CN115572225A - 一种硬脂富马酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硬脂富马酸钠的制备方法，通过1,3‑二甲基脲与酸性物质联合共同催化硬脂马来酸单酯的异构反应得到，该方法减少了催化剂的使用量，缩短了反应时间，降低了反应温度，生产更环保，产品品质也有所提升。
Description
技术领域
本发明属于药用辅料领域，特别涉及一种药用辅料——硬脂富马酸钠的制备方法。
背景技术
硬脂富马酸钠是一种应用广泛且重要的药品食品辅料。硬脂富马酸钠在动物体内的代谢过程中，大部分能够被吸收，且水解产生硬脂醇和硬脂酸，小部分可被直接快速代谢出去，其具有无毒无刺激性。在药品领域中，硬脂富马酸钠被添加至药物制剂中，其可作为片剂和胶囊剂的润滑剂，还可在泡腾片中形成保护膜，能解决硬脂酸盐类润滑剂所存在的问题，并可起到改善药物崩解，促进药物溶出的作用。在食品领域，FDA准许硬脂富马酸钠作为调节剂和稳定剂直接加入供人食用的食品中，例如各种烘烤食品，面粉稠化食品，烘干马铃薯及处理过的谷物等，其添加量可占食品重量0.2～1.0％。
中国专利申请号201810695287.2报道了硬脂富马酸钠的合成方法，以马来酸酐、十八醇与反应溶剂混合，进行开环反应，得到硬脂马来酯单酯，然后以质量比为1:1的硫脲和酸作为转化剂，反应生成硬脂富马酸单酯，最后与含钠的碱溶液反应生成硬脂富马酸钠。该方法在用硫脲和酸作为转化剂时，催化剂的使用量很大，其原文所述“转化剂的物质的量为5-15％的所述马来酸酐的物质的量，优选为10％的所述马来酸酐的物质的量”，大量的催化剂在反应结束后，变成无用的、且需要除去的杂质，后段工艺的精制压力会增加，同时也增加了三废处理量。其异构转化时间过长，其原文所述，“所述转化反应的反应时间为8-36小时，优选为15-24小时。”生产周期太长，会降低产能，同时增加动力消耗；另外，长时间高温下反应，也会致使硬脂马来酯单酯与硬脂富马酯单酯分解，杂质量增加，产品收率下降；最后，该方案前两步没有析晶纯化的过程，三步反应采用一锅法，中间缺少了质量控制的节点，不利于产品的质量控制。
中国专利申请号202011091976.6报道了硬脂富马酸钠的合成方法，主要特点是在异构化反应中，加入了一种特制的固体催化剂，其主要成分是磺化聚苯乙烯微球负载的三氯化铝。该方案的主要缺点是，催化剂的制作过程繁锁，且有大量酸性废水产生，环保不友好；另外，固体催化剂上脱落的少量三氯化铝，会与碱性溶液反应，生成氢氧化铝沉淀，最终残留在产品中，所以该方案在生产体系中引入了新的金属元素杂质，对于质量优先的药用辅料领域，具有难以接受的质量风险。
现有的制备方法存在以下不足：在环保上有不尽人意之处；异构化所用催化剂的催化效率有所不足，需要太长的时间或过高的温度、大量的催化剂；产品质量上也存在瑕疵，对于质量优先的药用辅料领域来说不是最优选择。发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种新的硬脂富马酸钠的制备方法，该方法通过开发的一种新的异构催化剂，减少了催化剂的用量，降低了反应温度，同时缩短了反应时间，使得硬脂富马酸钠的生产更环保、节能。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种硬脂富马酸钠的制备方法，包括将硬脂马来酸单酯式Ⅰ化合物溶解在有机溶剂中，加入催化量的1,3-二甲基脲式Ⅱ化合物，加入催化量的酸性物质，经异构化反应得到硬脂富马酸单酯式Ⅲ化合物，
其化学反应方程式如下：
进一步地，所述有机溶剂选自甲苯、丙酮或乙酸乙酯；所述酸性物质选自硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
进一步地，所述1,3-二甲基脲的重量用量是马来酸单酯重量的0.3～1％，酸性物质与1,3-
二甲基脲的质量比为1：1，异构反应时间是2～4小时，反应温度是58～62℃。
进一步地，所述的硬脂富马酸钠的制备方法，还包括将所得硬脂富马酸单酯式Ⅲ化合物，溶解在乙醇水溶液中与碳酸氢钠或碳酸钠水溶液反应，得到硬脂富马酸钠式Ⅵ化合物；
