CN117263798A - 一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法 - Google Patents
一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117263798A CN117263798A CN202311203928.5A CN202311203928A CN117263798A CN 117263798 A CN117263798 A CN 117263798A CN 202311203928 A CN202311203928 A CN 202311203928A CN 117263798 A CN117263798 A CN 117263798A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- temperature
- preparation
- crystallization
- time
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 33
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 title abstract description 9
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- XHSDDKAGJYJAQM-ULDVOPSXSA-N dioctadecyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC XHSDDKAGJYJAQM-ULDVOPSXSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 32
- ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C(Cl)=O ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 30
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 2
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 235000012019 baked potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
- C07C69/657—Maleic acid esters; Fumaric acid esters; Halomaleic acid esters; Halofumaric acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本申请公开了一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法，涉及药用辅料合成技术领域。一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，包括如下步骤：步骤1：将十八醇和富马酰氯混合于第一溶剂中进行缩合反应；步骤2：将缩合反应产物进行一次过滤、第一析晶、二次过滤，制得粗品；步骤3：将步骤2所得粗品溶解于第二溶剂中进行精制，即得。所述药用辅料硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯根据所述的制备方法制得，其结构式为本发明提供的方法工艺简单，原料易得，所制得的产品纯度高，收率高，其结构经H‑NMR和IR确证。
Description
技术领域
本发明涉及药用辅料合成技术领域，更具体地，涉及一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法。
背景技术
硬脂富马酸钠，其英文名称为Sodium stearyl fumarate，CAS号：[4070-80-8]，分子式：C22H39NaO4，分子量：390.54。结构式：
硬脂富马酸钠(C22H39NaO4)是一种重要的辅料，广泛应用于药品、食品领域。硬脂富马酸钠在动物体内的代谢过程中，大部分能够被吸收，且水解产生硬脂醇和富马酸，前者进一步氧化成硬脂酸，硬脂醇和硬脂酸均是天然食品的主要成分，后者又是人体组织的正常组成成分；小部分可被直接快速代谢出去，其具有无毒无刺激性。硬脂富马酸钠在结构上是由疏水端的硬脂醇和亲水端的富马酸钠通过酯键连接而成，具有亲水性，在药品领域中，硬脂富马酸钠被添加至药物制剂中，其可作为片剂和胶囊剂的润滑剂，还可在泡腾片中形成保护膜，能解决硬脂酸盐类润滑剂所存在的问题，并可起到改善药物崩解，促进药物溶出的作用。在食品领域，FDA准许硬脂富马酸钠作为调节剂和稳定剂直接加入供人食用的食品中，例如各种烘烤食品，面粉稠化食品，烘干马铃薯及处理过的谷物等，其添加量可占食品重量0.2～1.0％。
现有技术中，通常采用硬脂醇和顺丁烯二酸酐为原料来制备硬质富马酸钠，但在大规模工业生产过程中，由于步骤较多、反应时间较长，使得目标产物会掺杂一些特定工艺杂质，主要有聚合杂质富马酸双十八酯。虽然现行版中国药典、美国药典、欧洲药典等多国药典收载的药用辅料硬脂富马酸钠均未明确要求检测富马酸双十八酯杂质，但是富马酸双十八酯杂质是硬脂富马酸钠产品中容易出现的杂质，在进行药用辅料硬脂富马酸钠产品申报生产时以及工业生产过程中必须控制，是生产、检验过程中杂质定性定量检测控制的必需杂质化合物，而富马酸双十八酯杂质在市面上还暂无销售、无法采购获得。因此，通过自己合成不仅能够降低成本，还能制备到市面上无法购买的杂质。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法，以解决上述问题。
