CN115279395A - 替尔泊肽的治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗、预防或延缓与认知有关的障碍，如认知减退、认知损害或痴呆的方法。本发明还涉及治疗、预防或延缓心力衰竭，如射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）或射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）的方法。
Description
本发明涉及医药领域。提供了涉及治疗、预防或延缓与认知有关的障碍，如认知减退、认知损害或痴呆的方法。提供了涉及治疗、预防或延缓心力衰竭的方法。
2型糖尿病（T2DM）患者经常患有各种合并症，包括认知问题，如认知减退、认知损害或痴呆。糖尿病患者出现认知减退、轻度认知损害或痴呆的可能性是未患病人群的1.5至2倍。这种关系不依赖于认知功能障碍的其它危险因素，并在65-74岁糖尿病患者中造成13%的患病率和在75岁或以上的患者中造成24%的患病率。尚未确定糖尿病患者中的认知功能障碍的高风险的单一原因。已经提出并且正在研究某些糖尿病疗法（包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂）可能对认知功能有益的可能性。参见，例如GD Femminella等人,Evaluating the effects of the novel GLP-1 analogue liraglutide in Alzheimer’s disease: study protocol for a randomized controlled trial (ELAD study), 20Trials 191 (2019)。但是，仍然需要治疗、预防或延缓认知减退、认知损害或痴呆的疗法，包括在T2DM患者中。
2型糖尿病（T2DM）患者具有发生射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）以及射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）的风险。参见例如J. Ho等人, Predictors of New-Onset Heart Failure; Circulation: Heart Failure 6:279–286 (2013)。目前对HFpEF的治疗可能包括改变生活方式以引起体重减轻和施用共病状况的症状缓解药剂。减肥手术对HFpEF患者显示出一些益处。参见例如Mikhalkova等人, Obesity (2018)。尽管HFpEF的发病率不断增加，但有效的治疗选择基本不太成功。参见例如Zheng等人, Drug treatment effects on outcomes in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis, Heart. 104 (5): 407–415（2018年3月）。目前没有批准用于HFpEF的药物治疗。需要治疗、预防或延缓HFpEF的疗法。需要治疗、预防或延缓HFrEF的疗法。
本发明提供治疗、预防或延缓认知障碍，如认知减退、认知损害或痴呆的方法。
相应地，本发明提供一种治疗、预防患者的认知障碍或延缓其发展的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽（tirzepatide）。
在另一方面，本发明提供一种预防或延缓患者的认知减退的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽。
在另一方面，本发明提供一种在2型糖尿病患者中改善血糖控制和治疗、预防或延缓患者的认知减退的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽。
在另一方面，本发明提供一种改善患有2型糖尿病并具有认知减退风险的患者的血糖控制的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽，其中所述方法降低患者发生认知减退的风险。
在另一方面，本发明提供替尔泊肽，其用于治疗、预防患者的认知障碍或延缓其发展，包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽。
在另一方面，本发明提供替尔泊肽用于制备治疗、预防患者的认知障碍或延缓其发展的药物的用途，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽。
本发明提供治疗、预防或延缓心力衰竭的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
相应地，本发明提供一种治疗、预防患者的HFpEF或延缓其发展的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
相应地，本发明提供一种治疗、预防患者的HFrEF或延缓其发展的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
在另一方面，本发明提供一种预防或延缓患者的HFpEF的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
在另一方面，本发明提供一种预防或延缓患者的HFrEF的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
在另一方面，本发明提供一种在2型糖尿病患者中改善血糖控制和治疗、预防或延缓患者的HFpEF的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
在另一方面，本发明提供一种在2型糖尿病患者中改善血糖控制和治疗、预防或延缓患者的HFrEF的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
在另一方面，本发明提供一种改善患有2型糖尿病并具有HFpEF风险的患者的血糖控制的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐，其中所述方法降低患者发生HFpEF的风险。
在另一方面，本发明提供一种改善患有2型糖尿病并具有HFrEF风险的患者的血糖控制的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐，其中所述方法降低患者发生HFrEF的风险。
