CN1517093A - 注射用甘油磷酸纳注射液与其制造方法及其应用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种注射用的甘油磷酸钠注射液。其主要技术方案是该注射液的成分是无水甘油磷酸钠2.16(200～232)g/L，盐酸适量，其余为注射用水。这种注射用溶液的制造方法的特征是：a.在配制罐内加入20～30℃注射用水650～750g/L，搅拌下加入3.5～4.5ml浓盐酸；b.继续搅拌，溶解200－232g/L甘油磷酸钠(无水)；c.加入35～40℃注射用水至1.00～1.20Kg/L，并继续搅拌，d.加入1M盐酸调整pH，25℃时pH应为7.2～7.6；e.加入35～40℃注射用水至1.10～1.30Kg/L即得本品。这种注射用溶液的使用方法是在无菌条件下将10ml的本品加入到复方氨基酸注射液或5％、10％葡萄糖注射液500ml内输注，但必须在24小时内使用完毕。
Description
技术领域
本发明属于一种以有机磷为来源的磷注射液。
背景技术
磷是人体不可缺少的元素之一，它对维持人体正常的生理功能有着十分重要的意义。其参与骨骼和牙齿的形成，参与糖代谢中的磷酸化反应，构成膜成分中的磷脂质，是细胞内RNA、DNA及许多辅酶的重要成分之一。正常情况下人体不会发生磷的缺乏，但在疾病状态下如严重营养不良或长期肠外营养等患者，因为磷吸收功能的降低、磷代谢需求的增加和磷摄入不足，磷缺乏症就比较普遍。因此临床上补充磷制剂是很有必要的。本品发明之前，临床使用的磷制剂为无机磷酸盐溶液，如磷酸二氢钾，磷酸二氢钠等。由于磷酸盐和钙在pH值7左右(相当于人体血液pH)能产生磷酸钙沉淀而无法使用，因此在注射用的静脉营养混合液中无法同时加入磷酸盐和钙制剂。临床使用时必须分别输入钙制剂和磷酸盐制剂。这样增加了病人的输液量，同时增加了输液感染的几率。)本发明为一种有机磷注射液，同钙离子不会产生沉淀反应，同时本品在体内能水解产生磷酸根离子，满足人体对磷的需要，临床试验和使用证明其是一种安全有效的磷补充剂。
发明内容
本发明的目的是生产一种注射用甘油磷酸钠注射液与其制造方法及其应用方法，用以满足成人每天对磷的代谢需求。
其主要技术方案是该注射液的成分为每10ml含无水甘油磷酸钠2.00～2.32g，盐酸适量，其余为注射用水。
一种甘油磷酸钠注射液的制造方法，其特征是：
a、在配制罐内加入20～30℃注射用水650～750g/L，搅拌下加入3.5～4.5ml浓盐酸；
b、继续搅拌，溶解200～232g/L甘油磷酸钠(无水)；
c、药液澄清后，加入35～40℃注射用水至1.00～1.20Kg/L，并继续搅拌。
d、加入盐酸调整pH至25℃时为7.2～7.6。
e、加入35～40℃注射用水至1.10～1.30Kg/L。
f、药液依次经15μm，35μm，0.22μm过滤器过滤至接收容器。
g、在100级层流保护下，利用药液自动灌装机灌入无菌安瓿内并封口，灌装好的安瓿避光。
h、将灌装好的安瓿置于一转动的灭菌釜内灭菌，灭菌温度为115～123℃，Fo值14～18分钟。
i、对上述安瓿进行染色检漏试验，无渗漏者即得本品，灭菌好的安瓿必须避光保存。
配制罐为一种带搅拌设备的配制罐。
一种甘油磷酸钠注射液的使用方法，其特征是：在无菌条件下将10ml的本品加入到复方氨基酸注射液或5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液500ml内输注，但必须在24小时内使用完毕。
在产品的研发过程中，我们发现：
a、在配制时先将注射用水中加入定量的浓盐酸有利于甘油磷酸钠的溶解；
b、在产品的配制过程中保持注射用水的温度在35～40℃有利于甘油磷酸钠的溶解，而在注射用水中加入定量的浓盐酸前先将注射用水的温度调至20～30℃可防止水温过高而使浓盐酸挥发；
