CN116893233A - 一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法 - Google Patents

一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法，该方法选择外标对照品，使用同一分析方法准确测定大豆油和中链甘油三酸酯两种物质含量，节约检验成本，提高工作效率。本发明能够使得两种混合物灵敏度和分离度均可达到要求，标准曲线法5个标准浓度，在浓度与峰面积对数状态下，最低点灵敏度仍能满足含量测定要求；标准曲线法5个浓度，两主要组分大豆油和中链甘油三酸酯分离度均大于2.0，满足两种化合物同时检测的要求，两化合物专属性强，不会相互干扰检测，保证方法检测准确度。

Description

一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯 含量的方法
技术领域
本发明涉及分析化学领域，特别涉及一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法。
背景技术
中/长链脂肪乳注射液（C8~24）为肠外营养药，能量补充剂。用于胃肠外营养，满足能量和必需脂肪酸的要求。脂肪乳剂是临床常用的静脉营养药物，是现代肠外营养治疗的标志性产品，可提供人体营养所需的能最和必需脂肪酸，自1961年Wretlind首次将脂肪乳剂应用于临床以来，已有近40年历史。中/长链脂肪乳是大豆油和中链甘油三酯(MCT)按1：1比值物理混合形成。大豆油含12-18个碳原子的长链甘油三酯，主要由大豆油制成，MCT有6—8个碳原子，主要成分为辛酸(60％)和癸酸(40％)。脂肪乳剂适用于需要高能量、肾损害、禁用蛋白质的患者和由于某种原因不能经胃肠道摄取食物的患者，广泛应用于大手术前后不能进食、严重能量消耗、慢性腹泻、大面积烧伤、恶性肿瘤、严重营养缺乏、必需脂肪酸缺乏症状的治疗，合理应用能增强患者体质、促进康复、提高治疗效果，应用不当会增加患者经济负担、影响治疗、甚至产生严重不良反应。
中/长链脂肪乳注射液由大豆油和中链甘油三酸酯、卵磷脂、甘油、注射用水经乳化、均质而成，成分复杂，为保证用药安全准确，需准确测定该注射液中大豆油、中链甘油三酸酯的含量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法。因大豆油和中链甘油三酸酯紫外吸收弱，常规的检测手段无法实现控制产品质量的目的，本发明主要解决：1.如何采用同一分析方法准确测定大豆油和中链甘油三酸酯两种物质含量；2.如何使两种混合物灵敏度和分离度均可达到要求；3.中链甘油三酸酯无法定对照品，如何选择外标对照品，外标对照品含量如何确定。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法，包括以下步骤：
S1:样品预处理
加入正己烷-异丙醇对样品进行破乳，作为待测样品溶液；
S2：供试品溶液和对照品溶液的配制
中链甘油三酸酯测定时无法定中链甘油三酸酯主成分对照品，且该物质为不同碳链长度混合物，蒸发光检测器，无法满足纯度方法要求进行对照品标定，为保证对照品标定含量准确可靠，选择商业批次物料作为对照品，通过气相色谱法进行对照品标定，在气相色谱条件下不同碳链长度中链甘油三酸酯均有响应，且响应因子相同，通过气相色谱面积归一化法计算出中链甘油三酸酯色谱纯度；商业批次物料质量标准要求辛酸和癸酸加和大于95%，同时要求辛酸和癸酸每个主成分要满足原料质量标准组成要求，保证不同批次物料脂肪酸组成比例一致；
供试品溶液：用内容量移液管精密量取本品即中/长链脂肪乳注射液2ml，置100ml量瓶中，加溶剂，超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀；再精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
由于本发明采用蒸发光检测器，需采用标准曲线法，浓度与峰面积的对数做标准曲线计算主成分含量，为保证低浓度标准曲线达到灵敏度要求，采用不分流模式进行样品测定，通过线性试验验证本品方法浓度范围，保证灵敏度。为保证大豆油与中链甘油三酸酯分离度两种混合物分离度达到要求，选择指定品牌色谱柱进行含量测定；通过专属性试验验证方法分离度，两主成分分离度大于2.0，分离度良好。
中链甘油三酸酯无法定标准品，且该物质为不同碳链长度混合物，蒸发光检测器，无法满足纯度方法要求进行对照品标定，为保证对照品标定含量准确可靠，本发明选择商业批次物料作为对照品，主要通过气相色谱法进行对照品标定。在气相色谱条件下不同碳链长度中链甘油三酸酯均有响应，且响应因子相同，通过气相色谱面积归一化法计算出中链甘油三酸酯色谱纯度。