在另一方面，本发明提供一种改善肥胖并具有HFpEF风险的患者的体重管理的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐，其中所述方法降低患者发生HFpEF的风险。
在另一方面，本发明提供一种治疗具有HFpEF风险的患者的HFpEF的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐，其中患者体重在患者的正常体重范围内。
在另一方面，本发明提供一种改善肥胖并具有HFrEF风险的患者的体重管理的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐，其中所述方法降低患者发生HFrEF的风险。
在另一方面，本发明提供替尔泊肽或其可药用盐，其用于治疗、预防患者的HFpEF或延缓其发展，包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽。
在另一方面，本发明提供替尔泊肽或其可药用盐，其用于治疗、预防患者的HFrEF或延缓其发展，包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽。
在另一方面，本发明提供替尔泊肽或其可药用盐用于制备治疗、预防患者的HFpEF或延缓其发展的药物的用途，包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽。
在另一方面，本发明提供替尔泊肽用于制备治疗、预防患者的HFrEF或延缓其发展的药物的用途，包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
US9474780描述并要求保护替尔泊肽。本文所用的术语“替尔泊肽”是指具有SEQID NO:1氨基酸序列的任何GIP/GLP-1受体激动剂，包括作为寻求批准GIP/GLP-1受体激动剂产品的监管提交的对象的任何蛋白质——其完全或部分依赖于礼来公司（Eli Lillyand Company）提交给监管机构的关于替尔泊肽的数据，无论寻求批准所述蛋白质的一方是否实际将该蛋白质确定为替尔泊肽或使用其它一些术语。替尔泊肽激动GIP/GLP-1受体，从而刺激胰岛素合成和分泌，并且已经显示在T2DM患者中提供改善的血糖控制。
认知减退
认知减退的发展或进展可反映在通过实施认知状态的测量，如蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment）（MoCA）和数字符号替换测试（Digit SymbolSubstitution Test）（DSST）而产生的分数中。
MOCA是在轻度认知损害的情况中已得到验证并随后在许多临床环境中被采用的认知筛查试验。该试验包含1页30项的调查表，其被设计成使用经过验证的翻译以参与者的第一语言在大约10分钟内进行。其评估七个认知领域，包括短时记忆、视觉空间能力、执行功能、注意力、专注度、工作记忆和语言。参见例如Nasreddine ZS等人, The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc. 2005; 53(4): 695-9；Pendlebury ST等人,Underestimation of cognitive impairment by Mini-Mental State Examination versus the Montreal Cognitive Assessment in patients with transient ischemic attack and stroke: a population-based study. Stroke 2010; 41(6): 1290-3。MOCA分数等于30项中回答正确的项目数，如果个体报告的受教育年限≤ 12年，额外加1分。在认知正常个体中的对照验证研究已报告平均MOCA分数为27.4，标准偏差为2.2。但是，对推测认知完好的人（presumably cognitively intact people）的基于人群的研究报告的平均分数低得多。参见例如Rossetti HC等人, Normative data for the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in a population-based sample. Neurology 2011；77(13): 1272-5。
DSST是韦氏成人智力量表（第3版）的分测验，并且评估一系列广泛的认知领域，包括视觉运动速度和协调性、学习能力、注意力、专注度和短时记忆。参见Wechsler D,Manual for the Wechsler Adult Intelligence scale. NY, NY. (1955)；D W. The Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised. NY, NY: The Psychological Corporation (1981)。其由下面具有空白方格的9个随机排序符号的行以及在页面顶端的将每个符号与数字配对的检索表组成。答卷人在2分钟的时间内尽可能快地在每个符号下方的空格中填写相应的数字。分数是在2分钟内正确完成的连续数字-符号对的数目，并且最大可能分数是135。其已经广泛用于测量患有和没有糖尿病的认知完好个体的认知功能，并且验证研究已经证明其预测未来的认知功能障碍和失能；相对容易实施；没有特定语言；并且其分数与身体机能和未来认知减退的量度相关。参见例如Rosano C等人,Association Between Lower Digit Symbol Substitution Test Score and Slower Gait and Greater Risk of Mortality and of Developing Incident Disability in Well-Functioning Older Adults, J. Am. Geriatr. Soc. (2008)；Knopman D等人,Cardiovascular risk factors and cognitive decline in middle-aged adults.Neurology. 56(1):42-8 (2001)。当DSST用于涉及具有血糖代谢障碍的认知完好人群的随机对照试验时，平均基线评分为36至52。参见Cukierman-Yaffe T等人, Effects of basal insulin glargine and omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. The lancet Diabetes & endocrinology 2014; 2(7): 562-72；Launer LJ等人,Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy.Lancet Neurol. (2011); 10(11): 969-77。