一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：将十八醇和富马酰氯混合于第一溶剂中进行缩合反应；
步骤2：将缩合反应产物进行一次过滤、第一析晶、二次过滤，制得粗品；
步骤3：将步骤2所得粗品溶解于第二溶剂中进行精制，即得。
优选地，所述步骤1满足以下条件中的一个或多个：
a.所述混合包括：先将所述十八醇溶解于所述第一溶剂中，然后控温并滴加富马酰氯；
b.所述第一溶剂包括丙酮、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种；
c.所述缩合反应的温度为0～80℃，时间1～5h；
d.所述第一溶剂与所述十八醇的质量比为2～9:1。
可选的，所述缩合反应的温度可以为0、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃以及80℃之间的任意值，时间可以为1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h以及5h之间的任意值；所述第一溶剂与所述十八醇的质量比可以为2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1以及9:1之间的任意值。
进一步优选地，所述步骤1还满足以下条件中的一个或多个：
e.所述控温的目标温度为0～80℃；
f.所述滴加的时间为0.5～2.5h；
g.所述缩合反应的温度为10～50℃，时间2.5～4h；
h.所述第一溶剂与所述十八醇的质量比为3.5～7:1。
可选的，所述控温的目标温度可以为0、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃以及80℃之间的任意值；
所述滴加的时间可以为0.5h、1h、1.5h、2h以及2.5h之间的任意值；
优选地，所述第一析晶的温度为0～30℃，时间为0.5～2h；
进一步优选地，所述第一析晶的温度为5～20℃，时间为1～1.5h。
可选的，所述第一析晶的温度可以为0、10℃、15℃、20℃、25℃以及30℃之间的任意值，时间可以为0.5、1h、1.5h以及2h之间的任意值。
优选地，所述步骤3满足以下条件中的一个或多个：
i.所述溶解的温度为40～70℃；
j.所述第二溶剂为中等极性的有机溶剂；
k.所述第二溶剂与所述粗品的质量比为2～10:1；
l.所述精制的步骤包括：将所述粗品置于第二溶剂中，升温溶解，降温后依次经过第二析晶、滤过、洗涤和干燥处理。
可选的，所述溶解的温度为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃以及70℃之间的任意值；
可选的，所述第二溶剂与所述粗品的质量比可以为2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1以及10:1之间的任意值；
进一步优选地，所述制备方法还满足以下条件中的一个或多个：
m.所述控温的目标温度为10～50℃；
n.所述滴加的时间为1～2h；
o.所述第一溶剂为二氯甲烷和/或甲苯；
p.所述溶解的温度为50～60℃；
q.所述第二溶剂包括丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；
更进一步优选地，所述第二溶剂为乙酸乙酯和/或甲苯；
r.所述第二溶剂与所述粗品的质量比为3～8:1；
s.所述第二析晶的温度为10～30℃，时间为0.5～3h；
更进一步优选地，所述第二析晶的温度为15～25℃，时间为1～2h；
t.所述干燥为真空干燥，温度为40～55℃，时间为6～10h。
可选的，所述第二析晶的温度可以为10、15℃、20℃、25℃以及30℃之间的任意值，时间可以为0.5、1h、1.5h、2h、2.5h以及3h之间的任意值；
可选的，所述干燥的温度可以为40℃、45℃、50℃以及55℃之间的任意值，时间可以为6h、7h、8h、9h以及10h之间的任意值。
优选地，所述混合还包括：先将所述十八醇溶解于所述第一溶剂中，随后加入缚酸剂，然后控温并滴加富马酰氯。
进一步优选地，所述十八醇、富马酰氯和缚酸剂的摩尔比为2.0:0.8～1.5:1.6～3.0；
更进一步优选地，所述十八醇、富马酰氯和缚酸剂的摩尔比为2.0:1.0～1.3:2.0～2.5。
优选地，所述缚酸剂包括吡啶、三乙胺、DIPEA、DMAP、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵中的一种或多种；
进一步优选地，所述缚酸剂为三乙胺和/或碳酸钠。
本发明还提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，其结构式为所述的制备方法制得。
本发明制备方法发生的反应如下：
通过在缚酸剂为十八醇和富马酰氯的缩合反应提供碱性条件，采用一步法在相对更温和的条件下促使反应顺利进行，制备得到纯度更高、收率更高的目标产物。
本发明通过新方法合成硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，可直接用于生产、检验过程中杂质定性定量检测控制，非常有利于硬脂富马酸钠杂质控制，也有利于硬脂富马酸钠工艺优化并降低杂质含量，提高硬脂富马酸钠的药用安全性。
根据本发明公开的技术内容，具有如下有益效果：
本发明通过一步法合成药用辅料硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，反应条件温和，产物能使用普通的重结晶方法纯化，而无需进行层析纯化，所得产物纯度不低于99％，产率高，普遍产率达90％左右，且操作简便，原料廉价易得，适合推广使用。
通过以下参照附图对本发明的示例性实施例的详细描述，本发明的其它特征及其优点将会变得清楚。
附图说明
被结合在说明书中并构成说明书的一部分的附图示出了本发明的实施例，并且连同其说明一起用于解释本发明的原理。
图1为实施例1所制得产物的GC图谱；
图2为实施例1所制得产物的H-NMR图谱；
