CN116850190B - Dorsomorphin在制备治疗膀胱癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了Dorsomorphin的新的药物活性—抗膀胱癌活性，以用于制备治疗膀胱癌的药物，属于医药领域。本发明通过研究，发现Dorsomorphin对膀胱癌细胞具有良好的体外抗肿瘤效应，能显著抑制膀胱癌细胞的增殖，抑制膀胱癌细胞的迁移，并促进膀胱癌细胞的凋亡。表明Dorsomorphin为膀胱癌提供新的治疗方案，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及Dorsomorphin新的药物活性—抗膀胱癌活性，以用于制备治疗膀胱癌的药物，属于医药领域。
背景技术
膀胱癌主要的组织学亚型是尿路上皮癌，占所有膀胱肿瘤的90%，其余为鳞状细胞癌、腺癌或神经内分泌肿瘤。根据浸润程度，膀胱癌被分为已经扩散或穿过逼尿肌的肌肉浸润性膀胱癌或仅限于粘膜或粘膜下结缔组织的非肌肉浸润性膀胱癌，分别约占新诊断膀胱癌患者的25%和75%。非肌肉浸润性膀胱癌复发率高、易进展，在经尿道膀胱肿瘤切除术和膀胱内化疗或卡介苗灌注后，大于50%的患者可能会复发。尽管接受局部治疗，10-40% 的高危非肌肉浸润性膀胱癌最终也可能进展为肌肉浸润性膀胱癌，导致生存率甚至低于新发肌肉浸润性膀胱癌的生存率（5 年总生存率分别为 37% 和 49%）。肌肉浸润性膀胱癌患者预后较差（5 年总生存率<50%），在过去几十年中没有实质性改善。进展为转移性肿瘤并定植于远处器官的晚期膀胱癌治疗手段有限且疗效欠佳，由于膀胱癌需要长时间的强化治疗和监测，给患者卫生保健系统带来了相当大的经济负担，这是一个重大的临床挑战。因此，推出新的治疗方案对膀胱癌的治疗至关重要。
Dorsomorphin是一种有效的，可逆选择性 AMPK 抑制剂，Dorsomorphin被应用于促进特定细胞分化和诱导癌细胞自噬，但尚未见在膀胱癌治疗中的应用。
发明内容
本发明目的是提供Dorsomorphin在制备治疗膀胱癌药物中的应用，以期用于制备治疗膀胱癌的药物。本发明发现Dorsomorphin对膀胱癌细胞具有良好的抗肿瘤效应，对膀胱癌细胞增殖具有明显的抑制作用；也能抑制膀胱癌细胞的迁移，同时能促进膀胱癌细胞的凋亡。表明Dorsomorphin为治疗膀胱癌提供新的治疗方案。
为实现所述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了Dorsomorphin在制备治疗膀胱癌药物中的应用。
膀胱癌治疗药物具有以下一种或多种功用：
(A)Dorsomorphin抑制膀胱癌细胞的增殖；
(B)Dorsomorphin抑制膀胱癌细胞的迁移；
(C)Dorsomorphin促进膀胱癌细胞的凋亡。
本发明还提供了Dorsomorphin活性物质，所述药物包括药学上可接受的盐加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型，如片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。
本发明的有益效果：
本发明提供了Dorsomorphin在制备治疗膀胱癌药物中的应用，本发明通过研究，明确了Dorsomorphin对膀胱癌细胞J82和UMUC-3具有良好的体外抗肿瘤效应，对膀胱癌细胞J82和UMUC-3增殖具有明显的抑制作用，并随着药物浓度的增加而抑制作用增强；也能抑制膀胱癌细胞J82和UMUC-3的迁移，并促进膀胱癌细胞J82和UMUC-3凋亡。为制备新的治疗膀胱癌药物提供一种新的途径和手段，为医学应用中治疗膀胱癌提供新思路。
上述说明仅是本申请技术方案的概述，为了能够更清楚了解本申请的技术手段，从而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本申请的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下以本申请的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1为Dorsomorphin的结构式；
图2为Dorsomorphin处理后膀胱癌细胞J82和UMUC-3后的形态；
图3为Dorsomorphin在体外抑制人膀胱癌增殖。A.CCK8实验证实Dorsomorphin通过浓度依赖和时间依赖的方式抑制人膀胱癌细胞J82的增殖（24h、48h和72h IC50分别为9.52μM、10.39μM、8.81μM）；B. CCK8实验证实Dorsomorphin通过浓度依赖和时间依赖的方式抑制人膀胱癌细胞UMUC-3的增殖（24h、48h和72h IC50分别为27.31μM、11.64μM、5.43μM）；