先前的研究已经表明，认知测验分数的正常范围可能因国家而异。Rossetti HC等人, Normative data for the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in a population-based sample. Neurology 2011; 77(13): 1272-5；Thomann AE等人, The Montreal Cognitive Assessment: Normative Data from a German-Speaking Cohort and Comparison with International Normative Samples. J. Alzheimer’s Dis.2018; 64(2): 643-55。因此，当在包括来自多个国家的个体的群体中评估实质性减退（substantive decline）时，可能希望将每个个体在每个时间点的分数标准化为在其国家内实现的平均基线分数和数值的标准偏差，而非整个群体的平均和标准偏差。
先前的研究还注意到，在中年个体组中，认知测验分数随着时间非常缓慢地下降，但一些个体经历比其他个体更快的下降。参见Cukierman-Yaffe T等人, Effects of basal insulin glargine and omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. The lancet Diabetes & endocrinology 2014; 2(7): 562-72；Proust-Lima C等人, Sensitivity of four psychometric tests to measure cognitive changes in brain aging-population-based studies. Am. J. Epidemiol. 2007; 165(3): 344-50。这些和其它研究支持使用从基线下降1.5个标准偏差或更大的基于阈值的定义（threshold-based definition）。也参见Group SR等人, Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 321(6): 553-61；Group SR. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N. Engl. J. Med. 2015；Biessels GJ等人, Rationale and design of the CAROLINA(R) - cognition substudy: a randomised controlled trial on cognitive outcomes of linagliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus. BMC Neurol. 2018; 18(1): 7。
本文所用的术语“认知障碍”是指涉及人的认知功能损害的任何状况，如影响人的日常生活的记忆、学习新事物、集中注意力的能力和/或作出决策的困难。这样的损害从轻度认知损害（MCI）到轻度、中度和重度痴呆。MCI是指在与衰老相符的预期认知变化和轻度痴呆之间的认知损害阶段，并且特征可能在于认知能力，包括记忆和思维技能的轻微但可察觉和可测量的下降，但没有丧失从事日常活动的能力。更严重的损害或痴呆与进行日常活动的能力的损失相关，并且根据严重性，与阅读、书写和/或理解事物的意义或重要性的能力的损失相关。
本文提供的方法在具有相对较高的发生认知减退的风险的患者中可能最有效。在某些实施方案中，这样的患者是具有以下一种或多种的那些患者：T2DM；高血压；胆固醇升高和/或肥胖。
在某些实施方案中，这些患者具有确诊的（established）心血管疾病；和/或主要不良心血管事件的一种或多种危险因素。
心力衰竭
射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是心力衰竭的一种形式，其中射血分数 - 每次心跳从左心室射出的血量除以左心室最大充盈时的血量的百分比 - 是正常的（被定义为大于50%）。尽管HFpEF的发病率增加，但有效治疗HFpEF的努力基本不太成功。
照惯例，已经用各种药物治疗心力衰竭以治疗共病症状。这样的治疗包括α-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能激动剂、钙通道拮抗剂、强心苷、利尿剂、硝酸酯、磷酸二酯酶抑制剂、哌唑嗪和各种血管扩张剂。这些治疗与不想要的副作用相关。例如，α-肾上腺素能激动剂可能与外周组织的水肿相关。某些治疗与对药物的脱敏相关，以致该治疗失效。仍然需要具有可接受的药物副作用概况的HFpEF疗法。此外，需要具有可接受的药物副作用概况的HFrEF疗法。
本文所用的术语“实质性认知减退”或“SCD”是指在标准化认知评估，如MoCA或DSST中1.5个标准偏差或更大的受试者分数的显著下降。
本文所用的术语“国家标准化（country-standardization）”、“国家标准化的（country-standardized）”等是指如下进行的认知功能分数的归一化：计算每个国家内的分数的基线平均值和标准偏差；以及使用这些基线平均值和标准偏差通过从每个个体在每个时间点的分数中减去国家特异性的基线平均分数并将差值除以国家特异性的基线标准偏差来计算每个参与者在该时间点的标准化MOCA和DSST分数。
本文所用的术语“主要不良心血管事件”是指心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风。这些事件有时也被称为MACE或MACE 3事件。这些事件中任一事件的最先发生是CVOT中常用的复合终点。