对照品溶液：精密称取大豆油对照品和中链甘油三酸酯对照品各0.19g，置同一100ml量瓶中，加溶剂适量，超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀。再精密量取2.0ml、2.5ml、3.0ml、3.5ml与4.0ml，分别置五个100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，大豆油峰与中链甘油三酸酯峰的最小分离度不小于1.5。
S3：按照下述高效液相色谱条件进行检测：
色谱柱：硅胶为填充剂；
流动相：正己烷-异丙醇-冰醋酸（98.9:1.0:0.1）；
流速：每分钟1.0ml；
检测器：蒸发光散射检测器；
A.雾化气：氮气或压缩空气；
B.雾化气流速：每分钟2.5L或压力为240Kpa；
C.漂移管温度：65℃；
柱温：30℃；
进样体积：10μl；
溶剂 正己烷-异丙醇（1:1）；
S4：计算大豆油和中链甘油三酸酯的含量
精密量取对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照品溶液浓度的对数值与对应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数应不小于0.99，精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，由回归方程分别计算大豆油和中链甘油三酸酯的含量；
计算公式
式中：A为供试品溶液中大豆油或中链甘油三酸酯的峰面积；
b为线性回归方程的截距；
a为线性回归方程的斜率；
注：对照品溶液的浓度，按g/ml计算。
进一步的，步骤S1中，破乳方法为：
第一步，第一步供试品溶液贮备液制备，加入溶剂正己烷-异丙醇（1:1）适量振摇破乳，并超声10min使破乳后溶液均匀分散，无油滴存在，加溶剂稀释至100ml，振摇得第一步溶液；
第二步，为保证与流动相体系的一致性，将稀释体积增大，将最终溶液中异丙醇量降低至总溶剂5%以下，防止溶剂效应导致大豆油和中链甘油三酸酯含量测定不够准确，通过准确度试验验证两主成分含量检测准确性，准确度结果在98.0%~102.0%之间，方法准确度良好。
本发明所述的中链甘油三酸酯对照品选择及标定，可按照以下方法实现：
化学结构鉴别：中链甘油三酸酯对照品经核磁共振和质谱确定了其结构。
标定用质量标准
【性状】 本品为无色至微黄色的澄清油状液体。
【检查】 水分取本品约10.0g，精密称定，照水分测定法（中国药典2020年版四部通则0832第一法）测定，含水分不得过0.2%。
炽灼残渣 取本品2.0g，依法检查（中国药典2020年版四部通则0841），遗留残渣不得过0.1%。
色谱纯度 取本品4.0g，置100ml回流瓶中，加甲醇40ml与6%氢氧化钾甲醇溶液0.5ml，水浴加热回流15分钟使溶液澄清，放冷，移至分液漏斗中，用正庚烷20ml洗涤回流瓶，洗液并入分液漏斗中，加水40ml，用力振摇提取，静置分层，水层再用正庚烷20ml提取一次，合并正庚烷层，用水洗涤两次，每次20ml，取正庚烷层，经无水硫酸钠干燥，作为供试品溶液；分别取己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯与肉豆蔻酸甲酯对照品适量，加正庚烷溶解并稀释制成每1ml中分别含1、1、2、2、4mg的溶液，作为对照品溶液。照气相色谱法（中国药典2020年版四部通则0521）测定，以聚乙二醇（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始柱温为70℃，维持1分钟，以每分钟5℃的速率升温至240℃，维持15分钟。进样口温度为250℃；检测器温度为250℃。取对照品溶液1μl注入气相色谱仪，记录色谱图，理论板数按癸酸甲酯峰计算不低于15000，辛酸甲酯峰与癸酸甲酯峰的分离度应大于4.0。取供试品溶液1μl注入气相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，含饱和脂肪酸的总量不得少于98.0%。
【含量测定】采用质量平衡法计算中链甘油三酸酯的含量，中链甘油三酸酯的含量不得低于98.0%。计算公式如下：
含量（%）=色谱纯度（%）×［1－水分（%）－炽灼残渣（%）］
【类别】 工作对照品
【规格】 600mg/瓶。
【贮藏】 避光，密闭，2～8℃保存。
【复验期】 12个月
【使用方法】 无需干燥，直接使用。
【用途】 用于中链甘油三酸酯含量测定、有关物质及定性研究。
在具体实施时，将商业批次物料质量标准要求辛酸和癸酸加和大于95%，同时要求辛酸和癸酸每个主成分要满足原料质量标准组成要求，保证不同批次物料脂肪酸组成比例一致。此外，中国药典法定方法，里面规定了不同脂肪酸组成的比例，本发明中，脂肪酸中主要是辛酸和癸酸，辛酸和癸酸相差两个碳，沸点非常相近，他俩的相应因子（峰）几乎一致。
标定方法
与现有技术相比，本发明的有益之处为：
1、本发明选择外标对照品，使用同一分析方法准确测定大豆油和中链甘油三酸酯两种物质含量，节约检验成本，提高工作效率。
