CN116854805A - 替尔泊肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了替尔泊肽的制备方法，属于多肽合成技术领域，具体涉及先由氨基酸试剂制备得到替尔泊肽线性肽；然后制备得到替尔泊肽衍生侧链；将替尔泊肽衍生侧链与活性试剂结合制成替尔泊肽衍生侧链中间体，替尔泊肽衍生侧链中间体包括苯并三氮唑基侧链活性物或吲哚基侧链活性物，苯并三氮唑基侧链活性物由苯并三氮唑与替尔泊肽衍生侧链反应制成，吲哚基侧链活性物由吲哚与替尔泊肽衍生侧链反应制成；通过N‑甲基咪唑与1‑氯‑4‑甲氧基丁烷反应制备得到咪唑盐；咪唑盐可以应用于替尔泊肽线性肽与替尔泊肽衍生侧链中间体的反应中，制备得到替尔泊肽。
Description
技术领域
本发明属于多肽合成技术领域，具体涉及替尔泊肽的制备方法。
背景技术
临床研究显示，替尔泊肽在显著改善2型糖尿病患者的血糖水平时，还能够降低患者体重。6个月数据显示，替尔泊肽能将2型糖尿病HbA1c水平平均降低2.4％，体重减重11.3kg（12.7％）。替尔泊肽在保持疗效的同时，降低了患者胃肠道不良事件发生率。具体数据为HbA1c水平降低2％，体重减轻5.7kg。双效GIP和GLP-1受体激动剂替尔泊肽（LY3298176）随机、平行、开放标签、52周III期SURPASS-4（NCT03730662）临床试验的顶线结果数据显示，在心血管（CV）风险升高的2型糖尿病成人患者中，与滴定甘精胰岛素相比，全部3种剂量替尔泊肽在降低血糖和体重方面均显示出优越性：治疗52周，采用疗效估量统计学分析方法，最高剂量替尔泊肽（15mg，每周1次）将血糖水平从基线降低2.58％、将体重从基线降低11.7公斤（25.8磅，13.0％），而滴定甘精胰岛素将血糖水平从基线降低1.44％、体重较基线增加1.9公斤（4.2磅，2.2％）。在这一患者群体中，替尔泊肽的总体安全性与胰高血糖素样肽-1受体激动剂类别一致。胃肠道副作用是最常见的不良反应，通常发生在剂量递增期，然后随着时间的推移而减少。替尔泊肽除对2型糖尿病和肥胖症疗效显著外，对非酒精性脂肪性肝炎也显示出一定的治疗潜力。
替尔泊肽的制备方法的研究有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用于替尔泊肽制备、收率高、纯度佳的制备方法。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
替尔泊肽的制备方法，包括：将替尔泊肽线性肽、替尔泊肽衍生侧链中间体和功能剂混合于溶剂中，然后经反应制备得到替尔泊肽；替尔泊肽衍生侧链中间体具有替尔泊肽衍生侧链及与其键合的活性试剂；
替尔泊肽线性肽的肽链如下所示：
Dde-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys(Dde)-Ile-Ala-Gln-Lys-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；
替尔泊肽衍生侧链的链序如下：
OtBu-Ico-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu。本发明通过氨基酸试剂首先制备得到替尔泊肽线性肽，然后制备替尔泊肽衍生侧链，由替尔泊肽衍生侧链与活性试剂反应制备得到替尔泊肽衍生侧链中间体，在由替尔泊肽线性肽与替尔泊肽衍生侧链中间体进行反应制备替尔泊肽时，发现在功能剂作用下，可以提高替尔泊肽的收率和纯度。
优选地，溶剂为DCM、THF、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO、NMP、水、丙酮、二甲基乙酰胺DMAC和六甲基磷酰胺HMP中至少1种；或，溶剂为DMF、DMSO、DMAC、HMP、乙腈-水和丙酮-水中至少1种。
优选地，功能剂包括有机碱、无机碱和咪唑盐中至少1种，咪唑盐由N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷反应制成；有机碱包括三乙胺（TEA）、二乙胺、N-甲基吗啉（NMM）和N,N-二异丙基乙胺（DIEA）中至少1种；无机碱包括醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化钠中至少1种。本发明中的功能剂可选自上述成分，其中，咪唑盐同样可以提高替尔泊肽的收率和纯度；本发明中替尔泊肽衍生侧链中间体包括苯并三氮唑基侧链活性物和吲哚基侧链活性物，咪唑盐中含有甲基基团及4-甲氧基丁烷基基团，在甲基基团和4-甲氧基丁烷基基团及咪唑结构的作用下，提高替尔泊肽的收率和纯度，通过实验探索，发现咪唑盐与含有吲哚基团的吲哚基侧链活性物的联合使用，具优于咪唑盐与苯并三氮唑基侧链活性物的联合使用的效果。