当在本文中联系主要不良心血管事件使用时，术语“危险因素”是指被理解为增加其主要不良心血管事件风险的T2DM患者的特征。这样的危险因素特别包括以下任何一种：正在使用烟草（任何形式的烟草）；在过去6个月内使用至少1种批准的调脂疗法（例如他汀类，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀；PCSK9抑制剂，如依洛尤单抗或阿莫罗布单抗（alirocumab）；和依泽替米贝（ezetimibe））治疗高胆固醇血症或有据可查的未经治疗的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L（130mg/dL）；在过去6个月内有据可查的治疗的或未经治疗的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）男性<1.0 mmol/L（40 mg/dL）和女性<1.3 mmol/L（50 mg/dL）或甘油三酯 ≥2.3 mmol/L（200mg/dL）；使用至少1种血压药物治疗高血压（例如血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、噻嗪类利尿剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂）或未经治疗的收缩压（SBP）≥140 mm Hg或舒张压（DBP）≥95 mmHg；测量腰-臀比男性>1.0和女性>0.8。
本文所用的“改善的体重管理”是指患者体重在临床定义的患者正常体重范围内或接近临床定义的患者正常体重范围。特定患者的“正常体重”可由临床医师考虑熟练临床医师公知的适用考虑因素来确定。通常，改善的体重管理是指患者减轻体重以达到在患者的期望体重范围内或更接近患者的期望体重范围的体重。本文所用的“正常体重范围”应当是熟练临床医师确定为特定患者的正常体重的体重。正常体重范围可根据患者的身高和熟练临床医师在体重评估中考虑的其它因素而变。
本文所用的术语“治疗”等意在包括减慢或减弱疾病、病况或障碍的进展。这些术语还包括缓和、改善、减弱、消除或减少障碍或病况的一种或多种症状，即使没有实际消除该障碍或病况并且即使该障碍或病况的进展本身没有减慢或逆转。本文所用的术语“预防”等意在包括避免疾病、病况、障碍或症状的发作。本文所用的术语“延缓”等意在包括增加直到疾病、病况、障碍或症状发作前存在的时期。
当在本文中与多项结局结合使用时，术语“复合（composite）”是指任一结局的最先发生。
本文所用的术语“风险比”是指与对照组相比进展到终点的相对比率的量度。在基于结局的临床试验中，与对照组相比，试验组的风险比的降低表明试验组中所用的疗法降低终点（在本文所述的研究的情况下为主要不良心血管事件）的风险。
“治疗有效量”是指引起研究人员、医生或其他临床医师追求的患者的生物学或医学响应或对患者的期望治疗效果的用于本发明的方法和用途的替尔泊肽或用于本发明的方法和用途的包含替尔泊肽的药物组合物的量。替尔泊肽的有效量可根据如下因素而变：个体的疾病状态、年龄、性别和体重，以及替尔泊肽在个体中引起所需响应的能力。有效量也是其中治疗有益效果超过任何毒性或有害效果的量。在某些实施方案中，用于本文所述的方法的替尔泊肽的治疗有效量选自5、10和15 mg。在某些实施方案中，替尔泊肽的治疗有效量为5.0 mg。在某些实施方案中，替尔泊肽的治疗有效量为10.0 mg。在优选实施方案中，替尔泊肽的治疗有效量为15.0 mg。
下面描述本发明的另外的实施方案：
认知障碍
一种治疗、预防患者的认知障碍或延缓其发展的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐。在一个实施方案中，认知障碍选自MCI和痴呆。
一种预防或延缓患者的认知减退的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
一种在2型糖尿病患者中改善血糖控制和治疗、预防或延缓患者的认知减退的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
在一个实施方案中，该方法使得患者发生认知减退的风险降低。
一种改善2型糖尿病患者的血糖控制的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐，其中该方法使得患者发生认知减退的风险降低。
任一上述实施方案的方法，其中患者具有2型糖尿病。
任一上述实施方案的方法，其中患者具有以下一种或多种：T2DM；高血压；胆固醇升高和肥胖。
在一个实施方案中，患者具有：没有确诊心血管疾病的多种心血管危险因素；或确诊的心血管疾病。
在一个实施方案中，心血管疾病的危险因素选自：正在使用烟草（任何形式的烟草）；在过去6个月内使用至少1种批准的调脂疗法治疗高胆固醇血症或有据可查的未经治疗的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L（130 mg/dL）；在过去6个月内有据可查的治疗的或未经治疗的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）男性<1.0 mmol/L（40 mg/dL）和女性<1.3 mmol/L（50 mg/dL）或甘油三酯 ≥2.3 mmol/L（200 mg/dL）；使用至少1种血压药物治疗高血压或未经治疗的收缩压（SBP）≥140 mm Hg或舒张压（DBP）≥95 mmHg；测量腰-臀比男性>1.0和女性>0.8。
在一个实施方案中，认知障碍选自MCI和痴呆。
在一个实施方案中，患者的认知减退风险降低至少大约14%。
在一个实施方案中，主要不良心血管事件的风险降低至少大约10%。
在一个实施方案中，主要不良心血管事件的风险降低至少大约11%。
在一个实施方案中，主要不良心血管事件的风险降低大约12%。
在一个实施方案中，降低以下结局的复合（composite）的发生风险：认知减退或死亡。
在一个实施方案中，降低以下结局的复合（composite）的发生风险：认知减退或中风。
在一个实施方案中，降低以下结局的复合（composite）的发生风险：认知减退、中风或短暂性脑缺血发作。
在一个实施方案中，降低以下结局的复合（composite）的发生风险：认知减退、中风、短暂性脑缺血发作或死亡。
在一个实施方案中，心血管死亡的风险较低。
在一个实施方案中，非致命性中风的风险较低。
在一个实施方案中，非致命性心肌梗塞的风险较低。
在一个实施方案中，降低以下结局的复合（composite）的发生风险：需要激光、抗VEGF治疗或玻璃体切除术的糖尿病视网膜病变；临床蛋白尿；eGFR下降30%；或慢性肾脏替代疗法。