2、本发明能够使得两种混合物灵敏度和分离度均可达到要求，标准曲线法5个标准浓度，在浓度与峰面积对数状态下，最低点灵敏度仍能满足含量测定要求；标准曲线法5个浓度，两主要组分大豆油和中链甘油三酸酯分离度均大于2.0，满足两种化合物同时检测的要求，两化合物专属性强，不会相互干扰检测，保证方法检测准确度。
3、本发明解决了由于溶液配制中溶剂比例导致含量测定不准确问题，保证准确测定中/长链脂肪乳注射液中两主成分准确含量，为工艺和样品质量提供可靠数据。
4、本发明提供了中链甘油三酸酯外标测定的工作对照品的方法，解决了中链甘油三酸酯无法定对照品的问题，保证外标法计算中/长链脂肪乳注射液中主成分中链甘油三酸酯准确可靠。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为实施例1中标准曲线最低点对照品溶液色谱图；
图2为实施例1中中/长脂肪乳注射液供试品溶液色谱图；
图3为实施例2中含量方法验证-大豆油线性关系图；
图4为实施例2中含量方法验证-中链甘油三酸酯线性关系图；
图5为实施例3中中链甘油三酸酯对照品标定GC纯度图；
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的中/长链脂肪乳注射液（C8~24）大豆油和中链甘油三酸酯2个主成分的含量测定方法，对照品标定如何实施，方法灵敏度及分离度怎么实现等作进一步的详细说明；但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
检验方法：照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定。
操作步骤：色谱条件
色谱柱：硅胶为填充剂（色谱柱 Alltima Silica250mm×4.6mm，5µm或效能相同）。
流动相：正己烷-异丙醇-冰醋酸（98.9:1.0:0.1）。
流速：每分钟1.0ml。
检测器：蒸发光散射检测器。
A. 雾化气：氮气或压缩空气。
B. 雾化气流速：每分钟2.5L或压力为240KPa。
C. 漂移管温度：65℃。
柱温：30℃。
进样体积：10μl。
溶剂 正己烷-异丙醇（1:1）。
供试品溶液：用内容量移液管精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，加溶剂适量，超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀；再精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液：精密称取大豆油对照品和中链甘油三酸酯对照品各0.19g，置同一100ml量瓶中，加溶剂适量，超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀。再精密量取2.0ml、2.5ml、3.0ml、3.5ml与4.0ml，分别置五个100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，大豆油峰与中链甘油三酸酯峰的最小分离度不小于1.5。
测定法：精密量取对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图。以对照品溶液浓度的对数值与对应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数不小于0.99。精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，由回归方程分别计算大豆油和中链甘油三酸酯的含量。
计算公式
式中：A为供试品溶液中大豆油或中链甘油三酸酯的峰面积；
b为线性回归方程的截距；
a为线性回归方程的斜率。
注：对照品溶液的浓度，按g/ml计算。
实施例2
含量测定专属性试验
空白溶剂：正己烷-异丙醇（1:1）。
阴性空白溶液：用内容量移液管精密量取不含大豆油与中链甘油三酸酯阴性样品1ml，置50ml量瓶中，加溶剂适量超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
大豆油贮备液：精密称取大豆油100mg，置50ml量瓶中，加溶剂适量超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
中链甘油三酸酯贮备液：精密称取中链甘油三酸酯约100mg，置50ml量瓶中，加溶剂超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：精密量取大豆油贮备液及中链甘油三酸酯贮备液各3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
大豆油定位溶液：精密量取大豆油贮备液3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