优选地，有机碱包括三乙胺（TEA）、N-甲基吗啉（NMM）和N,N-二异丙基乙胺（DIEA）中至少1种；无机碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾和氢氧化钠中至少1种。
优选地，替尔泊肽的制备中，反应温度为-20至60℃；或，替尔泊肽的制备中，反应温度为0至40℃。
优选地，替尔泊肽衍生侧链中间体的使用量为替尔泊肽线性肽的20-40wt%；或，功能剂的使用量为替尔泊肽线性肽的5-20wt%。
优选地，功能剂为咪唑盐和N-氨基甲酰马来酸；咪唑盐由N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷反应制成。本发明中，将咪唑盐和N-氨基甲酰马来酸结合使用后，在包括苯并三氮唑基侧链活性物或吲哚基侧链活性物的替尔泊肽衍生侧链中间体制备替尔泊肽的方法中，可以提高替尔泊肽的收率和纯度。
更优选地，N-氨基甲酰马来酸的使用量为替尔泊肽线性肽的2-6wt%。
优选地，替尔泊肽衍生侧链中间体包括苯并三氮唑基侧链活性物和吲哚基侧链活性物中至少1种，苯并三氮唑基侧链活性物由替尔泊肽衍生侧链与苯并三氮唑键合形成，吲哚基侧链活性物由替尔泊肽衍生侧链与吲哚键合形成；或，活性试剂为苯并三氮唑或吲哚。
本发明公开了包括咪唑盐的功能剂在制备替尔泊肽中的用途，咪唑盐由N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷反应制成。
优选地，功能剂还包括N-氨基甲酰马来酸。
优选地，替尔泊肽线性肽的肽链如下所示：
Dde-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys(Dde)-Ile-Ala-Gln-Lys-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
优选地，Fmoc-Linker试剂活化液的配制中，将Fmoc-Linker和HOBt加入DMF中，在0-10℃下加入DIC静置活化10-30min，得到Fmoc-Linker试剂活化液。
更优选地，Fmoc-Linker试剂活化液的配制中，Fmoc-Linker加入DMF中时，Fmoc-Linker与DMF的用量关系为0.3-1.2mmol/mL，HOBt的使用摩尔量与Fmoc-Linker的使用摩尔量相同，DIC的使用摩尔量与Fmoc-Linker的使用摩尔量相同。
优选地，氨基酸试剂活化液的配制中，将氨基酸试剂和HOBt加入DMF中，在0-10℃下加入DIC静置活化10-30min，得到氨基酸试剂活化液。
更优选地，氨基酸试剂活化液的配制中，氨基酸试剂加入DMF中时，氨基酸试剂与DMF的用量关系为0.3-1.2mmol /mL，HOBt的使用摩尔量与氨基酸试剂的使用摩尔量相同，DIC的使用摩尔量与氨基酸试剂的使用摩尔量相同。
更优选地，氨基酸试剂活化液的配制中，氨基酸试剂包括：Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH·H2O、Fmoc-(Hmb)Gly-OH、Fmoc-Gly-Gly-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(dde)-OH、Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(otBu)-Gly-OH、Dde-Tyr(tBu)-OH。
优选地，替尔泊肽线性肽树脂的制备中，将Fmoc-Linker试剂活化液加入含有AMResin的反应器中，搅拌反应1-3h，反应完成后，进行后处理，然后按替尔泊肽主链的肽序依次加入氨基酸试剂活化液进行反应10-30min，每次加入氨基酸试剂活化液进行反应之后，均先进行后处理，然后再加入新的氨基酸试剂活化液，当最后一种氨基酸试剂反应完后，经洗涤处理，得到替尔泊肽线性肽树脂。