一种治疗、预防患者的认知障碍或延缓其发展的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐。在一个实施方案中，认知障碍选自MCI和痴呆。
在一个实施方案中，替尔泊肽的量选自大约5.0 mg、大约10.0 mg和大约15.0 mg。
在一个实施方案中，替尔泊肽的量为大约5.0 mg。
在一个实施方案中，替尔泊肽的量为大约10.0 mg。
在一个实施方案中，替尔泊肽的量为大约15.0 mg。
在一个实施方案中，替尔泊肽或其可药用盐的每周一次施用持续至少2年。
在一个实施方案中，替尔泊肽或其可药用盐的每周一次施用持续至少3年。
在一个实施方案中，替尔泊肽或其可药用盐的每周一次施用持续至少4年。
在一个实施方案中，替尔泊肽或其可药用盐的每周一次施用持续大约5年。
在一个实施方案中，替尔泊肽或其可药用盐的每周一次施用持续至少5.4年。
在一个实施方案中，替尔泊肽或其可药用盐使用剂量递增方案施用。
在一个实施方案中，也向患者施用用于降低主要不良心血管事件的风险的标准护理。
在一个实施方案中，也向患者施用最大耐受剂量的ACE抑制剂。
在一个实施方案中，也向患者施用最大耐受剂量的ARB。
在一个实施方案中，也向患者施用β-阻滞剂。
在一个实施方案中，也向患者施用钙通道阻滞剂。
在一个实施方案中，也向患者施用利尿剂。
在一个实施方案中，也向患者施用抗血栓剂。
在一个实施方案中，也向患者施用阿司匹林。
在一个实施方案中，也向患者施用他汀类。
替尔泊肽或其可药用盐，其用于任一上述实施方案。
替尔泊肽或其可药用盐在制备用于任一上述实施方案的药物中的用途。
心力衰竭
一种治疗、预防患者的心力衰竭或延缓其发展的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐。在一个实施方案中，心力衰竭选自HFpEF和HFrEF。
一种预防或延缓患者的心力衰竭的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
一种在2型糖尿病患者中改善血糖控制和治疗、预防或延缓患者的心力衰竭的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
在一个实施方案中，该方法使得患者发生HFpEF的风险降低。在一个实施方案中，该方法使得患者发生HFrEF的风险降低。
一种改善2型糖尿病患者的血糖控制的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐，其中该方法使得患者发生认知减退的风险降低。
任一上述实施方案的方法，其中患者具有2型糖尿病。
任一上述实施方案的方法，其中患者具有以下一种或多种：T2DM；高血压；胆固醇升高和肥胖。
在一个实施方案中，患者具有：没有确诊心血管疾病的多种心血管危险因素；或确诊的心血管疾病。
在一个实施方案中，心血管疾病的危险因素选自：正在使用烟草（任何形式的烟草）；在过去6个月内使用至少1种批准的调脂疗法治疗高胆固醇血症或有据可查的未经治疗的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L（130 mg/dL）；在过去6个月内有据可查的治疗的或未经治疗的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）男性<1.0 mmol/L（40 mg/dL）和女性<1.3 mmol/L（50 mg/dL）或甘油三酯 ≥2.3 mmol/L（200 mg/dL）；使用至少1种血压药物治疗高血压或未经治疗的收缩压（SBP）≥140 mm Hg或舒张压（DBP）≥95 mmHg；测量腰-臀比男性>1.0和女性>0.8。
在一个实施方案中，心力衰竭选自HFpEF和HFrEF。
在一个实施方案中，患者的6分钟步行试验改善。在一个实施方案中，患者的6分钟步行试验证实运动能力改善。
在一个实施方案中，患者的Kansas City Cardiomyopathy QuestionnaireClinical Summary Score（KCCQ-CSS）改善。在一个实施方案中，改善的KCCQ-CSS与净临床获益相关联。
在一个实施方案中，患者的心力衰竭风险降低至少大约14%。
在一个实施方案中，心力衰竭风险降低至少大约10%。
在一个实施方案中，Pro-C3炎症标记物减少。在一个实施方案中，Pro-C3炎症标记物减少到临床期望水平。
在一个实施方案中，CRP水平降低。在一个实施方案中，CRP水平降低到临床期望水平。
在一个实施方案中，降低以下结局的复合（composite）的发生风险：因HFpEF住院或死亡。
在一个实施方案中，在用有效量的替尔泊肽或其可药用盐治疗的患者中，死亡或因HFpEF住院的风险降低。
在一个实施方案中，降低以下结局的复合（composite）的发生风险：HFpEF或认知减退。
在一个实施方案中，降低以下结局的复合（composite）的发生风险：认知减退、HFpEF或HFrEF。
在一个实施方案中，降低以下结局的复合（composite）的发生风险：认知减退、HFpEF或死亡。
一种治疗、预防患者的心力衰竭或延缓其发展的方法，其包括每周一次向患者施用治疗有效量的替尔泊肽或其可药用盐。在一个实施方案中，心力衰竭选自HFpEF和HFrEF。
在一个实施方案中，替尔泊肽的量选自大约5.0 mg、大约10.0 mg和大约15.0 mg。
在一个实施方案中，替尔泊肽的量为大约5.0 mg。
在一个实施方案中，替尔泊肽的量为大约10.0 mg。
在一个实施方案中，替尔泊肽的量为大约15.0 mg。
在一个实施方案中，患者为至少50岁。在一个实施方案中，患者为至少65岁。
在一个实施方案中，替尔泊肽的每周一次施用持续至少2年。
在一个实施方案中，替尔泊肽的每周一次施用持续至少3年。
在一个实施方案中，替尔泊肽的每周一次施用持续至少4年。
在一个实施方案中，替尔泊肽的每周一次施用持续大约5年。
在一个实施方案中，替尔泊肽的每周一次施用持续至少5.5年。
在一个实施方案中，替尔泊肽或其可药用盐使用剂量递增方案施用。
在一个实施方案中，也向患者施用用于降低主要不良心血管事件的风险的标准护理。
在一个实施方案中，也向患者施用用于治疗HFrEF的共病病况的症状的标准护理。
在一个实施方案中，也向患者施用最大耐受剂量的ACE抑制剂。
在一个实施方案中，也向患者施用最大耐受剂量的ARB。
在一个实施方案中，也向患者施用β-阻滞剂。
在一个实施方案中，也向患者施用钙通道阻滞剂。
在一个实施方案中，也向患者施用利尿剂。