中链甘油三酸酯定位溶液：精密量取中链甘油三酸酯贮备液3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
自制制剂供试品溶液：用内容量移液管精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，加溶剂适量超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀。精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
参比制剂供试品溶液：用内容量移液管精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，加溶剂适量超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀。精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
精密量取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。试验结果见下表。试验结果表明，方法专属性良好：在本色谱条件下，空白溶剂及辅料峰无干扰，系统适用性溶液中，大豆油峰与中链甘油三酸酯峰的分离度为2.84，大于1.5。
含量方法验证--系统适用性试验结果
含量方法验证--专属性试验结果
含量方法验证-供试品溶液试验结果
线性与范围
空白溶剂：正己烷-异丙醇（1:1）。
对照品溶液：称取大豆油对照品188.94mg和中链甘油三酸酯对照品185.07mg，置同一100ml量瓶中，加溶剂适量超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀。精密量取2.0ml、2.5ml、3.0ml、3.5ml、4.0ml，分别置于五个100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
精密量取对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。以对照品溶液浓度的对数值与对应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数不小于0.998，剩余标准差不大于2.0%。结果如下表、图3-4。试验结果表明，大豆油在0.0378～0.0756mg/ml的浓度范围内，浓度的对数与峰面积的对数线性关系良好；中链甘油三酸酯在0.0370～0.0740mg/ml的浓度范围内，浓度的对数与峰面积的对数线性关系良好。
含量方法验证-线性与范围试验结果
含量测定准确度试验
空白溶剂：正己烷-异丙醇（1:1）。
对照品溶液：精密称取大豆油对照品和中链甘油三酸酯对照品各约0.19g，置同一100ml量瓶中，加溶剂适量超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀。精密量取2.0ml、2.5ml、3.0ml、3.5ml、4.0ml，分别置于五个100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
80%准确度溶液：取大豆油对照品及中链甘油三酸酯对照品各约80mg，置同一50ml量瓶中，按处方量加入空白辅料，加溶剂适量超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀。精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。同法制备3份。
100%准确度溶液：取大豆油对照品及中链甘油三酸酯对照品各约100mg，置同一50ml量瓶中，按处方量加入空白辅料，加溶剂适量超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀。精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。同法制备3份。
120%准确度溶液：取大豆油对照品及中链甘油三酸酯对照品各约120mg，置同一50ml量瓶中，按处方量加入空白辅料，加溶剂适量超声10min使溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀。精密量取3ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。同法制备3份。
分别精密量取上述溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算回收率。结果见下表。由试验结果可知，方法准确度良好：9份准确度溶液，大豆油回收率均在98.97%～100.73%范围内（符合98.0%～102.0%），RSD为0.60%，小于2.0%；中链甘油三酸酯回收率均在99.04%～100.81%范围内（符合98.0%～102.0%），RSD为0.55%，小于2.0%。
