用于测量。所述分析使用纯化水(Milli-Q)。七钼酸铵·4H2O可以获自Merck公司(参考号1.01182)，纯度≥99.0％的钒酸铵(V)可以获自Sigma Aldrich公司(参考号398128)。此外，还需要69％硝酸(Merck公司，参考号1.01799)和磷酸钠(Aldrich公司，参考号342483)。
通过将2g七钼酸铵·4H2O和0.100g钒酸铵(V)加入到100mL容量烧瓶中的50mL纯化水中来制备钒-钼酸盐试剂。将溶液混合，在70℃保持30分钟，以便完全溶解所述试剂。将溶液再次混合并冷却至室温。然后，将14mL 69％硝酸加入到烧瓶，然后混合并冷却至室温。用纯化水将溶液填充到刻度并充分混合。该溶液应在使用当天制备，不应储存。空白溶液是纯化水。实施络合过程后对该空白进行分析。
对于储备校准溶液，准确称取31.5mg至38.5mg磷酸钠(Na3PO4)放入100mL容量瓶中，用纯化水溶解并稀释到容量。将溶液混合，得到磷酸盐含量为0.2mg/ml的SMPO4溶液。SMPO4溶液中的磷酸盐浓度可以计算如下：
其中PO4的分子量是94.94g/mol，Na3PO4的分子量是163.94g/mol。
通过称取225至275mg测试样品到25mL容量瓶中来制备样品溶液。样品溶解后，用纯化水将溶液稀释至刻度并充分混合。然后根据络合过程分析样品溶液，所述络合过程应按照制备样品溶液的顺序进行，包括坚持相同的时间间隔，以避免任何错误结果。
所述络合过程通过将20mL溶液(根据需要为样品溶液、空白溶液或校准溶液)和5mL钒-钼酸盐试剂混合来进行。所述溶液不应储存，而是应立即处理。在加入钒-钼酸盐试剂后，允许溶液反应30分钟，然后进行吸光度测量。

Claims (28)

1.一种药物组合物，其包含浓度为约0.5mmol/mL至约3.0mmol/mL的甘油磷酸钠(SGP)，其中
(a)游离磷酸盐的量低于总磷酸盐的约10％w/w，
(b)SGP相关物质的量低于总磷酸盐的15％w/w，并且
(c)铝的量低于500ppb。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中α甘油磷酸钠(α-SGP)与β甘油磷酸钠(β-SGP)之比为约1:10至约10:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中pH为约5.0至约8.0。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物提供在聚合物容器中。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物经过终端热灭菌。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述SGP相关物质选自由甘油二磷酸酯(GDP)、二甘油磷酸酯(DGP)、三甘油磷酸酯(TGP)、二甘油二磷酸酯(DGDP)、三甘油二磷酸酯(TGDP)、环状甘油二磷酸酯(CGDP)和二甘油三磷酸酯(DGTP)组成的SGP相关物质。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约1℃至约25℃的温度下稳定至少12个月。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于向患者施用磷酸盐。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗患者的磷酸盐缺乏症。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述患者是接受肠胃外营养的患者。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述患者是成人患者或儿科患者。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于肠胃外营养制剂的配制中。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于加入到即用型肠胃外营养产品或静脉内注射溶液中。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中α甘油磷酸钠(α-SGP)与β甘油磷酸钠(β-SGP)之比为约1:5至约5:1。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中游离磷酸盐的量低于总磷酸盐的约5％w/w。
16.一种制备根据权利要求1所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在pH控制下将SGP药物产品溶解在水中，形成注射用SGP溶液；
(b)优选用盐酸，将所述SGP溶液的pH调节至约6.8至约7.8的值；
(c)将所述SGP溶液填充到聚合物容器中；
(d)对已填充和密封的容器进行套袋；以及
(e)在步骤(d)之前或之后对所述容器中的SGP溶液进行灭菌；
其中所使用的SGP药物产品包含不超过500pbb的铝、不超过15％w/w的SGP相关物质和不超过5％w/w的游离磷酸盐。
17.一种制备用于生产根据权利要求1所述的药物组合物的甘油磷酸钠药物产品的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使优选比率为约20:80的磷酸与磷酸钠的混合物与甘油在约130℃至约150℃的温度下反应，形成反应混合物；
(b)从所述反应混合物中蒸馏除去反应过程中生成的水；
(c)优选在约12至约13之间的pH下进行皂化，并将反应混合物在约90℃至110℃保持约2小时至5小时；
(d)通过从包含甘油磷酸钠的反应混合物在水和乙醇中的溶液中沉淀使所述甘油磷酸钠结晶；以及任选地
(e)对所述甘油磷酸钠进行干燥。
18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(a)的反应用磷酸二氢钠进行，并且其中加入3当量至6当量的甘油。
19.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(c)的皂化用氢氧化钠进行，优选用约0.3当量至约0.4当量进行。
20.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(d)的结晶在约1℃至约20℃的温度下进行。
21.一种甘油磷酸钠(SGP)药物产品，其中所述药物产品根据权利要求17所述方法来制备。
22.一种甘油磷酸钠(SGP)药物产品，其中
(a)所述药物产品中游离磷酸盐的量不超过总磷酸盐的5％w/w，
(b)所述药物产品中SGP相关物质的量不超过总磷酸盐的15％w/w，并且
(c)所述药物产品中铝的量不超过500ppb。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约1℃至约25℃的温度下稳定至少18个月。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在约1℃至约25℃的温度下稳定至少24个月。
25.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(c)的皂化在12至13之间的pH下进行，并且所述反应混合物在约100℃保持约2小时至5小时。
26.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(c)的皂化在12至13之间的pH下进行，并且所述反应混合物在约100℃保持约3小时。
27.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(a)的反应用磷酸二氢钠进行，并且其中加入4当量的甘油。
28.根据权利要求20所述的方法，其中步骤(d)的结晶在约5℃至约15℃的温度下进行。
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