在一个实施方案中，也向患者施用抗血栓剂。
在一个实施方案中，也向患者施用阿司匹林。
在一个实施方案中，也向患者施用他汀类。
替尔泊肽或其可药用盐，其用于任一上述实施方案。
替尔泊肽或其可药用盐在制备用于任一上述实施方案的药物的用途。
在以下实施例中描述进一步实施方案，它们不应被视为限制性的。
实施例
下表1中列出的入选标准被设计为包括与在典型糖尿病实践中见到的患者类似的参与者，其具有不同的心血管危险因素或确诊的心血管疾病：
| 关键入选标准 |
| HbA1c ≤9.5%的T2DM |
| 稳定剂量的0、1或2种口服降糖药 + 基础胰岛素≥3个月 |
| BMI ≥ 23 kg/m<sup>2</sup> |
| 如果年龄≥50岁，则以下至少一项：心肌梗死病史；缺血性中风病史；冠状动脉重建术 ≥ 2年前；颈动脉或外周血管重建术 ≥ 2个月前；不稳定型心绞痛住院；影像学证实的心肌缺血；或经皮冠状动脉介入治疗 |
| 如果年龄≥55岁，则上述任何一项或以下至少一项：通过负荷试验或影像学，有据可查的心肌缺血；>50%的冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄；踝肱指数<0.9；eGFR持续<60 mL/min/1.73 m2；高血压伴左心室肥厚；或持续蛋白尿 |
| 如果年龄≥60岁，则上述任何一项或以下至少两项：任何烟草使用；在过去6个月内使用调脂疗法或有据可查的未经治疗的LD胆固醇≥3.4 mmol/L（130 mg/dL）；在过去6个月内HDL胆固醇男性<1.0 mmol/L（40mg/dL）和女性<1.3 mmol/L（50 mg/dL）或甘油三酯 ≥2.3 mmol/L（200 mg/dL）；使用≥1种血压药物或未经治疗的收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥95 mmHg；或腰-臀比>1.0（男性）和>0.8（女性） |
| 对研究药物的试用依从性（Run-in adherence）= 100% |
| 签署知情同意书 |
表1. 入选标准。
该研究被设计为由筛选访问和随后的单盲3周安慰剂导入期组成。此后，将患者随机分配至替尔泊肽 5、10或15 mg（使用递增剂量方案给药）或安慰剂，并以大约6个月为间隔随访。随访患者直至大约1200名患者经历主要终点事件，据此判定（adjudicated assuch）。
分析包括评估替尔泊肽对认知减退的作用，如通过在基线和在2年、5年和研究结束访问时实施2种不同的认知测验 - MOCA和DSST - 所测得。上面更详细地描述了MOCA和DSST方法。
主要认知结局是国家标准化的实质性认知减退（SCD），其被定义为MOCA或DSST分数从个体基线分数降低≥ 1.5个标准偏差。国家标准化如下实现：首先计算每个国家内的MOCA和DSST分数的基线平均值和标准偏差。这些基线平均值和标准偏差用于计算每个参与者在每个时间点的标准化MOCA和DSST分数。这通过从该个体在该时间点的分数中减去国家特异性的基线平均分数并将差值除以国家特异性的基线标准偏差来完成。另外的认知结局包括SCD与死亡、中风、中风或TIA、以及中风、TIA或死亡的复合，以及标准化MOCA和DSST分数随时间的变化。
认知分析限于具有基线MOCA或DSST分数和至少1个相同类型的随访分数的参与者。
连续变量使用平均值和标准偏差进行总结，二元变量使用计数和百分比进行总结。Cox比例风险模型用于估计在考虑每个个体的基线标准化MOCA和DSST分数之前和之后，使用替尔泊肽 vs 安慰剂的SCD和基于SCD的复合结局的危险。通过使用离散时间比例odds逻辑模型重复主要分析来评估Cox模型对由于间歇实施认知测验导致的结果的离散性质的敏感性。如有指出，Cox模型考虑了死亡的竞争风险。参见Fine JP, Gray RJ. Aproportional hazards model for the subdistribution of a competing risk.Journal of the American Statistical Association 1999；94: 496-509。通过在模型中包括亚组和亚组-治疗交互作用项而探索亚组内的作用差异。最后，重复测量线性混合效应模型估计替尔泊肽对标准化MOCA和DSST分数的最小均方差的影响，以标准化基线分数作为协变量，参与者作为随机效应，且治疗、访问和治疗-访问交互作用作为固定效应。参见SennS. Change from baseline and analysis of covariance revisited. Stat Med 2006；25(24): 4334-44。
使用SAS软件完成统计分析。
实施例2
在肥胖和HFpEF患者中进行52周3期最大耐受剂量（高达15毫克/周）的6分钟步行试验（“6MWT”）研究。将500名患者的样本量按1:1随机分配安慰剂和替尔泊肽（最大耐受剂量高达15毫克/周）。该研究测量6MWT、体重减轻、Kansas City CardiomyopathyQuestionnaire（“KCCQ”）、Churg-Strauss综合征（“CSS”）、左心房容积指数（“LAVI”）、异位房性心动过速（“EAT”）和相关的磁共振成像（“MRI”）测量，包括例如左心室（“LV”）应变、LV质量指数。
实施例3
在2期研究（GPGB）中，接受15毫克/周替尔泊肽的替尔泊肽患者表现出C反应蛋白（“CRP”）、 血管细胞粘附分子1（“VCAM-1”）和细胞间粘附分子-1（“ICAM-1”）的改善。在10毫克/周和15毫克/周患者组中观察到III型血浆胶原蛋白（“Pro-C3”）生物标记物改善。
序列
SEQ ID NO:1
替尔泊肽
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1是Aib；X2是Aib；位置20的K通过用(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H缀合到K侧链的ε-氨基而被化学修饰；且C-端氨基酸被酰胺化为C端伯酰胺。
序列表
<110> Eli Lilly and Company
<120> 替尔泊肽的治疗用途
<130> X22678
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<222> (2)..(2)