进一步地，所述乙醇水溶液中乙醇的重量占比为50％～90％，优选为70％。
更具体的，一种硬脂富马酸钠的制备方法，包含以下步骤：
(1)马来酸酐式Ⅳ化合物与硬脂醇式Ⅴ化合物在甲苯中反应，得到硬脂马来酸单酯式Ⅰ化合物的甲苯溶液；
(2)在所得含有马来酸单酯的反应液中，加入催化量的硫酸与1,3-二甲基脲式Ⅱ化合物，经异构化反应，得到硬脂富马酸单酯式Ⅲ化合物；
(3)将所得硬脂富马酸单酯式Ⅲ化合物，溶解在乙醇水溶液中与碳酸氢钠或碳酸钠反应，得到硬脂富马酸钠式Ⅵ化合物；
进一步地，上述步骤(1)中酯化反应的温度是85～95℃；所述步骤(2)中，1,3-二甲基脲的摩尔用量是马来酸单酯重量的0.3～1％，硫酸与1,3-二甲基脲的质量比为1：1，异构反应时间是2～4小时，反应温度是58～62℃；所述步骤(3)中乙醇水溶液中乙醇的重量占比为50-90％，优选为70％。
本发明创新点在于使用了更高效的异构催化剂：1,3-二甲基脲与酸性物质联合共同催化硬脂马来酸单酯的异构反应，相对于其他文献的公开报道减少了催化剂的用量，降低了反应温度，同时缩短了反应时间，这些因素，使得硬脂富马酸钠的生产更环保、节能；同时产品的品质也有明显提升，根据现行中国药典记载的硬脂富马酸钠质量标准中有关物质的检测方法检测，我们产品的纯度与单杂都明显优于中国药典现行标准，中国药典现行标准对总杂的要求是不得过5％，根据本案方法制备的工业化产品，检测结果显示总杂都是小于1.0％，已得到国内外多家药品生产企业的好评，为公司带来了较好的利润。
附图说明
图1：硬脂马来酸单脂与硬脂富马酸单脂GC检测，空白；
图2：硬脂马来酸单脂与硬脂富马酸单脂GC检测，系统适用性色谱图；
图3：实施例1化学纯度GC检测色谱图；
图4：实施例2化学纯度GC检测色谱图；
图5：实施例3化学纯度GC检测色谱图；
图6：实施例4化学纯度GC检测色谱图；
图7：实施例5化学纯度GC检测色谱图；
图8：实施例6化学纯度GC检测色谱图；
图9：实施例7化学纯度GC检测色谱图；
图10：实施例8化学纯度GC检测色谱图；
图11：实施例9化学纯度GC检测色谱图；
图12：实施例10化学纯度GC检测色谱图；
图13：实施例11化学纯度GC检测色谱图。
具体实施方式
以下通过由若干具体实例所代表的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。凡基于本发明上述内容所实验的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应容器中加入硬脂马来酸单酯25公斤，丙酮190公斤，1,3-二甲基硫脲0.25公斤，硫酸0.25公斤，升温至58至62℃，保温反应2至3小时，降温至12～16℃析晶，反应液离心分离，烘干,得硬脂富马酸单酯23公斤，纯度见图3。
实施例1中，硫酸可用甲磺酸或对甲苯磺酸代替。
实施例2
在反应容器中加入硬脂马来酸单酯25公斤，乙酸乙酯190公斤，1,3-二甲基硫脲0.25公斤，甲磺酸0.25公斤，升温至58至62℃，保温反应2至3小时，降温至12～16℃析晶，反应液离心分离，烘干,得硬脂富马酸单酯23公斤，纯度见图4。
实施例2中，乙酸乙酯可用甲苯或丙酮代替。
实施例3
在反应容器中加入硬脂马来酸单酯25公斤，甲苯190公斤，1,3-二甲基硫脲0.25公斤，对甲苯磺酸0.25公斤，升温至58至62℃，保温反应2至3小时，降温至12～16℃析晶，反应液离心分离，烘干,得硬脂富马酸单酯23公斤，纯度见图5。
实施例4
在反应容器中加入硬脂马来酸单酯25公斤，甲苯190公斤，1,3-二甲基硫脲0.075公斤，硫酸0.075公斤，升温至58至62℃，保温反应3至4小时，降温至12～16℃析晶，反应液离心分离，烘干,得硬脂富马酸单酯23公斤，纯度见图6。
实施例5
在反应容器中加入硬脂富马酸单酯30公斤，乙醇150公斤，水100公斤，升温至55～60℃，滴加78公斤10％的碳酸氢钠水溶液。降温至15～20℃析晶，离心分离，滤饼烘干，得31公斤硬脂富马酸钠，纯度见图7。
实施例6
