CN106963779A - 一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法 - Google Patents

一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及了一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法，本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及复合磷酸氢钾注射液的生产方法，该方法采用40℃条件下采用0.1um钛棒对复合磷酸氢钾注射液粗滤液进行精滤，精滤液升温至60℃～80℃保温1h的方法生产复合磷酸氢钾注射液。本发明的复合磷酸氢钾注射液的生方法解决了遇到骤冷的环境或在低温储存环境下也不会有结晶析出，保证了产品的质量和使用性能。

Description

一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法
技术领域
本发明属于药物制造新技术领域，具体涉及一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法。
背景技术
复合磷酸氢钾注射液，规格为2ml：0.639gK2HPO4·3H2O与0.4354gKH2PO4，英文名：Composite Potassium Hydrogen Phosphate Injection，汉语拼音：FuheLinsuanqingjia Zhusheye，主要用于完全胃肠外营养疗法中作为磷的补充剂，如中等以上手术或其他创伤需禁食5天以上的病人的磷的补充剂。本品亦可用于某些疾病所致低磷血症。磷参与糖代谢中的糖磷酸化，构成膜成份中的磷脂质，是组成细胞内RNA、DNA及许多辅酶的重要成份之一。磷还参与能量的贮藏转换、输送及体液缓冲机能的调节。
健康成人每日约需900mg磷，每日排泄量与之相当，所需之磷约60％由空肠迅速吸收，余者在肠道其他部位吸收。维生素D、甲状旁腺激素可促进磷的肠道吸收，降钙素可抑制磷的肠道吸收，食物中Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等金属离子过多，能与磷酸结合成不溶性的盐，阻碍磷的吸收。肾脏是调节磷平衡的主要器官，每日由尿排出的磷约相当于摄取量的90％，其余由胃肠道及皮肤排泄。
磷以有机磷和无机磷的形式存在，各自在生物体内都有着重要的生物化学功能，参与几乎所有器官与组织的多种重要的代谢及酶反应。它可以影响钙的稳态水平，发挥着酸碱平衡的缓冲作用，以及重要的氢离子肾排泄作用。磷存在于血浆、细胞外液、细胞膜以及细胞内液中，同样也存在于胶原及骨骼中。细胞外液中的磷主要是无机磷形式，血浆水平与年龄相关。细胞外液pH值为7.4的情况下，磷酸二钠与磷酸钠的比例为4:1(80％:20％)。该缓冲比例随着pH值得变化而变化，但是由于相对浓度较低，对细胞外液的缓冲能力帮助较少。红细胞及其他组织细胞中存在大量的磷，在细胞内高能有机磷的合成中起着重要作用。
在全胃肠外营养及长期静脉输注期间，应当避免低磷血症的出现。应定期监测血清磷水平，适当添加磷至输注液中以维持正常血清磷的水平。静脉输注无机磷可能伴随着血清水平及尿液中钙排泄的的降低。正常无机磷血浆水平位3.0-4.5mg/dL(成人)，4.0-7.0mg/dL(儿童)。静脉输注磷，不吸收，几乎全部通过尿液排泄。钾是细胞内的主要阳离子，有助于葡萄糖的跨膜转运以及促进肾功能正常运转。人体内磷总含量约400～800g，约有85％存在于骨骼内，6％存在于肌肉组织内，9％存在于其他组织内，血磷内无机磷酸盐约有12％与血浆蛋白结合，33％为复合型，44％为碱式磷酸盐，11％为酸式磷酸盐，后两者为复合型的一部分是可超滤的。
复合磷酸氢钾注射液中磷酸二氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)在水中浓度接近于溶解度，在温度降低时(低于5℃)，易形成过饱合溶液，从而形成中磷酸二氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)以晶型体的方式析出，常规生产方法生产出来的注射液的稳定性不是很理想，主要是在使用前的放置过程中，特别是在冬天时，注射液中会有晶体析出，此时即使通过加热使晶体溶解，然而在放置的很短时间内，特别是低温的环境下，很快便会有新的结晶析出，如此，给使用造成极大不便。
101926761B公布了一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法，所述生产方法在灌封步骤之后、包装步骤之前，对注射液进行至少一次加热-冷却处理，加热-冷却处理是指首先将注射液升温至40℃～100℃，接着任其自然冷却至环境温度。此方法旨在注射液中尽量减少晶核的生成，以避免复合磷酸氢钾注射液在储存的过程中因晶核而诱导磷酸氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)的析出。此方法存在晶核减少不完成，复合磷酸氢钾注射液在储存过程中依然会有一定机率的析出，且注射液自然降温至室温和烫瓶，造成生产周期长，生产成本高的缺点。
因此研发出一种工艺简单、效率高、储存过程中不析晶的复合磷酸氢钾注射液的生产方法迫在眉睫。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供一种工艺简单、效率高、储存过程中不析晶的复合磷酸氢钾注射液的生产方法。
与现有技术相比，本发明涉及的复合磷酸氢钾注射液的生产方法具有如下优点和显著进步：(1)先采用40℃条件下0.1um钛棒对复合磷酸氢钾注射液粗滤液进行精滤，再将精滤液升温至60℃～80℃保温1h，完全消除复合磷酸氢钾注射液中晶核的存在，后期复合磷酸氢钾注射液储存过程中即使遇到低温，形成过冷溶液，磷酸氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)也不会析出；(2)生产工艺简单，易操作，收率高，可以实现产业化大生产；
本发明的目的是以下方案实现的：
一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法，所述生产方法包括40℃条件下采用0.1um钛棒对复合磷酸氢钾注射液粗滤液进行精滤，精滤液升温至60℃～80℃保温1h。
一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法，所述方法包括如下步骤：称取处方量的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)，加入40℃注射用水，搅拌使完全溶解；加入活性炭，搅拌脱色后，依次采用0.45um、0.22um、0.10um钛棒过滤，精滤液升温至60℃～80℃保温1h；精滤液灌装入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃灭菌15min、检漏、灯检、印字、包装、入库。
根据复合磷酸氢钾注射液的方法制备复合磷酸氢钾注射液。
附图说明
图1为实施例1复合磷酸氢钾注射液5℃15天储存外观图。
图2为实施例2复合磷酸氢钾注射液5℃15天储存外观图。
图3为实施例5复合磷酸氢钾注射液5℃15天储存外观图。
图4为实施例6复合磷酸氢钾注射液5℃15天储存外观图。
具体实施方式
本发明得到的复合磷酸氢钾注射液具有工艺简单、效率高、储存过程中不析晶的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
生产方法：称取处方量的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)，加入40℃注射用水，搅拌使完全溶解；加入活性炭，搅拌脱色后，依次采用0.45um、0.22um、0.10um钛棒过滤，精滤液升温至60℃～80℃保温1h；精滤液灌装入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃灭菌15min、检漏、灯检、印字、包装、入库。
实施例2：
生产方法：称取处方量的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)，加入40℃注射用水，搅拌使完全溶解；加入活性炭，搅拌脱色后，依次采用0.45um、0.10um钛棒过滤，精滤液升温至70℃～80℃保温1h；精滤液灌装入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃灭菌15min、检漏、灯检、印字、包装、入库。
实施例3：
生产方法：称取处方量的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)，加入40℃注射用水，搅拌使完全溶解；加入活性炭，搅拌脱色后，依次采用0.22um、0.22um、0.10um钛棒过滤，精滤液升温至75℃～80℃保温1h；精滤液灌装入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃灭菌15min、检漏、灯检、印字、包装、入库。
实施例4：
生产方法：所述方法包括如下步骤：称取处方量的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)，加入40℃注射用水，搅拌使完全溶解；加入活性炭，搅拌脱色后，依次采用0.22um、0.10um、0.10um钛棒过滤，精滤液升温至65℃～80℃保温1h；精滤液灌装入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃灭菌15min、检漏、灯检、印字、包装、入库。
实施例5：
生产方法：称取处方量的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)，加入40℃注射用水，搅拌使完全溶解；加入活性炭，搅拌脱色后，依次采用0.45um、0.22um钛棒过滤，精滤液升温至60℃～80℃保温1h；精滤液灌装入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃灭菌15min、检漏、灯检、印字、包装、入库。
实施例6：
生产方法：采用101926761B公布了一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法中实施例1制备的复合磷酸氢钾注射液
实施例7：通过对实施例1～6制备的复合磷酸氢钾注射液在5℃温度下储存15天的析晶情况进行了观察，结果见表1。
表1实施例1～6制备的复合磷酸氢钾注射液在5℃温度下储存15天的析晶考察表
实施例 批号 5℃温度下储存15天的析晶情况
实施例1 20160501 无晶型生成
实施例2 20160502 无晶型生成
实施例3 20160503 无晶型生成
实施例4 20160504 无晶型生成
实施例5 20160511 有大块结晶生成
实施例6 20160514 有小块结晶生成

Claims (3)

1.一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法，其特征在于：所述生产方法包括40℃条件下采用0.1um钛棒对复合磷酸氢钾注射液粗滤液进行精滤，精滤液升温至60℃～80℃保温1h。
2.根据权利要求1的一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法，所述方法包括如下步骤：称取处方量的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)，加入40℃注射用水，搅拌使完全溶解；加入活性炭，搅拌脱色后，依次采用0.45um、0.22um、0.10um钛棒过滤，精滤液升温至60℃～80℃保温1h；精滤液灌装入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃灭菌15min、检漏、灯检、印字、包装、入库。
3.根据权利要求1-2的复合磷酸氢钾注射液的方法制备复合磷酸氢钾注射液。
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