<223> 位置2的Xaa是非天然存在的氨基酸2-氨基异丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 位置13的Xaa是非天然存在的氨基酸2-氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 位置20的Lys通过用(2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)2-(γ-Glu)1-CO-(CH2)18-CO2H缀合到K侧链的ε-氨基而被化学修饰
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 位置39的Ser被酰胺化为C端伯酰胺
<400> 1
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
Claims (29)
1.治疗、预防患者的认知障碍或延缓其发展的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中认知障碍选自MCI和痴呆。
3.预防或延缓患者的认知减退的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中患者具有2型糖尿病。
5.在2型糖尿病患者中改善血糖控制和预防或延缓患者的认知减退的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
6.如权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述方法使得患者发生认知减退的风险降低。
7.改善2型糖尿病患者的血糖控制的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐，其中所述方法使得患者发生认知减退的风险降低。
8.如权利要求1至7任一项所述的方法，其中患者的认知减退风险降低大约14%。
9.如权利要求1至8任一项所述的方法，其中降低患者发生以下结局的复合的风险：认知减退、中风、短暂性脑缺血发作或死亡。
10.如权利要求1至9任一项所述的方法，其中替尔泊肽的治疗有效量选自大约5.0 mg、大约10.0 mg和大约15.0 mg。
11.如权利要求10所述的方法，其中替尔泊肽的治疗有效量为大约15.0 mg。
12.如权利要求1至11任一项所述的方法，其中替尔泊肽的每周一次施用持续至少2年。
13.如权利要求1至12任一项所述的方法，其中患者具有：没有确诊心血管疾病的多种心血管危险因素；或确诊的心血管疾病。
14.治疗、预防患者的心力衰竭或延缓其发展的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
15.权利要求14的方法，其中心力衰竭选自HFrEF和HFpEF。
16.权利要求15的方法，其中心力衰竭是HFpEF。
17.预防或延缓患者的HFpEF的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
18.如权利要求14至17任一项所述的方法，其中患者具有2型糖尿病。
19.如权利要求14至18任一项所述的方法，其中患者的体重是肥胖的。
20.如权利要求14至18任一项所述的方法，其中患者的体重不是肥胖的。
21.在2型糖尿病患者中改善体重管理和预防或延缓患者的HFpEF的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐。
22.如权利要求14至21任一项所述的方法，其中所述方法降低因HFpEF住院的风险。
23.如权利要求14至22任一项所述的方法，其包括每周一次向患者施用有效量的替尔泊肽或其可药用盐，其中所述方法使得死于HFpEF的风险降低。
24.如权利要求14至23任一项所述的方法，其中患者的6分钟步行试验改善大约10%。
25.如权利要求14至24任一项所述的方法，其中降低患者发生以下结局的复合的风险：认知减退、因HFpEF住院或死亡。
26.如权利要求14至25任一项所述的方法，其中替尔泊肽的治疗有效量选自大约5.0mg、大约10.0 mg和大约15.0 mg。
27.权利要求26的方法，其中替尔泊肽的治疗有效量为大约15.0 mg。
28.如权利要求14至27任一项所述的方法，其中替尔泊肽的每周一次施用持续至少2年。
29.如权利要求14至28任一项所述的方法，其中患者具有：没有确诊心血管疾病的多种心血管危险因素；或确诊的心血管疾病。
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|---|---|---|---|---|
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| KR20240167410A (ko) * | 2023-05-19 | 2024-11-26 | 주식회사 아울바이오 | 티르제파타이드를 포함하는 미립구, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| WO2024263550A1 (en) * | 2023-06-23 | 2024-12-26 | Novo Nordisk A/S | Semaglutide in medical therapy |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018104718A1 (en) * | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Lancaster University Business Enterprises Limited | Treatment of neurological diseases |
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| US20200023040A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-23 | Eli Lilly And Company | Methods of using a gip/glp1 co-agonist for therapy |
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|---|---|---|---|---|
| JP2006514035A (ja) * | 2002-12-17 | 2006-04-27 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 心不整脈の予防および治療 |
| DK1888103T3 (da) * | 2005-04-11 | 2012-04-23 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Anvendelse af glp-1, exendin og agonister deraf til forsinkelse eller forhindring af kardial remodellering |
| EA200870575A1 (ru) * | 2006-05-26 | 2009-08-28 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы лечения застойной сердечной недостаточности |
| US8691763B2 (en) * | 2010-05-04 | 2014-04-08 | Glaxosmithkline Llc | Methods for treating or preventing cardiovascular disorders and providing cardiovascular protection |
| WO2014160524A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cardio- metabolic and cascular effects of glp-1 metabolites |
| JOP20200119A1 (ar) * | 2015-01-09 | 2017-06-16 | Lilly Co Eli | مركبات مساعد مشترك من gip وglp-1 |
| WO2018078112A1 (en) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Aarhus Universitet | Glp-1 agonist (eg liraglutide) for use in the treatment of multiple sclerosis |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110023329A (zh) * | 2016-12-02 | 2019-07-16 | 赛诺菲 | 作为肽类三重glp1/胰高血糖素/gip受体激动剂的新化合物 |
| WO2018104718A1 (en) * | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Lancaster University Business Enterprises Limited | Treatment of neurological diseases |
| US20200023070A1 (en) * | 2018-05-30 | 2020-01-23 | Sanofi | Conjugates comprising an glp-1/glucagon/gip triple receptor agonist, a linker and hyaluronic acid |
| US20200023040A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-23 | Eli Lilly And Company | Methods of using a gip/glp1 co-agonist for therapy |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHRISTIAN HÖLSCHER: "Novel dual GLP-1/GIP receptor agonists show neuroprotective effects in Alzheimer’s and Parkinson’s disease models", 《NEUROPHARMACOLOGY》, vol. 136, 1 July 2018 (2018-07-01), pages 251 - 259, XP093049997, DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.040 * |
| ELHAM SAEDI,: "Diabetes mellitus and cognitive impairments", 《WORLD J DIABETES》, vol. 7, no. 17, 15 September 2016 (2016-09-15), pages 412, XP055845189, DOI: 10.4239/wjd.v7.i17.412 * |
| HJ KOBE: "Protocol I8F-JE-GPGO(a) A Phase 3 Study of Tirzepatide Monotherapy Compared to Dulaglutide 0.75 mg in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (SURPASS J-mono)", 《NCT03861052》, 17 January 2019 (2019-01-17), pages 1 - 83 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116854805A (zh) * | 2023-09-05 | 2023-10-10 | 杭州湃肽生化科技有限公司 | 替尔泊肽的制备方法 |
| CN116854805B (zh) * | 2023-09-05 | 2023-12-15 | 杭州湃肽生化科技有限公司 | 替尔泊肽的制备方法 |
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| FANELLI et al. | PUBLISHED ONLY | |
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| Standiford et al. | Management of Type 2 Diabetes Mellitus |
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