更优选地，替尔泊肽线性肽树脂的制备中，AM Resin的使用量为Fmoc-Linker试剂活化液的10-30wt%，氨基酸试剂活化液使用量以其中氨基酸试剂的量进行计量，氨基酸试剂的使用摩尔量与Fmoc-Linker试剂活化液中Fmoc-Linker试剂的使用摩尔量相同。
更优选地，替尔泊肽线性肽树脂的制备中，氨基酸试剂活化液中氨基酸试剂的添加顺序如下：Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH·H2O、Fmoc-(Hmb)Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH·H2O、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH·H2O、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH·H2O、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(dde)-OH、Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(otBu)-Gly-OH、Fmoc-Aib-OH、Dde-Tyr(tBu)-OH。
优选地，脱保护液的配制中，将Pip加入DMF中，混合得到脱保护液。
更优选地，脱保护液的配制中，脱保护液中Pip的含量为10-30wt%。
优选地，后处理中，先采用DMF溶液洗涤，然后加入脱保护液在20-40℃下搅拌脱保护20-60min，最后再经DMF溶液洗涤。需要脱保护的产物完全浸没于脱保护液中。
优选地，切割液的配制中，将TFA、TIS、EDT和PhOH加入水中，混合得到切割液。
更优选地，切割液的配制中，切割液中TFA、TIS、EDT和PhOH的体积比为1：0.02-0.12：0.01-0.06：0.01-0.06：0.01-0.06。
优选地，替尔泊肽线性肽的制备中，将替尔泊肽线性肽树脂加入切割液中，在20-40℃下搅拌处理60-240min，过滤，除去树脂，滤液经冰甲叔醚洗涤，离心，得到替尔泊肽线性肽粗品，反向层析柱纯化，得到替尔泊肽线性肽。替尔泊肽线性肽树脂完全浸没于切割液中。
优选地，替尔泊肽衍生侧链的链序如下：
OtBu-Ico-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu。
优选地，Fmoc-AEEA-OH反应液的配制中，将Fmoc-AEEA-OH加入二氯甲烷中，然后再加入DIEA，混合均匀，得到Fmoc-AEEA-OH反应液。
更优选地，Fmoc-AEEA-OH反应液的配制中，Fmoc-AEEA-OH加入二氯甲烷中时，Fmoc-AEEA-OH与二氯甲烷的用量关系为0.2-1mmol/mL，DIEA的使用摩尔量与Fmoc-AEEA-OH的使用摩尔量相同。
优选地，侧链试剂活化液的配制中，将侧链试剂和HOBt混合，然后在0-10℃的温度下加入DMF和DIC，静置反应5-30min，得到侧链试剂活化液。
更优选地，侧链试剂活化液的配制中，侧链试剂加入DMF中时，侧链试剂与DMF的用量关系为0.3-1.2mmol /mL，HOBt的使用摩尔量与侧链试剂的使用摩尔量相同，DIC的使用摩尔量与侧链试剂的使用摩尔量相同；侧链试剂包括：Fmoc-AEEA-OH、Fmoc-Glu-OtBu、二十烷二酸单叔丁酯。
优选地，替尔泊肽衍生侧链的制备中，将Fmoc-AEEA-OH反应液加入含有CTC树脂的反应器中，在20-40℃下反应2-6h，反应完成后，加入甲醇反应3-20min，经洗涤处理和脱保护处理，然后按替尔泊肽衍生侧链的链序加入侧链试剂活化液，每次加入侧链试剂活化液进行反应之后，均采用洗涤处理和脱保护处理，然后再加入新的侧链试剂活化液，当最后一种侧链试剂反应完后，经洗涤处理，然后经裂解液处理，得到替尔泊肽衍生侧链。
更优选地，替尔泊肽衍生侧链的制备中，CTC树脂的使用量为Fmoc-AEEA-OH反应液的10-30wt%，甲醇的使用量为CTC树脂的50-200wt%，侧链试剂活化液使用量以其中侧链试剂的量进行计量，侧链试剂的使用摩尔量为Fmoc-AEEA-OH反应液中Fmoc-AEEA-OH的使用摩尔量的100-300%，侧链试剂活化液中侧链试剂的添加顺序如下：Fmoc-AEEA-OH、Fmoc-Glu-OtBu、二十烷二酸单叔丁酯。Fmoc-AEEA-OH反应液于CTC树脂中反应后，洗涤处理中，依次采用DCM洗涤、甲醇洗涤和DMF洗涤。加入侧链试剂活化液反应后，洗涤处理中，采用DMF洗涤。最后一种侧链试剂反应完后，洗涤处理中，依次采用DMF洗涤、甲醇洗涤、DCM洗涤和甲醇洗涤。脱保护处理中，将脱保护液加入需脱去保护基团的产物中，在20-40℃下搅拌脱保护20-60min。需要脱保护的产物完全浸没于脱保护液中。
优选地，苯并三氮唑基侧链活性物的制备中，将替尔泊肽衍生侧链加入DMF中，然后加入苯并三氮唑，在0-5℃的温度下加入EDCl，混合后在20-40℃的温度下搅拌反应12-24h，反应完成后，加入EA和水，萃取有机相，有机相蒸干，得到苯并三氮唑基侧链活性物。
更优选地，苯并三氮唑基侧链活性物的制备中，替尔泊肽衍生侧链的使用量为DMF的5-20wt%，苯并三氮唑的使用量为替尔泊肽衍生侧链的10-20wt%，EDCl的使用量为替尔泊肽衍生侧链的20-30wt%，EA的使用量为DMF的50-150wt%，水的使用量为DMF的150-250wt%。
优选地，吲哚基侧链活性物的制备中，将替尔泊肽衍生侧链加入DMF中，然后加入吲哚，在0-5℃的温度下加入EDCl，混合后在20-40℃的温度下搅拌反应12-24h，反应完成后，加入EA和水，萃取有机相，有机相蒸干，得到吲哚基侧链活性物。
更优选地，吲哚基侧链活性物的制备中，替尔泊肽衍生侧链的使用量为DMF的5-20wt%，吲哚的使用量为替尔泊肽衍生侧链的10-20wt%，EDCl的使用量为替尔泊肽衍生侧链的20-30wt%，EA的使用量为DMF的50-150wt%，水的使用量为DMF的150-250wt%。
优选地，咪唑盐的制备中，在0-5℃下将N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷混合，然后在70-90℃下及搅拌下反应24-72h，反应完成后，冷却至室温，乙酸乙酯洗涤，旋蒸，真空干燥，得到油状液体形式的咪唑盐。
更优选地，咪唑盐的制备中，N-甲基咪唑的使用量为1-氯-4-甲氧基丁烷的60-80wt%。
优选地，替尔泊肽的制备中，将替尔泊肽线性肽加入DMF中，然后加入咪唑盐和替尔泊肽衍生侧链中间体，搅拌反应1-5h，反应完成后加入大量丙酮，析出沉淀，离心，真空干燥，得到替尔泊肽。
更优选地，替尔泊肽的制备中，替尔泊肽线性肽的使用量为DMF的1-3wt%，咪唑盐的使用量为替尔泊肽线性肽的5-20wt%，替尔泊肽衍生侧链中间体的使用量为替尔泊肽线性肽的20-40wt%。丙酮的使用量适量。替尔泊肽衍生侧链中间体为苯并三氮唑基侧链活性物或吲哚基侧链活性物。
优选地，替尔泊肽的制备中还可以加入N-氨基甲酰马来酸，N-氨基甲酰马来酸的使用量为替尔泊肽线性肽的2-6wt%。
本发明由于采用了将氨基酸试剂配制成氨基酸试剂活化液，然后按替尔泊肽线性肽的肽序于AM树脂上进行反应制备得到替尔泊肽线性肽；然后按替尔泊肽衍生侧链的链序于CTC树脂上进行反应制备得到替尔泊肽衍生侧链；将替尔泊肽衍生侧链与活性试剂结合制成替尔泊肽衍生侧链中间体，替尔泊肽衍生侧链中间体包括苯并三氮唑基侧链活性物或吲哚基侧链活性物，苯并三氮唑基侧链活性物由苯并三氮唑与替尔泊肽衍生侧链反应制成，吲哚基侧链活性物由吲哚与替尔泊肽衍生侧链反应制成；本发明还通过N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷反应制备得到咪唑盐，然后将咪唑盐应用于替尔泊肽线性肽与替尔泊肽衍生侧链中间体的反应中，制备得到替尔泊肽，因而具有如下有益效果：替尔泊肽的制备收率高，替尔泊肽的制备纯度佳。因此，本发明是一种可用于替尔泊肽制备、收率高、纯度佳的替尔泊肽的制备方法。
附图说明
图1为红外光谱图；
图2为替尔泊肽收率图；
图3为替尔泊肽纯度图。
具体实施方式
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述：
实施例1：一种替尔泊肽的制备方法
本实施例中，替尔泊肽线性肽的肽链如下所示：
Dde-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys(Dde)-Ile-Ala-Gln-Lys-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
Fmoc-Linker试剂活化液的配制：将Fmoc-Linker和HOBt加入DMF中，在5℃下加入DIC静置活化20min，得到Fmoc-Linker试剂活化液。DMF的使用量为50mL，Fmoc-Linker的使用量为30mmol，HOBt的使用量为30mmol，DIC的使用量为30mmol。
氨基酸试剂活化液的配制：将氨基酸试剂和HOBt加入DMF中，在5℃下加入DIC静置活化20min，得到氨基酸试剂活化液。DMF的使用量为50mL，氨基酸试剂的使用量为30mmol，HOBt的使用量为30mmol，DIC的使用量为30mmol；氨基酸试剂包括：Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH·H2O、Fmoc-(Hmb)Gly-OH、Fmoc-Gly-Gly-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(dde)-OH、Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(otBu)-Gly-OH、Dde-Tyr(tBu)-OH。
替尔泊肽线性肽树脂的制备：将Fmoc-Linker试剂活化液加入含有AM Resin的反应器中，搅拌反应2h，反应完成后，进行后处理，然后按替尔泊肽主链的肽序依次加入氨基酸试剂活化液进行反应20min，每次加入氨基酸试剂活化液进行反应之后，均先进行后处理，然后再加入新的氨基酸试剂活化液，当最后一种氨基酸试剂反应完后，经洗涤处理，得到替尔泊肽线性肽树脂。AM Resin的使用量为Fmoc-Linker试剂活化液的20wt%，氨基酸试剂活化液使用量以其中氨基酸试剂的量进行计量，氨基酸试剂的使用摩尔量与Fmoc-Linker试剂活化液中Fmoc-Linker试剂的使用摩尔量相同，氨基酸试剂活化液中氨基酸试剂的添加顺序如下：Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH·H2O、Fmoc-(Hmb)Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH·H2O、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH·H2O、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH·H2O、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(dde)-OH、Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(otBu)-Gly-OH、Fmoc-Aib-OH、Dde-Tyr(tBu)-OH。
脱保护液的配制：将Pip加入DMF中，混合得到脱保护液。脱保护液的配制：将Pip加入DMF中，混合得到脱保护液。脱保护液中Pip的含量为20wt%。
后处理中，先采用DMF溶液洗涤，然后加入脱保护液在30℃下搅拌脱保护30min，最后再经DMF溶液洗涤。需要脱保护的产物完全浸没于脱保护液中。
切割液的配制：将TFA、TIS、EDT和PhOH加入水中，混合得到切割液。切割液的配制：将TFA、TIS、EDT和PhOH加入水中，混合得到切割液。切割液中TFA、TIS、EDT和PhOH的体积比为87.5：5：2.5：2.5：2.5。
替尔泊肽线性肽的制备：将替尔泊肽线性肽树脂加入切割液中，在30℃下搅拌处理120min，过滤，除去树脂，滤液经冰甲叔醚洗涤，离心，得到替尔泊肽线性肽粗品，反向层析柱纯化，得到替尔泊肽线性肽。替尔泊肽线性肽树脂完全浸没于切割液中。
本实施例中，替尔泊肽衍生侧链的链序如下：
OtBu-Ico-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu。
Fmoc-AEEA-OH反应液的配制：将Fmoc-AEEA-OH加入二氯甲烷中，然后再加入DIEA，混合均匀，得到Fmoc-AEEA-OH反应液。二氯甲烷的使用量为40mL，Fmoc-AEEA-OH的使用量为20mmol，DIEA的使用量为20mmol。
侧链试剂活化液的配制：将侧链试剂和HOBt混合，然后在5℃的温度下加入DMF和DIC，静置反应20min，得到侧链试剂活化液。DMF的使用量为50mL，侧链试剂的使用量为30mmol，HOBt的使用量为30mmol，DIC的使用量为30mmol；
替尔泊肽衍生侧链的制备：将Fmoc-AEEA-OH反应液加入含有CTC树脂的反应器中，在30℃下反应4h，反应完成后，加入甲醇反应10min，经洗涤处理和脱保护处理，然后按替尔泊肽衍生侧链的链序加入侧链试剂活化液，每次加入侧链试剂活化液进行反应之后，均采用洗涤处理和脱保护处理，然后再加入新的侧链试剂活化液，当最后一种侧链试剂反应完后，经洗涤处理，然后经裂解液处理，得到替尔泊肽衍生侧链。CTC树脂的使用量为Fmoc-AEEA-OH反应液的20wt%，甲醇的使用量为CTC树脂的100wt%，侧链试剂活化液使用量以其中侧链试剂的量进行计量，侧链试剂的使用摩尔量为Fmoc-AEEA-OH反应液中Fmoc-AEEA-OH的使用摩尔量的150%，侧链试剂活化液中侧链试剂的添加顺序如下：Fmoc-AEEA-OH、Fmoc-Glu-OtBu、二十烷二酸单叔丁酯。Fmoc-AEEA-OH反应液于CTC树脂中反应后，洗涤处理中，依次采用DCM洗涤、甲醇洗涤和DMF洗涤。加入侧链试剂活化液反应后，洗涤处理中，采用DMF洗涤。最后一种侧链试剂反应完后，洗涤处理中，依次采用DMF洗涤、甲醇洗涤、DCM洗涤和甲醇洗涤。脱保护处理中，将脱保护液加入需脱去保护基团的产物中，在30℃下搅拌脱保护30min。需要脱保护的产物完全浸没于脱保护液中。
苯并三氮唑基侧链活性物的制备：将替尔泊肽衍生侧链加入DMF中，然后加入苯并三氮唑，在3℃的温度下加入EDCl，混合后在30℃的温度下搅拌反应18h，反应完成后，加入EA和水，萃取有机相，有机相蒸干，得到苯并三氮唑基侧链活性物。DMF的使用量为100g，替尔泊肽衍生侧链的使用量为10g，苯并三氮唑的使用量为1.5g，EDCl的使用量为2.41g，EA的使用量为100g，水的使用量为200g。
咪唑盐的制备：在3℃下将N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷混合，然后在80℃下及搅拌下反应48h，反应完成后，冷却至室温，乙酸乙酯洗涤，旋蒸，真空干燥，得到油状液体形式的咪唑盐。1-氯-4-甲氧基丁烷的使用量为100g，N-甲基咪唑的使用量为70g。
替尔泊肽的制备：将替尔泊肽线性肽加入DMF中，然后加入咪唑盐和替尔泊肽衍生侧链中间体，搅拌反应3h，反应完成后加入大量丙酮，析出沉淀，离心，真空干燥，得到替尔泊肽。DMF的使用量为2.5g，替尔泊肽线性肽的使用量为50mg，咪唑盐的使用量为7mg，替尔泊肽衍生侧链中间体的使用量为16.5mg，丙酮的使用量适量。替尔泊肽衍生侧链中间体为苯并三氮唑基侧链活性物。
实施例2：一种替尔泊肽的制备方法
本实施例与实施例1相比，不同之处在于替尔泊肽的制备。
替尔泊肽的制备：将替尔泊肽线性肽加入DMF中，然后加入咪唑盐和替尔泊肽衍生侧链中间体，搅拌反应3h，反应完成后加入大量丙酮，析出沉淀，离心，真空干燥，得到替尔泊肽。DMF的使用量为2.5g，替尔泊肽线性肽的使用量为50mg，咪唑盐的使用量为4mg，替尔泊肽衍生侧链中间体的使用量为16.5mg，丙酮的使用量适量。替尔泊肽衍生侧链中间体为苯并三氮唑基侧链活性物。
实施例3：一种替尔泊肽的制备方法
本实施例与实施例1相比，不同之处在于，替尔泊肽衍生侧链中间体由苯并三氮唑基侧链活性物替换为吲哚基侧链活性物。
吲哚基侧链活性物的制备：将替尔泊肽衍生侧链加入DMF中，然后加入吲哚，在3℃的温度下加入EDCl，混合后在30℃的温度下搅拌反应18h，反应完成后，加入EA和水，萃取有机相，有机相蒸干，得到吲哚基侧链活性物。DMF的使用量为100g，替尔泊肽衍生侧链的使用量为10g，吲哚的使用量为1.47g，EDCl的使用量为2.41g，EA的使用量为100g，水的使用量为200g。
实施例4：一种替尔泊肽的制备方法
本实施例与实施例2相比，不同之处在于，替尔泊肽衍生侧链中间体由苯并三氮唑基侧链活性物替换为吲哚基侧链活性物。
吲哚基侧链活性物的制备：将替尔泊肽衍生侧链加入DMF中，然后加入吲哚，在3℃的温度下加入EDCl，混合后在30℃的温度下搅拌反应18h，反应完成后，加入EA和水，萃取有机相，有机相蒸干，得到吲哚基侧链活性物。DMF的使用量为100g，替尔泊肽衍生侧链的使用量为10g，吲哚的使用量为1.47g，EDCl的使用量为2.41g，EA的使用量为100g，水的使用量为200g。
实施例5：一种替尔泊肽的制备方法
本实施例与实施例1相比，不同之处在于替尔泊肽的制备。
替尔泊肽的制备：将替尔泊肽线性肽加入DMF中，然后加入咪唑盐、N-氨基甲酰马来酸和替尔泊肽衍生侧链中间体，搅拌反应3h，反应完成后加入大量丙酮，析出沉淀，离心，真空干燥，得到替尔泊肽。DMF的使用量为2.5g，替尔泊肽线性肽的使用量为50mg，咪唑盐的使用量为7mg，N-氨基甲酰马来酸的使用量为2mg，替尔泊肽衍生侧链中间体的使用量为16.5mg，丙酮的使用量适量。替尔泊肽衍生侧链中间体为苯并三氮唑基侧链活性物。
实施例6：一种替尔泊肽的制备方法
本实施例与实施例2相比，不同之处在于替尔泊肽的制备。
替尔泊肽的制备：将替尔泊肽线性肽加入DMF中，然后加入咪唑盐、N-氨基甲酰马来酸和替尔泊肽衍生侧链中间体，搅拌反应3h，反应完成后加入大量丙酮，析出沉淀，离心，真空干燥，得到替尔泊肽。DMF的使用量为2.5g，替尔泊肽线性肽的使用量为50mg，咪唑盐的使用量为4mg，N-氨基甲酰马来酸的使用量为2mg，替尔泊肽衍生侧链中间体的使用量为16.5mg，丙酮的使用量适量。替尔泊肽衍生侧链中间体为苯并三氮唑基侧链活性物。
实施例7：一种替尔泊肽的制备方法
本实施例与实施例3相比，不同之处在于替尔泊肽的制备。
替尔泊肽的制备：将替尔泊肽线性肽加入DMF中，然后加入咪唑盐、N-氨基甲酰马来酸和替尔泊肽衍生侧链中间体，搅拌反应3h，反应完成后加入大量丙酮，析出沉淀，离心，真空干燥，得到替尔泊肽。DMF的使用量为2.5g，替尔泊肽线性肽的使用量为50mg，咪唑盐的使用量为7mg，N-氨基甲酰马来酸的使用量为2mg，替尔泊肽衍生侧链中间体的使用量为16.5mg，丙酮的使用量适量。替尔泊肽衍生侧链中间体为吲哚基侧链活性物。
实施例8：一种替尔泊肽的制备方法
本实施例与实施例4相比，不同之处在于替尔泊肽的制备。
替尔泊肽的制备：将替尔泊肽线性肽加入DMF中，然后加入咪唑盐、N-氨基甲酰马来酸和替尔泊肽衍生侧链中间体，搅拌反应3h，反应完成后加入大量丙酮，析出沉淀，离心，真空干燥，得到替尔泊肽。DMF的使用量为2.5g，替尔泊肽线性肽的使用量为50mg，咪唑盐的使用量为4mg，N-氨基甲酰马来酸的使用量为2mg，替尔泊肽衍生侧链中间体的使用量为16.5mg，丙酮的使用量适量。替尔泊肽衍生侧链中间体为吲哚基侧链活性物。
试验例：
本发明对实施例1中制备得到的咪唑盐进行了红外光谱分析，其结果如图1所示，其中，在2963cm-1处为甲基的红外吸收峰，在1661cm-1处为碳碳双键的红外吸收峰，在1105cm-1处为醚基的红外吸收峰。
本发明对实施例1-8的方法制备得到的替尔泊肽进行了收率测试，其结果如图2所示，其中，S1为实施例1，S2为实施例2，S3为实施例3，S4为实施例4，S5为实施例5，S6为实施例6，S7为实施例7，S8为实施例8，本发明通过将氨基酸试剂配制成氨基酸试剂活化液，然后按替尔泊肽线性肽的肽序于AM树脂上进行反应制备得到替尔泊肽线性肽；然后按替尔泊肽衍生侧链的链序于CTC树脂上进行反应制备得到替尔泊肽衍生侧链；将替尔泊肽衍生侧链与活性试剂结合制成替尔泊肽衍生侧链中间体，替尔泊肽衍生侧链中间体包括苯并三氮唑基侧链活性物或吲哚基侧链活性物，苯并三氮唑基侧链活性物由苯并三氮唑与替尔泊肽衍生侧链反应制成，吲哚基侧链活性物由吲哚与替尔泊肽衍生侧链反应制成；本发明还通过N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷反应制备得到咪唑盐，然后将咪唑盐应用于替尔泊肽线性肽与替尔泊肽衍生侧链中间体的反应中，制备得到替尔泊肽；本发明在将咪唑盐用于制备替尔泊肽时，发现咪唑盐与吲哚基侧链活性物的联用的效果优于咪唑盐与苯并三氮唑基侧链活性物的联用的效果；进一步，还可以将咪唑盐和N-氨基甲酰马来酸共同应用于替尔泊肽线性肽与替尔泊肽衍生侧链中间体的反应中，制备得到替尔泊肽；在咪唑盐和N-氨基甲酰马来酸的共同使用下，进一步提高了替尔泊肽的收率。
本发明采用HPLC对实施例1-8的方法制备得到的替尔泊肽进行了纯度测试，其结果如图3所示，其中，S1为实施例1，S2为实施例2，S3为实施例3，S4为实施例4，S5为实施例5，S6为实施例6，S7为实施例7，S8为实施例8，本发明通过将氨基酸试剂配制成氨基酸试剂活化液，然后按替尔泊肽线性肽的肽序于AM树脂上进行反应制备得到替尔泊肽线性肽；然后按替尔泊肽衍生侧链的链序于CTC树脂上进行反应制备得到替尔泊肽衍生侧链；将替尔泊肽衍生侧链与活性试剂结合制成替尔泊肽衍生侧链中间体，替尔泊肽衍生侧链中间体包括苯并三氮唑基侧链活性物或吲哚基侧链活性物，苯并三氮唑基侧链活性物由苯并三氮唑与替尔泊肽衍生侧链反应制成，吲哚基侧链活性物由吲哚与替尔泊肽衍生侧链反应制成；本发明还通过N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷反应制备得到咪唑盐，然后将咪唑盐应用于替尔泊肽线性肽与替尔泊肽衍生侧链中间体的反应中，制备得到替尔泊肽；本发明在将咪唑盐用于制备替尔泊肽时，发现咪唑盐与吲哚基侧链活性物的联用的效果优于咪唑盐与苯并三氮唑基侧链活性物的联用的效果；进一步，还可以将咪唑盐和N-氨基甲酰马来酸共同应用于替尔泊肽线性肽与替尔泊肽衍生侧链中间体的反应中，制备得到替尔泊肽；在咪唑盐和N-氨基甲酰马来酸的共同使用下，进一步提高了替尔泊肽的纯度，即同样的制备方法下，得到的杂质更少。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。
Claims (10)
1.替尔泊肽的制备方法，包括：将替尔泊肽线性肽、替尔泊肽衍生侧链中间体和功能剂混合于溶剂中，然后经反应制备得到替尔泊肽；替尔泊肽衍生侧链中间体具有替尔泊肽衍生侧链及与其键合的活性试剂；
所述替尔泊肽线性肽的肽链如下所示：
Dde-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys(Dde)-Ile-Ala-Gln-Lys-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2；
所述替尔泊肽衍生侧链的链序如下：
OtBu-Ico-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu。
2.根据权利要求1所述的替尔泊肽的制备方法，其特征是：所述溶剂为DCM、THF、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO、NMP、水、丙酮、二甲基乙酰胺DMAC和六甲基磷酰胺HMP中至少1种；或，所述溶剂为DMF、DMSO、DMAC、HMP、乙腈-水和丙酮-水中至少1种。
3.根据权利要求1所述的替尔泊肽的制备方法，其特征是：所述功能剂包括有机碱、无机碱和咪唑盐中至少1种，咪唑盐由N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷反应制成；所述有机碱包括三乙胺、二乙胺、N-甲基吗啉和N,N-二异丙基乙胺中至少1种；所述无机碱包括醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化钠中至少1种。
4.根据权利要求1所述的替尔泊肽的制备方法，其特征是：所述替尔泊肽的制备中，反应温度为-20至60℃；或，所述替尔泊肽的制备中，反应温度为0至40℃。
5.根据权利要求1所述的替尔泊肽的制备方法，其特征是：所述替尔泊肽衍生侧链中间体的使用量为替尔泊肽线性肽的20-40wt%；或，所述功能剂的使用量为替尔泊肽线性肽的5-20wt%。
6.根据权利要求1所述的替尔泊肽的制备方法，其特征是：所述功能剂为咪唑盐和N-氨基甲酰马来酸；咪唑盐由N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷反应制成。
7.根据权利要求6所述的替尔泊肽的制备方法，其特征是：所述N-氨基甲酰马来酸的使用量为替尔泊肽线性肽的2-6wt%。
8.根据权利要求1所述的替尔泊肽的制备方法，其特征是：所述替尔泊肽衍生侧链中间体包括苯并三氮唑基侧链活性物和吲哚基侧链活性物中至少1种，苯并三氮唑基侧链活性物由替尔泊肽衍生侧链与苯并三氮唑键合形成，吲哚基侧链活性物由替尔泊肽衍生侧链与吲哚键合形成；或，所述活性试剂为苯并三氮唑或吲哚。
9.包括咪唑盐的功能剂在制备替尔泊肽中的用途，所述咪唑盐由N-甲基咪唑与1-氯-4-甲氧基丁烷反应制成。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征是：所述功能剂还包括N-氨基甲酰马来酸。
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Also Published As
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