图3为实施例1所制得产物的IR图谱。
具体实施方式
现在将参照附图来详细描述本发明的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。
以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。
对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为说明书的一部分。
在这里示出和讨论的所有例子中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它例子可以具有不同的值。
应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步讨论。
需要说明的是，本发明中的“十八醇”，其英文名为：Stearyl Alcohol，化学名为：1-十八碳醇，化学文摘(CAS)号为：112-92-5，其它名称为：硬脂醇，分子式为：C18H38O，分子量为：270.50；其为白色片状或颗粒状固体，不溶于水，熔点为57～60℃。
本发明中的“富马酰氯”，其英文名为：Fumaryl chloride，化学名为：反丁烯二酰氯，化学文摘(CAS)号为：627-63-4，其它名称为：反丁烯二酸二氯化物，分子式为：C4H2Cl2O2，分子量为：152.96；其为腐蚀性无色液体，与水反应。
本发明以下所有原料、试剂均来源于市售。
下面提供实施例对本申请提供的技术方案进行说明。
实施例1
本实施例提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：在反应瓶中，加入20g十八醇，二氯甲烷70ml，三乙胺8.2g，开启搅拌至十八醇完全溶解；
S2：将S1所得溶液控温20℃，并滴加含富马酰氯5.7g的二氯甲烷溶液32g，滴加时间1h；
S3：待S2滴加完富马酰氯后保温反应3h，反应完毕，过滤，滤液降温至10℃，保温搅拌1.5h，过滤，得富马酸双十八酯粗品约21.9g；
S4：在另一反应瓶中，加入S3所得的富马酸双十八酯粗品，乙酸乙酯80ml，开启搅拌，升温至55℃溶解，然后降温析晶，降至20℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤1次，收集滤饼，40℃减压干燥8h。
制得产物富马酸双十八酯19.8g，计算收率为86.5％，GC纯度99.28％。
本实施例所制得的产物的GC图谱如图1所示，其H-NMR图谱如图2所示，IR图谱如图3所示。
由图1-3可知，本发明成功制备药用辅料硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，且纯度高，其结构经GC图、H-NMR和IR确证。
实施例2
本实施例提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：在反应瓶中，加入20g十八醇，甲苯100ml，三乙胺8.3g，开启搅拌至十八醇完全溶解；
S2：将S1所得溶液控温40℃，并滴加含富马酰氯6g的甲苯溶液23g，滴加时间1h；
S3：待S2滴加完富马酰氯后保温反应2.5h，反应完毕，过滤，滤液降温至15℃，保温搅拌1h，过滤，得富马酸双十八酯粗品约22.8g；
S4：在另一反应瓶中，加入S3所得的富马酸双十八酯粗品，乙酸乙酯130ml，开启搅拌，升温至60℃溶解，然后降温析晶，降至25℃，保温搅拌析晶1.5h，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤1次，收集滤饼，45℃减压干燥8h。
制得产物富马酸双十八酯20.8g，计算收率为90.6％，GC纯度99.17％。
实施例3
本实施例提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：在反应瓶中，加入50g十八醇，二氯甲烷200ml，三乙胺21.5g，开启搅拌至十八醇完全溶解；
S2：将S1所得溶液控温20℃，并滴加富马酰氯15.5g，滴加时间1h；
S3：待S2滴加完富马酰氯后保温反应3h，反应完毕，过滤，滤液降温至5℃，保温搅拌1.5h，过滤，得富马酸双十八酯粗品约55.3g；
S4：在另一反应瓶中，加入S3所得的富马酸双十八酯粗品，乙酸乙酯200ml，开启搅拌，升温至50℃溶解，然后降温析晶，降至20℃，保温搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤1次，收集滤饼，40℃减压干燥8h。
制得产物富马酸双十八酯52.5g，计算收率为91.5％，GC纯度99.21％。
实施例4
本实施例提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：在反应瓶中，加入40g十八醇，甲苯100ml，三乙胺16.4g，开启搅拌至十八醇完全溶解；
S2：将S1所得溶液控温45℃，并滴加富马酰氯11.3g，滴加时间1h；
S3：待S2滴加完富马酰氯后保温反应2.5h，反应完毕，过滤，滤液降温至18℃，保温搅拌1h，过滤，得富马酸双十八酯粗品约45.2g；
S4：在另一反应瓶中，加入S3所得的富马酸双十八酯粗品，乙酸乙酯220ml，开启搅拌，升温至55℃溶解，然后降温析晶，降至22℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤1次，收集滤饼，40℃减压干燥8h。
制得产物富马酸双十八酯42.3g，计算收率为92.1％，GC纯度99.10％。
实施例5
本实施例提供一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：在反应瓶中，加入20g十八醇，二氯甲烷120ml，碳酸钠4.7g，开启搅拌至十八醇完全溶解；
S2：将S1所得溶液控温20℃，并滴加含富马酰氯5.7g的二氯甲烷溶液32g，滴加时间1h；
