CN116813664A - 一种L-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种L‑α‑甘磷酸胆碱的高效制备方法。本发明以手性缩水甘油与二氧化碳为原料,以环状碳酸酯代替丙酮叉保护羟基,制备环状碳酸酯,脱保护可在三甲胺水溶液中进行,无需引入酸性杂质,提纯工艺简洁,适合规模化制备。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种L-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法。
背景技术
L-α-甘油磷脂酰胆碱(L-a-glycerylphosphorylcholine,GPC)又称甘磷酸胆碱,胆碱磷酸甘油酯,甘油卵磷酯。它是磷脂酰胆碱即卵磷脂分子上两个脂肪酰基完全被水解掉的产物,天然存在于人体内的一种水溶性磷脂前体和神经递质,也是一种独特的细胞保护剂,可以支持细胞膜的流动性和完整性。长年的试验研究及临床应用表明L-α-甘油磷脂酰胆碱不仅可以提高人们的记忆力和认知能力,对大脑循环衰退和老年痴呆也具有显著的疗效,故被称为大脑的防衰老营养素。此外,它还可以抵抗肌肉萎缩,保护血管等作用。因此,L-α-甘油磷脂酰胆碱在保健和医药行业都具有重要的价值。
L-α-甘油磷脂酰胆碱的制备方法有多种,其中欧洲专利EP0486100报道的路线备受关注:利用2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和R-甘油醇缩丙酮反应,然后在稀盐酸中脱丙酮叉保护得甘磷酸胆碱粗品,再经过离子交换树脂得纯品,具体反应式如下:
该路线可制备手性纯度>99%的L-α-甘油磷脂酰胆碱,但此路线的缺点在于R-甘油醇缩丙酮价格昂贵不易得。同时,在脱丙酮叉保护时只能在酸性条件下进行,进而引入离子杂质,需经过树脂交换进一步提纯,从而导致工艺繁琐,成本增加。
发明内容
本发明的目的在于提供一种L-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法。
本发明的技术方案:一种L-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法,以(R)-缩水甘油和二氧化碳为原料,经过三步反应得到纯度>99%的产品,合成路线如下:
L-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法具体包括以下步骤:
(1)第一步反应:中间体1的制备
以(R)-缩水甘油和二氧化碳原料,在一定的反应温度、二氧化碳压力及催化剂的作用下,经过一定的反应时间得到中间体1粗品,再经过减压蒸馏得到中间体1。
(2)第二步反应:中间体2的制备
以第一步反应得到的中间体1为原料,加入有机溶剂1,升温到一定的反应温度,将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷在一定的反应时间内滴入中间体1中,滴毕,降至室温,加入水进行萃取,收集有机相后,减压浓缩除去有机溶剂1得到中间体2。
(3)第三步反应:L-α-甘磷酸胆碱的制备
将中间体2溶于有机溶剂2,升温到一定的反应的温度,加入三甲胺,保温反应至中间体2完全消耗,加入水,再保温反应一定时间,减压浓缩除去有机溶剂2,即可得到L-α-甘磷酸胆碱粗品,加入有机溶剂3进行重结晶得到L-α-甘磷酸胆碱。
在第一步反应中:
所述的反应温度为60~90℃。
所述的二氧化碳压力为0.5~3.0MPa。
所述的反应时间为6~10h。
所述的催化剂包括主催化剂和助催化剂,主催化剂为SalenAl,助催化剂为季铵盐。
所述的主催化剂与助催化剂的摩尔比为1:0.5~2。
所述的主催化剂与(R)-缩水甘油的摩尔比为1:500~1000。
所述的助催化剂选自四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三丙基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、双(三苯基正膦基)氯化铵中一种。
所述的主催化剂SalenAl结构如下所示。
在第二步反应中:
所述的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与中间体1的摩尔比为1~1.2:1。
所述的反应温度为40~60℃。
所述的反应时间为3~5h。
所述的有机溶剂1为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种。
在第三步反应中:
所述的三甲胺与中间体2的摩尔比为2~4:1。
所述的水与中间体2的摩尔比为20~30:1。
所述的反应温度为90~110℃。
所述的反应时间为5~8h。
所述的有机溶剂2为甲苯、二甲苯、二氯乙烷和正己烷中的一种。
所述的有机溶剂3为乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。
本发明的有益效果:
(1)相对于背景技术所介绍的制备方法,本发明以环状碳酸酯代替丙酮叉保护羟基,脱保护可在三甲胺水溶液中下进行,无需引入酸性杂质,提纯工艺简洁,适合规模化制备。
(2)本发明制备L-α-甘磷酸胆碱的合成步骤可保证产品的光学纯度。
(3)本发明制备的L-α-甘磷酸胆碱,纯度>99%。
附图说明
图1为实施例1制备得到的中间体1的1H NMR图谱;
图2为实施例2制备得到的中间体2的1H NMR图谱;
图3为实施例3制备得到的L-α-甘磷酸胆碱的1H NMR图谱;
图4为实施例3制备得到的L-α-甘磷酸胆碱的液相色谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明,下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述,但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
300mL高压釜中加入SalenAl(0.41g,0.68mmol)和双(三苯基正膦基)氯化铵(0.78g,1.36mmol),升至90℃,充入3.0MPa的CO2,将(R)-缩水甘油(50.0g,0.68mol)在5h内均匀加入高压釜,加毕后保温反应1h,降温,释放多余CO2后开釜得到中间体1粗品,再经过减压蒸馏得到中间体1(73.2g,0.62mol),收率91%。
500mL三口瓶中加入中间体1(73.2g,0.62mol)和二氯乙烷(150g),升温至60℃,将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(105.1g,0.74mol)在2.5h内匀速滴入中间体1的溶液中,滴毕,保温0.5h后降至室温,加入水进行萃取,收集有机相,减压浓缩除去二氯乙烷得到中间体2(114.2g,0.51mol),收率83%。
在2000mL反应瓶中加入中间体2(114.2g,0.51mol),加入正己烷(300g),加入三甲胺水溶液(364.7g,2.04mol,33wt%四氢呋喃溶液),升温至110℃,保温反应至中间体2转化完全,加入水(200g)后再保温反应5h,减压浓缩除去正己烷,得到L-α-甘磷酸胆碱粗品,再加入异丙醇(250g)进行重结晶得到L-α-甘磷酸胆碱(99.6g,0.39mol),收率76%。
实施例2
300mL高压釜中加入SalenAl(0.82g,1.36mmol)和苄基三丙基氯化铵(0.37g,1.36mmol),升至60℃,充入0.5MPa的CO2,将(R)-缩水甘油(50.0g,0.68mol)在9h内均匀加入高压釜,加毕后保温反应1h,降温,释放多余CO2后开釜得到中间体1粗品,再经过减压蒸馏得到中间体1(66.8g,0.56mol),收率83%。
500mL三口瓶中加入中间体1(66.8g,0.56mol)和二氯甲烷(130g),升温至40℃,将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(79.5g,0.56mol)在4.5h内匀速滴入中间体1的溶液中,滴毕,保温0.5h后降至室温,加入水进行萃取,收集有机相,减压浓缩除去二氯甲烷得到中间体2(107.5g,0.48mol),收率85%。
在2000mL反应瓶中加入中间体2(107.5g,0.48mol),加入二氯乙烷(250g),加入三甲胺水溶液(171.6g,0.96mol,33wt%四氢呋喃溶液),升温至90℃,保温反应至中间体2转化完全,加入水(200g)后再保温反应8h,减压浓缩除去二氯乙烷,得到L-α-甘磷酸胆碱粗品,再加入乙醇(180g)进行重结晶得到L-α-甘磷酸胆碱(115.7g,0.45mol),收率81%。
实施例3
300mL高压釜中加入SalenAl(0.55g,0.91mmol)和四乙基氯化铵(0.076g,0.46mmol),升至75℃,充入1.5MPa的CO2,将(R)-缩水甘油(50.0g,0.68mol)在7h内均匀加入高压釜,加毕后保温反应1h,降温,释放多余CO2后开釜得到中间体1粗品,再经过减压蒸馏得到中间体1(69.6g,0.59mol),收率87%。
500mL三口瓶中加入中间体1(69.6g,0.59mol)和甲基叔丁基醚(200g),升温至50℃,将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(92.3g,0.65mol)在3.5h内匀速滴入中间体1的溶液中,滴毕,保温0.5h后降至室温,加入水进行萃取,收集有机相,减压浓缩除去甲基叔丁基醚得到中间体2(107.5g,0.48mol),收率81%。
在2000mL反应瓶中加入中间体2(107.5g,0.48mol),加入甲苯(280g),加入三甲胺水溶液(257.4g,1.44mol,33wt%四氢呋喃溶液),升温至100℃,保温反应至中间体2转化完全,加入水(200g)后再保温反应6.5h,减压浓缩除去甲苯,得到L-α-甘磷酸胆碱粗品,再加入叔丁醇(200g)进行重结晶得到L-α-甘磷酸胆碱(92.5g,0.36mol),收率75%。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述,但它仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部实施例,人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例,这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种L-α-甘磷酸胆碱的高效制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)以(R)-缩水甘油和二氧化碳原料,在一定的反应温度、二氧化碳压力及催化剂的作用下,经过一定的反应时间得到中间体1;所述中间体1的分子式如式Ⅰ所示;
(2)以中间体1为原料,将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷在一定的反应时间内滴入中间体1中,滴毕,降至室温,利用水萃取,收集有机相,所述有机相中包含中间体2;所述中间体2的分子式如式Ⅱ所示;
(3)将中间体2与三甲胺反应,反应产物中包含L-α-甘磷酸胆碱。
2.根据权利要求1所述高效制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的反应温度为60~90℃,所述的二氧化碳压力为0.5~3.0MPa,所述的反应时间为6~10h。
3.根据权利要求1或2所述高效制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的催化剂包括主催化剂和助催化剂,主催化剂为SalenAl,助催化剂为季铵盐。
4.根据权利要求3所述高效制备方法,其特征在于,所述的主催化剂与助催化剂的摩尔比为1:0.5~2,主催化剂与(R)-缩水甘油的摩尔比为1:500~1000。
5.根据权利要求4所述制备方法,其特征在于,所述的助催化剂选自四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三丙基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、双(三苯基正膦基)氯化铵中的一种。
6.根据权利要求1所述高效制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与中间体1的摩尔比为1~1.2:1,所述的反应温度为40~60℃,所述的反应时间为3~5h。
7.根据权利要求1或6所述高效制备方法,其特征在于,步骤(2)中将所述中间体1与有机溶剂1混合,所述有机溶剂1为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种。
8.根据权利要求1所述高效制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述的三甲胺与中间体2的摩尔比为2~4:1,所述的水与中间体2的摩尔比为20~30:1,所述的反应温度为90~110℃,所述的反应时间为5~8h。
9.根据权利要求1或8所述高效制备方法,其特征在于,步骤(3)中,将所述中间体2溶于有机溶剂2中,所述有机溶剂2为甲苯、二甲苯、二氯乙烷和正己烷中的一种。
10.根据权利要求9所述高效制备方法,其特征在于,步骤(3)中得到所述L-α-甘磷酸胆碱后,还包括将其与有机溶剂3进行重结晶得到纯品L-α-甘磷酸胆碱;
所述的有机溶剂3为乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。
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