图4为Dorsomorphin抑制膀胱癌细胞J82和UMUC-3克隆形成；
图5为Dorsomorphin抑制膀胱癌细胞J82迁移；
图6为Dorsomorphin抑制膀胱癌细胞UMUC-3迁移；
图7为Dorsomorphin促进膀胱癌细胞J82和UMUC-3凋亡。
具体实施方式
本发明对于Dorsomorphin的具体来源没有特殊限定，可通过本领域常规化学合成方法合成，Dorsomorphin具有较好的可制备性和稳定性，也可通过市售途径购买所得。本发明所述Dorsomorphin的结构式如图1所示。在本发明中，所述膀胱癌细胞优选的包括J82细胞和UMUC-3细胞。在本发明中，采用Dorsomorphin制备治疗膀胱癌的药物时，可以作为该药物的唯一活性成分，也可以与其他具有治疗膀胱癌作用的活性成分联合制药。
本发明对于药学上可接受的辅料种类没有特殊限定，采用本领域常规药学上可接受的辅料均可。在本发明中，所述药物的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂，所述注射剂包括静脉注射剂和皮下注射剂。本发明药物可以通过口服、静脉注射、皮下注射等多种给药途径应用于临床实践，具有较大的灵活性和便利性，而且以Dorsomorphin作为药物活性成分，能够对膀胱癌细胞产生较低的耐药性，从而减少治疗失败和复发现象的出现。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
下述实施例中，如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、Dorsomorphin在体外抑制人膀胱癌增殖
(1)种板：取对数生长期的膀胱癌细胞胰酶消化，完全培养基重悬，制成细胞悬液，计数，调整细胞密度分别至1×105/ml，向96孔板各孔加入100μL肿瘤细胞悬液，置于培养箱培养；
(2)干预：培养8-12小时镜下观察细胞贴壁良好后，吸出各孔培养基，将不同浓度的Dorsomorphin及对照组正常培养基分别加入对应的孔，继续培养24h、48h、72h；
(3)测吸光度：每孔加入10μL的CCK-8溶液孵育2小时，酶标仪测定450nm处的吸光度值。
图2为Dorsomorphin处理后膀胱癌细胞J82和UMUC-3后的形态，可以看出，Dorsomorphin处理后J82和UMUC-3分裂相细胞显著减少，且细胞不同程度死亡。
图3为Dorsomorphin在体外抑制人膀胱癌增殖。A.CCK8实验证实Dorsomorphin通过浓度依赖和时间依赖的方式抑制人膀胱癌细胞J82的增殖（24h、48h和72h IC50分别为9.52μM、10.39μM、8.81μM）；B. CCK8实验证实Dorsomorphin通过浓度依赖和时间依赖的方式抑制人膀胱癌细胞UMUC-3的增殖（24h、48h和72h IC50分别为27.31μM、11.64μM、5.43μM）。
实施例2、Dorsomorphin抑制膀胱癌细胞克隆形成
(1)铺板：取对数生长期的膀胱癌细胞系胰酶消化，完全培养基重悬，制成细胞悬液，计数，六孔板每孔铺500个膀胱癌细胞系J82或UMUC-3；
(2)干预：次日观察细胞均贴壁，弃原培养基，使用含不同浓度Dorsomorphin的培养基孵育细胞，对照组则使用正常培养基继续培养，每隔3天进行换液并观察细胞状态，显微镜下观察克隆大小，培养2周；
(3)固定：奔上清，移去上室，PBS 洗涤细胞1 次，每孔加入 1mL 4% 多聚甲醛，常温固定细胞 40min，PBS 洗涤细胞 1次。
(4)染色：每孔加入洁净、无杂质结晶紫染液1mL，染细胞 30min，洗涤细胞数次，晾干，拍照，克隆计数；
图4为Dorsomorphin抑制膀胱癌细胞J82和UMUC-3克隆形成，随着Dorsomorphin浓度增加，J82和UMUC-3克隆形成个数较对照组显著降低。
实施例3、Dorsomorphin抑制膀胱癌细胞的迁移
(1)铺板：取对数生长期的膀胱癌细胞系胰酶消化，完全培养基重悬，制成细胞悬液，计数，于六孔板各铺8×105个膀胱癌细胞，次日细胞密度可达 90% 以上；
(2)划痕：次日观察细胞均贴壁，弃原培养基，使用200μL枪头垂直对准 6孔板下室轻轻划过细胞单层，以形成划痕。使用 PBS 轻轻漂洗2-3遍，洗去划痕过程中损伤的细胞，加入无血清培养基后镜下拍照；
(3)干预：使用含不同浓度Dorsomorphin的无血清培养基孵育细胞，37℃、5%CO2培养箱培养24h、48h后再次用显微镜拍照；
(4)分析：ImageJ软件分析划痕愈合面积。
图5为Dorsomorphin抑制膀胱癌细胞J82迁移，随着Dorsomorphin浓度增加，J82细胞迁移距离较对照组显著减小。
图6为Dorsomorphin抑制膀胱癌细胞UMUC-3迁移，随着Dorsomorphin浓度增加，UMUC-3细胞迁移距离较对照组显著减小。
实施例4、Dorsomorphin促进膀胱癌细胞凋亡
(1)铺板：取对数生长期的膀胱癌细胞系胰酶消化，完全培养基重悬，制成细胞悬液，计数，六孔板每孔铺5×104/ml个膀胱癌细胞；
(2)干预：次日观察细胞均贴壁，弃原培养基，使用含不同浓度Dorsomorphin的培养基孵育细胞，对照组则使用正常培养基继续培养24h、48h；
(3)用不含EDTA的胰酶消化后，300 g，4℃离心5 min收集细胞，用预冷的PBS洗涤细胞2次，每次均需300 g，4℃离心5 min，吸弃PBS，加入100 μL 1×Binding Buffer重悬细胞；加入5μL Annexin V-FITC和10μLPI Staining Solution，轻轻混匀，避光、室温反应10-15 min；
(4)加入400μL 1×Binding Buffer，混匀后放置于冰上，样品在1小时内用流式细胞仪检测。
图7为Dorsomorphin促进膀胱癌细胞J82和UMUC-3凋亡，可以看出，对照组J82坏死细胞和凋亡细胞比例分别为0.82%、0.98%，10μM Dorsomorphin干预后J82坏死细胞和凋亡细胞比例分别为4.98%、14.1%，20μM Dorsomorphin干预后J82坏死细胞和凋亡细胞比例分别为9.81%、19.7%；对照组UMUC-3坏死细胞和凋亡细胞比例分别为2.27%、3.92%，10μMDorsomorphin干预后UMUC-3坏死细胞和凋亡细胞比例分别为10.7%、30.4%，20μMDorsomorphin干预后UMUC-3坏死细胞和凋亡细胞比例分别为13.6%、30.9%。说明Dorsomorphin处理后凋亡细胞比例较对照组显著增加。
通过上述实验和图表明：相较于阴性对照组，明确了Dorsomorphin对膀胱癌细胞J82和UMUC-3具有良好的体外抗肿瘤效应。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，其并非因此限制本申请的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，通过常规的替代或者能够实现相同的功能在不脱离本申请的原理和精神的情况下对这些实施例进行变化、修改、替换、整合和参数变更均落入本申请的保护范围内。
Claims (3)
1.Dorsomorphin在制备治疗膀胱癌药物中的应用，其特征在于：所述膀胱癌为膀胱癌J82细胞或膀胱癌UMUC-3细胞。
2.根据权利要求1所述的Dorsomorphin在制备治疗膀胱癌的药物中的应用，其特征在于：所述药物由Dorsomorphin作为活性成分加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的剂型。
3.根据权利要求2所述的Dorsomorphin在制备治疗膀胱癌的药物中的应用，其特征在于：所述剂型为片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂。
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| Ghanaatgar-Kasbi, S.《AMP-kinase inhibitor dorsomorphin reduces the proliferation and migration behavior of colorectal cancer cells by targeting the AKT/mTOR pathway》.《IUBMB Life》.2019,第71卷(第12期),1929-1936. * |
| Nadine Houédé.《Targeting the genetic alterations of the PI3K–AKT–mTOR pathway: Its potential use in the treatment of bladder cancers》.《Pharmacology & Therapeutics》.2015,第145卷1-18. * |
Also Published As
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