S3：待S2滴加完富马酰氯后保温反应3h，反应完毕，过滤，滤液用饮用水洗涤2次，每次40ml，静置分层，得有机相，有机相于45℃减压浓缩干，得富马酸双十八酯粗品约22.7g；
S4：在另一反应瓶中，加入S3所得的富马酸双十八酯粗品，乙酸乙酯100ml，开启搅拌，升温至60℃溶解，然后降温析晶，降至20℃，保温搅拌析晶1h，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤1次，收集滤饼，40℃减压干燥8h。
制得产物富马酸双十八酯20.3g，计算收率为88.5％，GC纯度99.12％。
实施例6
与实施例1的区别之处在于：将S4步骤中所使用的乙酸乙酯80ml替换为甲苯100ml。
制得产物富马酸双十八酯20.3g，计算收率为88.4％，GC纯度99.08％。
实施例7
与实施例2的区别之处在于：将S4步骤中所使用的乙酸乙酯替换为甲苯。
制得产物富马酸双十八酯21.0g，计算收率为91.5％，GC纯度99.05％。
实施例8
与实施例5的区别之处在于：将S4步骤中所使用的乙酸乙酯替换为甲苯。
制得产物富马酸双十八酯20.9g，计算收率为91％，GC纯度99.01％。
通过本发明实施例可知，根据本发明提供的制备方法制得的药用辅料硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，该反应稳定、重现性好，在本发明优选地参数范围内，产物收率高，纯度高，具备优良的工业化推广应用的潜力。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于S1步骤中，三乙胺用量减少至3.7g，说明减少三乙胺用量对反应的影响。
最后制得产物富马酸双十八酯18.8g，计算收率为81.9％，GC纯度97.68％。
通过对比实验，由实验结果可知：减少三乙胺用量，产品收率及纯度均降低。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于S2步骤中，富马酰氯用量减少至2.8g，说明减少富马酰氯用量对反应的影响。
最后制得产物富马酸双十八酯10.3g，计算收率为44.9％，GC纯度98.38％。
通过对比实验，由实验结果可知：减少富马酰氯用量，产品收率显著降低，同时纯度也降低。
对比例3
本对比例与实施例2的区别在于S2步骤中，将S1所得溶液控温至100℃，说明改变反应温度对反应的影响。
最后制得产物富马酸双十八酯16.2g，计算收率为78.5％，GC纯度97.58％。
通过对比实验，由实验结果可知：升高反应温度，产品收率及纯度均降低。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于S1步骤中，将缚酸剂三乙胺用量8.2g替换为等摩尔量的氢氧化钠3.3g，说明改变缚酸剂种类对反应的影响。
最后制得产物富马酸双十八酯17.9g，计算收率为77.98％，GC纯度97.08％。
通过对比实验，由实验结果可知：改变缚酸剂种类，产品收率及纯度均降低。
虽然已经通过例子对本发明的一些特定实施例进行了详细说明，但是本领域的技术人员应该理解，以上例子仅是为了进行说明，而不是为了限制本发明的范围。本领域的技术人员应该理解，可在不脱离本发明的范围和精神的情况下，对以上实施例进行修改。本发明的范围由所附权利要求来限定。
Claims (10)
1.一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将十八醇和富马酰氯混合于第一溶剂中进行缩合反应；
步骤2：将缩合反应产物进行一次过滤、第一析晶、二次过滤，制得粗品；
步骤3：将步骤2所得粗品溶解于第二溶剂中进行精制，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1满足以下条件中的一个或多个：
a.所述混合包括：先将所述十八醇溶解于所述第一溶剂中，然后控温并滴加富马酰氯；
b.所述第一溶剂包括丙酮、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种；
c.所述缩合反应的温度为0～80℃，时间1～5h；
d.所述第一溶剂与所述十八醇的质量比为2～9:1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1还满足以下条件中的一个或多个：
e.所述控温的目标温度为0～80℃；
f.所述滴加的时间为0.5～2.5h；
g.所述缩合反应的温度为10～50℃，时间2.5～4h；
h.所述第一溶剂与所述十八醇的质量比为3.5～7:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一析晶的温度为0～30℃，时间为0.5～2h；
优选地，所述第一析晶的温度为5～20℃，时间为1～1.5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3满足以下条件中的一个或多个：
i.所述溶解的温度为40～70℃；
j.所述第二溶剂为中等极性的有机溶剂；
k.所述第二溶剂与所述粗品的质量比为2～10:1；
l.所述精制的步骤包括：将所述粗品置于第二溶剂中，升温溶解，降温后依次经过第二析晶、滤过、洗涤和干燥处理。
6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还满足以下条件中的一个或多个：
m.所述控温的目标温度为10～50℃；
n.所述滴加的时间为1～2h；
o.所述第一溶剂为二氯甲烷和/或甲苯；
p.所述溶解的温度为50～60℃；
q.所述第二溶剂包括丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；
优选地，所述第二溶剂为乙酸乙酯和/或甲苯；
r.所述第二溶剂与所述粗品的质量比为3～8:1；
s.所述第二析晶的温度为10～30℃，时间为0.5～3h；
优选地，所述第二析晶的温度为15～25℃，时间为1～2h；