式中：lgA为大豆油或中链甘油三酸酯峰面积的对数值；
b为大豆油或中链甘油三酸酯线性方程中的截距；
a为大豆油或中链甘油三酸酯线性方程中的斜率；
V为准确度溶液稀释倍数。
含量方法验证-大豆油准确度试验结果
含量方法验证-中链甘油三酸酯准确度试验结果
实施例3
标定方法
①纯度标定
色谱条件：见上述标定质量标准。
标定要求：对照品（无法定对照品作为参照标定对照品含量）：纯度标定要在不同的时间，由不同的分析人员，采用不同的仪器进行，标定数据不少于10个。一般情况下，使用2台仪器，由2个分析技术员，分别在不同时间进行操作，产生2组数据，每组5个：标定结果的差值不得过1.0%，2组数据相对标准偏差不得过1.0%，以二者的平均值作为最终对照品的标定结果。
②水分：照水分测定法（中国药典2020年版四部通则0832第一法）测定。
③炽灼残渣：照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定
④标定结果
中链甘油三酸酯工作对照品标定结果见下表。
中链甘油三酸酯工作对照品标定结果表
以上实施例中，大豆油对照品采用中国食品药品检定研究院发布大豆油法定对照品；中链甘油三酸酯对照品采用本公司自行标定工作对照品，批号VA5013998。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:样品预处理
加入正己烷-异丙醇对样品进行破乳，作为待测样品溶液；
S2：供试品溶液和对照品溶液的配制
选择商业批次物料作为对照品，通过气相色谱法进行对照品标定，在气相色谱条件下不同碳链长度中链甘油三酸酯均有响应，且响应因子相同，通过气相色谱面积归一化法计算出中链甘油三酸酯色谱纯度；采用质量平衡法计算中链甘油三酸酯的含量，中链甘油三酸酯的含量≥98.0%；
S3：按照下述高效液相色谱条件进行检测：
色谱柱：硅胶为填充剂；
流动相：正己烷-异丙醇-冰醋酸（98.9:1.0:0.1）；
流速：每分钟1.0ml；
检测器：蒸发光散射检测器；
A.雾化气：氮气或压缩空气；
B.雾化气流速：每分钟2.5L或压力为240Kpa；
C.漂移管温度：65℃；
溶剂 正己烷-异丙醇（1:1）；
S4：计算大豆油和中链甘油三酸酯的含量；
精密量取对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照品溶液浓度的对数值与对应峰面积的对数值计算线性回归方程，精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，由回归方程分别计算大豆油和中链甘油三酸酯的含量；
计算公式：
；
式中：A为供试品溶液中大豆油或中链甘油三酸酯的峰面积；
b为线性回归方程的截距；
a为线性回归方程的斜率。
2.根据权利要求1所述的一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法，其特征在于，步骤S1中，破乳方法为：
第一步，供试品溶液贮备液制备，加入溶剂正己烷-异丙醇（1:1）振摇破乳，超声10min使破乳后溶液均匀分散，无油滴存在，加溶剂稀释至100ml，振摇得第一步溶液；
第二步，为保证与流动相体系的一致性，将稀释体积增大，将最终溶液中异丙醇量降低至总溶剂5%以下，防止溶剂效应导致大豆油和中链甘油三酸酯含量测定不够准确，通过准确度试验验证两主成分含量检测准确性，准确度结果在98.0%~102.0%之间。
3.根据权利要求1所述的一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法，其特征在于，步骤S3中，系统适用性要求为对照品溶液色谱图中，大豆油峰与中链甘油三酸酯峰的最小分离度不小于1.5。
4.根据权利要求1所述的一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法，其特征在于，步骤S3中，柱温为30℃。
5.根据权利要求1所述的一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法，其特征在于，步骤S3中，进样体积为10μl。
6.根据权利要求1所述的一种同时测定中长链脂肪乳注射液大豆油和中链甘油三酸酯含量的方法，其特征在于，步骤S4中，线性回归方程相关系数不小于0.99。
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陈依群等: "HPLC-ELSD 法测定中／长链脂肪乳注射液中大豆油和中链甘油三酸酯的含量", 《广东药学院学报》, vol. 18, no. 2, pages 621 *

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