在反应容器中加入马来酸酐27.5公斤，十八醇69公斤，甲苯170公斤，升温至85至90℃，保温反应8至10小时，降温至58～62℃，加入0.9公斤1,3-二甲基硫脲，硫酸0.9公斤，保温反应2至3小时，降温至12～16℃析晶，反应液离心分离，烘干,得硬脂富马酸单酯90公斤，纯度见图8。
实施例7
在反应容器中加入马来酸酐27.5公斤，十八醇69公斤，甲苯170公斤，升温至85至90℃，保温反应8至10小时，降温至58～62℃，加入0.027公斤1,3-二甲基硫脲，硫酸0.027公斤，保温反应3至4小时，降温至12～16℃析晶，反应液离心分离，烘干,得硬脂富马酸单酯90公斤，纯度见图9。
实施例8
在反应容器中加入硬脂富马酸单酯30公斤，乙醇150公斤，水100公斤，升温至55～60℃，滴加78公斤10％的碳酸氢钠水溶液。降温至15～20℃析晶，离心分离，滤饼烘干，得31公斤硬脂富马酸钠，纯度见图10。
实施例9
在反应容器中加入硬脂富马酸单酯30公斤，乙醇150公斤，水100公斤，升温至55～60℃，滴加49公斤10％的碳酸钠水溶液。降温至15～20℃析晶，离心分离，滤饼烘干，得31公斤硬脂富马酸钠，纯度见图11。
实施例10
在反应容器中加入硬脂富马酸单酯30公斤，乙醇225公斤，水25公斤，升温至55～60℃，滴加49公斤10％的碳酸钠水溶液。降温至5～10℃析晶，离心分离，滤饼烘干，得28公斤硬脂富马酸钠，纯度见图12。
实施例11
在反应容器中加入硬脂富马酸单酯30公斤，乙醇125公斤，水125公斤，升温至55～60℃，滴加49公斤10％的碳酸钠水溶液。降温至20～25℃析晶，离心分离，滤饼烘干，得32公斤硬脂富马酸钠，纯度见图13。
Claims (7)
1.一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于包括将硬脂马来酸单酯式Ⅰ化合物溶解在有机溶剂中，加入催化量的1,3-二甲基脲式Ⅱ化合物，加入催化量的酸性物质，经异构化反应得到硬脂富马酸单酯式Ⅲ化合物；
2.根据权利要求1所述的硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲苯、丙酮或乙酸乙酯，酸性物质选自硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
3.根据权利要求1所述的硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于1,3-二甲基脲的重量用量是马来酸单酯重量的0.3～1％，酸性物质与1,3-二甲基脲的质量比为1：1，异构反应时间是2～4小时，反应温度是58～62℃。
4.根据权利要求1所述的硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于还包括将所得硬脂富马酸单酯式Ⅲ化合物，溶解在乙醇水溶液中与碳酸氢钠或碳酸钠水溶液反应，得到硬脂富马酸钠式Ⅵ化合物；
5.根据权利要求1所述的硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于乙醇水溶液中乙醇的重量占比为50％～90％。
6.一种硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
(1)马来酸酐式Ⅳ化合物与硬脂醇式Ⅴ化合物在甲苯中反应，得到硬脂马来酸单酯式Ⅰ化合物的甲苯溶液；
(2)在所得含有马来酸单酯的反应液中，加入催化量的硫酸与1,3-二甲基脲式Ⅱ化合物，经异构化反应，得到硬脂富马酸单酯式Ⅲ化合物；
(3)将所得硬脂富马酸单酯式Ⅲ化合物，溶解在乙醇水溶液中与碳酸氢钠或碳酸钠反应，得到硬脂富马酸钠式Ⅵ化合物；
7.根据权利要求6所述的硬脂富马酸钠的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中酯化反应的温度是85～95℃；所述步骤(2)中，1,3-二甲基脲的重量用量是马来酸单酯重量的0.3～1％，硫酸与1,3-二甲基脲的质量比为1：1，异构反应时间是2～4小时，反应温度是58～62℃；所述步骤(3)中乙醇水溶液中乙醇的重量占比为50～90％。
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