t.所述干燥为真空干燥，温度为40～55℃，时间为6～10h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合还包括：先将所述十八醇溶解于所述第一溶剂中，随后加入缚酸剂，然后控温并滴加富马酰氯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述十八醇、富马酰氯和缚酸剂的摩尔比为2.0:0.8～1.5:1.6～3.0；
优选地，所述十八醇、富马酰氯和缚酸剂的摩尔比为2.0:1.0～1.3:2.0～2.5。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括吡啶、三乙胺、DIPEA、DMAP、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵中的一种或多种；
优选地，所述缚酸剂为三乙胺和/或碳酸钠。
10.一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质富马酸双十八酯，其结构式为其特征在于，根据权利要求1～9任一项所述的制备方法制得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311203928.5A CN117263798A (zh) | 2023-09-18 | 2023-09-18 | 一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311203928.5A CN117263798A (zh) | 2023-09-18 | 2023-09-18 | 一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117263798A true CN117263798A (zh) | 2023-12-22 |
Family
ID=89205583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311203928.5A Pending CN117263798A (zh) | 2023-09-18 | 2023-09-18 | 一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117263798A (zh) |
-
2023
- 2023-09-18 CN CN202311203928.5A patent/CN117263798A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3687982A (en) | Separation of mixed diastereoisomers of zearalanol | |
| CN111548310A (zh) | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 | |
| CN108586250A (zh) | 一种硬脂富马酸钠辅料及其制备方法 | |
| CN117263798A (zh) | 一种药用辅料硬脂富马酸钠杂质及其制备方法 | |
| CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| CN115557873A (zh) | 一种布瓦西坦甲酯化杂质合成方法 | |
| CN108383745A (zh) | 一种醋氯芬酸的制备方法 | |
| CN111635358B (zh) | 一种羟氯喹的制备方法 | |
| CN114805049A (zh) | 一种10-氧代十九烷二酸的制备方法 | |
| CN101805354B (zh) | 一种i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 | |
| US10995109B2 (en) | Industrial preparation method for high-purity dicycloplatin needle-like crystal | |
| CN102206185B (zh) | 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺 | |
| CN101811991A (zh) | L-精氨酸硝酸盐的制备方法 | |
| CN110272455A (zh) | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法 | |
| CN112939855B (zh) | 一种制备含有薁环结构的1，4-二氢吡啶衍生物的方法 | |
| CN114957202B (zh) | Dl-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN106117190B (zh) | 一种倍福普兰的合成方法 | |
| CN110698523B (zh) | 一种化学合成β-熊果苷的方法 | |
| CN117534603A (zh) | 一种托法替布中间体的制备方法 | |
| CN108409561A (zh) | 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法 | |
| CN1217320A (zh) | 艾司洛尔盐酸盐的合成和精制方法 | |
| CN117886740A (zh) | 一种赛瑞替尼杂质制备和去除方法 | |
| CN112194606A (zh) | 一种n-boc-顺式-4-羟基脯氨酸甲酯合成工艺 | |
| CN117486717A (zh) | 一种硬脂富马酸钠的制备方法 | |
| KR900004400B1 (ko) | 할로겐화된 카브아닐리드의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |