CN117486717A - 一种硬脂富马酸钠的制备方法 - Google Patents

一种硬脂富马酸钠的制备方法 Download PDF

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詹玉进
刘文庆
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Abstract

本发明提供了一种硬脂富马酸钠的制备方法，包括步骤S1：向反应溶剂中加入十八醇固体，马来酸酐和顺反异构化催化剂碘后升温，用重结晶溶剂重结晶后得到富马酸单十八醇酯；步骤S2：向所述步骤S1制备获得的所述富马酸单十八醇酯中滴加含钠的碱溶液，降温析晶后得到硬脂富马酸钠。本发明采用碘作为双键顺反异构化催化剂，催化剂使用量少，且反应过程相对较好控制。本发明提供的硬脂富马酸钠的制备方法能够高效、稳定的生产出高品质的硬脂富马酸钠，纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。

Description

一种硬脂富马酸钠的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体的涉及一种硬脂富马酸钠的制备方法。
背景技术
硬脂富马酸钠，分子式为C22H39NaO4，分子量为390.53。化学结构式如下：
硬脂富马酸钠(C22H39NaO4)是一种润滑剂，具有较强的亲水性，在药物制剂中常常作为片剂和胶囊剂的润滑剂来使用，是一种重要的药用辅料。硬脂富马酸钠不仅能改善药物溶出，提高生物利用度，而且能改善由于混合时间的延长而导致的制剂稳定性下降等问题。例如，头孢克肟片中，使用0.7％～0.9％的硬脂富马酸钠可有效改善药物溶出。另外，硬脂富马酸钠在人体内无毒无刺激性，大部分可以通过人体代谢被吸收，并且水解产生无毒无害的硬脂醇和硬脂酸，小部分可以直接快速代谢排出。在食品领域，FDA准许硬脂富马酸钠作为调节剂和稳定剂直接加入供人食用的食品中，例如各种烘烤食品，面粉稠化食品，烘干马铃薯等，其添加量可占食品重量0.2～1.0％。
现有技术中，通常以硬脂醇和顺丁烯二酸酐为原料来制备硬脂富马酸钠，但是在制备过程中往往需要加入较大量的顺反异构体转化剂。公开号为CN108586250B的中国专利公开了一种硬脂富马酸钠辅料及其制备方法，具体包括步骤：S1、将马来酸酐、十八醇与反应溶剂混合，加热进行开环反应；S2、加入转化剂，进行转化反应；S3、降温，滴加含钠的碱溶液，搅拌反应结束后降温析晶，得到粗品；S4、进行精制处理，得到硬脂富马酸钠产品。其中，所述转化剂的物质的量为5～15％的所述马来酸酐的物质的量。
这种情况下，大量的转化剂在反应结束后需要从反应体系里去除，这样不仅增加了后段产品纯化的压力，而且还会产生更多的废液，不利于环保和工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中使用大量顺反异构体转化剂的缺陷，提供了一种硬脂富马酸钠的制备方法。
为了实现以上目的及其他目的，本发明是通过以下技术方案实现的：提供了一种硬脂富马酸钠的制备方法，包括
步骤S1：向反应溶剂中加入十八醇固体，马来酸酐和顺反异构化催化剂碘后升温，用重结晶溶剂重结晶后得到富马酸单十八醇酯；
步骤S2：向所述步骤S1制备获得的所述富马酸单十八醇酯中滴加含钠的碱溶液，降温析晶后得到硬脂富马酸钠；
具体反应式为：
进一步的，所述步骤S1中的碘的用量为马来酸酐摩尔比的0.2％～1.0％。
进一步的，所述步骤S1中十八醇和马来酸酐的摩尔比为(1：1.0)～(1：1.5)。
进一步的，所述步骤S1中，反应溶剂为甲苯、环己烷和正庚烷中的一种或者几种。
进一步的，所述步骤S2中，所述重结晶溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或者几种。
进一步的，所述步骤S2中，含钠的碱是氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或者几种。
进一步的，所述步骤S2中，含钠的碱和富马酸单十八醇酯的摩尔比是(0.8：1.0)～(1：1.2)。
进一步的，所述步骤S2中，反应溶剂是丙酮、乙醇和异丙醇中的一种或者几种。