c、将产品的pH值调至7.2～7.6，有利于增加产品的稳定性；
d、为保证产品的稳定性在制备过程中需避免强光照射；
甘油磷酸钠注射液产品中各成分的作用如下：
甘油磷酸钠：是无水α-甘油磷酸钠和无水β-甘油磷酸钠的混合物，在体内水解释放出磷酸根，为人体提供磷。
盐酸：调节产品的pH值，增加稳定性，同时使产品接近中性，以符合血液的pH范围。
注射用水：为本品的载体和溶剂。
国内外科学家已经对磷的生理功能、体内代谢、产生低磷血症的病因和后果进行了多年的研究，在蒋朱明等主编的《临床肠外与肠内营养》以及由闻芝梅和陈君石主译的《现代营养学》(作者：EKHARD E.ZIGELER，L.J.FILER，JR)中都对此进行了非常详尽的论述。通过研究发现磷是细胞核蛋白质的主要成分，也是多种酶的主要组成部分。磷能帮助糖、脂肪、蛋白质的代谢。对严重营养不良者行营养支持时如忽视了磷的补充，也可以发生低磷血症为特征的一系列症状，被称为再进食综合症。再进食综合症以及低磷症状均与体内ATP代谢失调有关。长期使用结晶氨基酸输液，也会出现明显的血清无机磷下降，产生低磷症状，以至有可能发生低磷而致死。如病人合并有感染、创伤，磷的消耗量则更多。因此临床上补充磷制剂是很有必要的。本品发明之前，临床使用的磷制剂为无机磷酸盐溶液，如磷酸二氢钾，磷酸二氢钠等。由于磷酸盐和钙在pH值7左右(相当于人体血液pH)能产生磷酸钙和磷酸氢钙沉淀而无法使用，因此在注射用的静脉营养混合液中无法同时加入磷酸盐和钙制剂。临床使用时必须分别输入钙制剂和磷酸盐制剂。这样增加了病人的输液量，同时增加了输液感染的机率。并且无机磷能将玻璃中的铝溶解，有关输液时溶液中存在铝而对人体产生的危害早在1989年出版的Journal of Parenteral Science & Technology Vol.43，No.3.中的″Aluminum in Parenteral Products：Medical Perspective on Large and SmallVolume Parenterals″一文中就有报道。本发明为一种有机磷注射液，同钙离子不会产生沉淀反应，不会将玻璃中的铝溶解；同时本品在体内能经代谢水解产生磷酸根离子，适合人体对磷的需要。中国科学院上海药物研究所在1994年对甘油磷酸钠注射液的补磷效果进行了实验研究，研究结果表明：甘油磷酸钠注射液恒速静脉注射后磷能滞留在体内被组织利用，对补充机体缺磷有益。多年的临床应用也证明其是一种安全有效的磷补充剂。
本品的商品名为格里福斯(英文名称为Glycophos)。
经实验证明，本品10ml(相当于10mmol磷酸盐)加入到含钙浓度2.5mmol/L的溶液中，有很好的稳定性。而含2.5mmol磷酸盐的普通无机磷制剂加入到含钙浓度2.5mmol/L的溶液中，8小时内即产生混浊而无法使用。本品与钙溶液兼容性的实验还证明即使钙离子浓度达到40mmol/L，加入本品100ml也不会产生沉淀反应。
因本品的渗透压较高(为2760mOsm/KgH2O)，直接注射人体不能耐受，未经稀释不能使用。为了给广大患者提供安全可靠的给药方法，本公司经过大量的研究实验证明可以在无菌条件下将10ml的本品加入到复方氨基酸注射液或5％、10％葡萄糖注射液500ml内输注，但必须在24小时内使用完毕。
具体实施方式
实例一
甘油磷酸钠(无水)：200g，浓盐酸：4ml，注射用水：947g
a、在配制罐内加入20℃注射用水650g，搅拌下加入3.5ml浓盐酸；
b、继续搅拌，溶解200g甘油磷酸钠(无水)；
c、药液澄清后，加入35℃注射用水至1.000Kg，并继续搅拌；
d、加入1M盐酸调整pH，25℃时pH应为7.2；
e、加入35℃注射用水至1.100kg；
f、药液依次经15μm，35μm，0.22μm过滤器过滤至接收容器，
g、在100级层流保护下药液自动灌装机灌入10ml无菌安瓿内并封口，灌装好的安瓿避光；
h、将灌装好的安瓿置于一转动的灭菌釜内灭菌，灭菌温度为115℃，Fo值18分钟，灭菌好的产品检漏无渗透即得本品产品外观：无色澄明溶液，含量测定：含磷28.9mg/ml，钠43.71mg/ml，pH：7.4，渗透压：2758mOsm/KgH2O室温(25℃以下)密闭保存24个月后检查，产品外观：无色澄明溶液，含量测定：含磷28.8mg/ml，钠43.68mg/ml，pH：7.4，渗透压：2758mOsm/KgH2O。
实例二
甘油磷酸钠(无水)：208g，浓盐酸：4ml，注射用水：939g
a、在配制罐内加入20℃注射用水700g，搅拌下加入4ml浓盐酸；
b、继续搅拌，溶解208g甘油磷酸钠(无水)；
c、药液澄清后，加入35℃注射用水至1.111Kg，并继续搅拌；
d、加入1M盐酸调整pH，25℃时pH应为7.2；
e、加入38℃注射用水至1.147kg；
f、药液依次经15μm，35μm，0.22μm过滤器过滤至接收容器，
g、在100级层流保护下药液自动灌装机灌入10ml无菌安瓿内并封口，灌装好的安瓿避光；
h、将灌装好的安瓿置于一转动的灭菌釜内灭菌，灭菌温度为118℃，Fo值17分钟，灭菌好的产品检漏无渗透即得本品产品外观：无色澄明溶液，含量测定：含磷29.9mg/ml，钠44.84mg/ml，pH：7.4，渗透压：2759mOsm/KgH2O室温(25℃以下)密闭保存24个月后检查，产品外观：无色澄明溶液，含量测定：含磷29.7mg/ml，钠44.78mg/ml，pH：7.4，渗透压：2759mOsm/KgH2O。
实例三
甘油磷酸钠(无水)：216g，浓盐酸：4ml，注射用水：931g
a、在配制罐内加入30℃注射用水750g，搅拌下加入4.5ml浓盐酸；
b、继续搅拌，溶解216g甘油磷酸钠(无水)；
c、药液澄清后，加入40℃注射用水至1.150Kg，并继续搅拌；
d、加入1M盐酸调整pH，25℃时pH应为7.6；
e、加入40℃注射用水至1.300kg；
f、药液依次经15μm，35μm，0.22μm过滤器过滤至接收容器；
g、在100级层流保护下药液自动灌装机灌入10ml无菌安瓿内并封口，灌装好的安瓿避光；
h、将灌装好的安瓿置于一转动的灭菌釜内灭菌，灭菌温度为121℃，Fo值18分钟，灭菌好的产品检漏无渗透即得本品；
产品外观：无色澄明溶液，含量测定：含磷30.96mg/ml，钠45.97mg/ml，pH：7.5，渗透压：2760mOsm/KgH2O；
室温(25℃以下)密闭保存24个月后检查，产品外观：无色澄明溶液，含量测定：含磷30.93mg/ml，钠45.98mg/ml，pH：7.5，渗透压：2760mOsm/KgH2O。
实例四
甘油磷酸钠(无水)：224g，浓盐酸：4ml，注射用水：923g
a、在配制罐内加入30℃注射用水680g，搅拌下加入3.8ml浓盐酸；
b、继续搅拌，溶解224g甘油磷酸钠(无水)；
c、药液澄清后，加入40℃注射用水至1.200Kg，并继续搅拌；
d、加入1M盐酸调整pH，25℃时pH应为7.6；
e、加入40℃注射用水至1.230kg；
f、药液依次经15μm，35μm，0.22μm过滤器过滤至接收容器；
g、在100级层流保护下药液自动灌装机灌入10ml无菌安瓿内并封口，灌装好的安瓿避光；
h、将灌装好的安瓿置于一转动的灭菌釜内灭菌，灭菌温度为123℃，Fo值14分钟，灭菌好的产品检漏无渗透即得本品；
产品外观：无色澄明溶液，含量测定：含磷32.03mg/ml，钠47.12mg/ml，pH：7.5，渗透压：2760mOsm/KgH2O；