进一步的，所述步骤S1中，反应温度是50℃～100℃。
本发明具备以下有益效果：
本发明采用碘作为双键顺反异构化催化剂，催化剂使用量少，且反应过程相对较好控制。本发明提供的硬脂富马酸钠的制备方法能够高效、稳定的生产出高品质的硬脂富马酸钠，纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。
附图说明
图1显示为本发明实施例1制备的富马酸十八醇酯的核磁谱图。
图2显示为本发明实施例2制备的富马酸十八醇酯的核磁谱图。
图3显示为本发明对比例1制备的马来酸单十八醇酯的核磁谱图。
具体实施方式
以下具体实施方式中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
本发明提供了一种硬脂富马酸钠的制备方法，主要包括如下步骤：
步骤S1：向反应容器的溶剂中加入十八醇固体，马来酸酐和顺反异构化催化剂碘，升温反应，用溶剂重结晶后得到富马酸单十八醇酯；
步骤S2：向另一反应容器的反应溶剂中，加入所述富马酸单十八醇酯，然后滴加含钠的碱溶液，降温析晶后得到硬脂富马酸钠。
具体反应式为：
所述步骤S1中的碘的用量为马来酸酐摩尔比的0.2％～1.0％；
所述步骤S1中十八醇和马来酸酐的摩尔比为1：1.0～1：1.5，优选的十八醇和马来酸酐的摩尔比为1：1.1～1：1.3；
所述步骤S1中，反应溶剂为甲苯、环己烷和正庚烷中的一种或者几种，优选的，所述溶剂为甲苯；
所述步骤S1中，反应温度是50℃～100℃，优选温度是80℃～85℃；
所述步骤S1中，所述重结晶溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或者几种，优选的，所述重结晶溶剂为乙醇；
所述步骤S2中，含钠的碱可以是氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或者几种，优选的，所述含钠的碱为氢氧化钠；
所述步骤S2中，含钠的碱和富马酸单十八醇酯的摩尔比是0.8：1.0～1：1.2；
所述步骤S2中，反应溶剂可以是丙酮、乙醇和异丙醇中的一种或者几种，优选的，所述反应溶剂为丙酮。
下面将结合具体实施例对本申请的技术方案进行进一步的解释。
实施例1：
本实施例通过下述方法合成硬脂富马酸钠：
步骤S1：富马酸十八醇酯的合成；
向反应容器中依次加入十八醇固体500g(分子量270.49g/mol，摩尔数1.85mol)、甲苯2000g、马来酸酐218g(分子量98.06g/mol，摩尔数2.21mol)和碘2g(分子量253.81g/mol，摩尔0.0079mol)，开启搅拌，调节反应温度为80℃。保温搅拌7h。反应完毕后减压浓缩至无液体馏出。加入乙醇1500g，调节反应器内温为55℃，搅拌固体溶清。缓慢降温至20℃。有大量固体析出，过滤，用乙醇漂洗。将湿品加入反应瓶，用1500g乙醇重结晶，过滤，所得到的湿品在55～60℃温度下鼓风干燥12h，得白色片状固体565g，测得纯度为99.8％。如图1所示，对该中间体进行NMR测试，结果如图1所示，证明结构正确。
步骤S2：硬脂富马酸钠的合成；
向反应器中依次加入所述步骤S1制备得到的富马酸单十八醇酯405g(分子量368.55g/mol,摩尔数1.10mol)、丙酮6075g，开启搅拌。调节反应温度为40～45℃，搅拌至固体完全溶清。控制反应器内温度为40～45℃，将435g的10％氢氧化钠溶液滴加到反应液中，滴加时间2h。滴加完毕后，缓慢降温至15～20℃左右，有固体析出。过滤，用丙酮漂洗。湿品在55～60℃温度下鼓风干燥12h，得白色粉末固体420g，测得纯度99.69％。
实施例2：
本实施例通过下述方法合成硬脂富马酸钠：
步骤S1：富马酸十八醇酯的合成；
向反应容器中依次加入十八醇固体500g(分子量270.49g/mol，摩尔数1.85mol)、甲苯2000g、马来酸酐218g(分子量98.06g/mol，摩尔数2.21mol)和碘3g(分子量253.81g/mol，摩尔0.0079mol)，开启搅拌，调节反应温度为85℃。保温搅拌6h。反应完毕后减压浓缩至无液体馏出。加入乙醇1500g，调节反应器内温为55℃，搅拌固体溶清。缓慢降温至20℃。有大量固体析出，过滤，用乙醇漂洗。将湿品加入反应瓶，用1500g乙醇重结晶，过滤，所得到的湿品在55～60℃温度下鼓风干燥12h，得白色片状固体550g，测得纯度为99.7％。如图2所示，对该中间体进行NMR测试，结果如图2所示，证明结构正确。
步骤S2：硬脂富马酸钠的合成；
向反应器中依次加入所述步骤S1制备得到的富马酸单十八醇酯405g(分子量368.55g/mol，摩尔数1.10mol)、丙酮6075g，开启搅拌。调节反应温度为40～45℃，搅拌至固体完全溶清。控制反应器内温度为40～45℃，将435g的10％氢氧化钠溶液滴加到反应液中，滴加时间3h。滴加完毕后，缓慢降温至15～20℃左右，有固体析出。过滤，用丙酮漂洗。湿品在55～60℃温度下鼓风干燥18h，得白色粉末固体415g，测得纯度99.8％。
对比例1：
本对比例在富马酸单十八醇酯的合成中不添加顺反异构化催化剂碘。
向反应容器中依次加入十八醇固体500g(分子量270.49g/mol，摩尔数1.85mol)，甲苯2000g，马来酸酐218g(分子量98.06g/mol，摩尔数2.21mol)，开启搅拌，调节反应器内温度为85℃。保温搅拌6h。反应完毕后减压浓缩至无液体馏出。加入乙醇1500g，调节内温为55℃，搅拌固体溶清。缓慢降温至20℃。有大量固体析出，过滤，用乙醇漂洗。将湿品加入反应瓶，用1500g乙醇重结晶，过滤，所得到的湿品在55～60℃鼓风干燥12h，得白色片状固体540g，纯度99.5％。对该中间体进行NMR测试，结果如图3所示，证明结构不是富马酸单十八醇酯，而是马来酸单十八醇酯。
综上所述，本发明采用碘作为双键顺反异构化催化剂，催化剂使用量少，且反应过程相对较好控制。本发明提供的硬脂富马酸钠的制备方法能够高效、稳定的生产出高品质的硬脂富马酸钠，纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。

Claims (9)

1.一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于，包括
步骤S1：向反应溶剂中加入十八醇固体，马来酸酐和顺反异构化催化剂碘后升温，用重结晶溶剂重结晶后得到富马酸单十八醇酯；
步骤S2：向所述步骤S1制备获得的所述富马酸单十八醇酯中滴加含钠的碱溶液，降温析晶后得到硬脂富马酸钠；
具体反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的碘的用量为马来酸酐摩尔比的0.2％～1.0％。
3.根据权利要求2所述的一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中十八醇和马来酸酐的摩尔比为(1：1.0)～(1：1.5)。
4.根据权利要求3所述的一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，反应溶剂为甲苯、环己烷和正庚烷中的一种或者几种。
5.根据权利要求4所述的一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述重结晶溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或者几种。
6.根据权利要求5所述的一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，含钠的碱是氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或者几种。
7.根据权利要求6所述的一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，含钠的碱和富马酸单十八醇酯的摩尔比是(0.8：1.0)～(1：1.2)。
8.根据权利要求7所述的一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，反应溶剂是丙酮、乙醇和异丙醇中的一种或者几种。
9.根据权利要求8所述的一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，反应温度是50℃～100℃。
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