室温(25℃以下)密闭保存24个月后检查，产品外观：无色澄明溶液，含量测定：含磷31.93mg/ml，钠47.03mg/ml，pH：7.5，渗透压：2761mOsm/KgH2O。
实例五
甘油磷酸钠(无水)：232g，浓盐酸：4ml，注射用水：915g
a、在配制罐内加入25℃注射用水720g，搅拌下加入4.2ml浓盐酸；
b、继续搅拌，溶解232g甘油磷酸钠(无水)；
c、药液澄清后，加入37.5℃注射用水至1.111Kg，并继续搅拌；
d、加入1M盐酸调整pH，25℃时pH应为7.4；
e、加入37.5℃注射用水至1.200kg；
f、药液依次经15μm，35μm，0.22μm过滤器过滤至接收容器；
g、在1 00级层流保护下药液自动灌装机灌入10ml无菌安瓿内并封口，灌装好的安瓿避光；
h、将灌装好的安瓿置于一转动的灭菌釜内灭菌，灭菌温度为121℃，Fo值16分钟，灭菌好的产品检漏无渗透即得本品；
产品外观：无色澄明溶液，含量测定：含磷33.13mg/ml，钠48.26mg/ml，pH：7.5，渗透压：2762mOsm/KgH2O，室温(25℃以下)密闭保存24个月后检查，产品外观：几乎无色澄明溶液，含量测定：含磷33.11mg/ml，钠48.24mg/ml，pH：7.5，渗透压：2761mOsm/KgH2O。
实施例六
甘油磷酸钠注射液的使用方法：在无菌条件下将10ml的本品加入到复方氨基酸注射液或5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液500ml内输注，但必须在24小时内使用完毕。
Claims (10)
1、注射用甘油磷酸钠注射液，其特征是该注射液的成分为每10ml含无水甘油磷酸钠2.00～2.32g，盐酸适量，其余为注射用水。
2、一种甘油磷酸钠注射液的制造方法，其特征是：
a、在配制罐内加入20～30℃注射用水650～750g/L，搅拌下加入3.5～4.5ml浓盐酸；
b、继续搅拌，溶解200～232g/L甘油磷酸钠(无水)；
c、药液澄清后，加入35～40℃注射用水至1.00～1.20Kg/L，并继续搅拌。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征是在完成工序c后，再进行d、加入盐酸调整pH至25℃时为7.2～7.6。
4、根据权利要求3所述的方法，其特征是在完成工序d后，再进行e、加入35～40℃注射用水至1.10～1.30Kg/L。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征是在完成工序e后，再进行f、药液依次经15μm，35μm，0.22μm过滤器过滤至接收容器。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征是在完成工序f后，再进行g、在100级层流保护下，利用药液自动灌装机灌入无菌安瓿内并封口，灌装好的安瓿避光。
7、根据权利要求6所述的方法，其特征是在完成工序g后，再进行h、将灌装好的安瓿置于一转动的灭菌釜内灭菌，灭菌温度为115～123℃，Fo值14～18分钟。
8、根据权利要求7所述的方法，其特征是在完成工序h后，再进行i、对上述安瓿进行染色检漏试验，无渗漏者即得本品，灭菌好的安瓿必须避光保存。
9、根据权利要求2所述的方法，其特征是配制罐为一种带搅拌设备的配制罐。
10、一种甘油磷酸钠注射液的使用方法，其特征是：在无菌条件下将10ml的本品加入到复方氨基酸注射液或5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液500ml内输注，但必须在24小时内使用完毕。
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