CN116801870A - 固体药物组合物及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于生产具有一级和二级内部结构的模板化载体颗粒的方法，包括以下步骤：a)将载体材料与模板材料组合，其中所述载体材料形成一级结构和二级内部结构；b)转化所述模板材料；c)去除转化的模板材料；以及d)获得具有二级内部结构的载体颗粒。此外，本发明涉及可通过根据本发明的方法获得的具有二级内部结构的载体颗粒。本发明的方法还可以用于生产压实的载体物质，其通过进一步包括压实具有二级内部结构的载体颗粒以获得压实的载体物质的步骤实现。此外，本发明涉及包含根据本发明的方法生产的载体颗粒或压实的载体物质的固体药物组合物。

Description

固体药物组合物及其生产方法

相关申请的交叉引用

本发明涉及一种用于生产具有一级和二级内部结构的模板化载体颗粒的方法，包括以下步骤：a)将载体材料与模板材料组合，其中所述载体材料形成一级结构和二级内部结构；b)转化所述模板材料；c)去除转化的模板材料；以及d)获得具有二级内部结构的载体颗粒。此外，本发明涉及可通过根据本发明的方法获得的具有二级内部结构的载体颗粒。本发明的方法还可以用于生产压实的载体物质，其通过进一步包括压实具有二级内部结构的载体颗粒以获得压实的载体物质的步骤实现。此外，本发明涉及包含根据本发明的方法生产的载体颗粒或压实的载体物质的固体药物组合物。

固体药物组合物的药物递送伴随着设计上的一些挑战。固体药物组合物的崩解时间延迟了治疗效果的起效。药物负载能力限制了每个固体药物组合物的最大剂量。机械稳定性不足会对固体药物组合物的保质期产生负面影响。吞咽固体药物组合物可能给患者、特别是儿科和/或老年患者带来问题。

固体药物组合物的期望药物递送性质的改善通常会导致对固体药物组合物的另一性质的不期望的影响。例如，机械稳定的硬固体药物组合物通常具有较长的崩解时间(参见例如Kitazawa,S.等人,1975,The Journal of pharmacy and pharmacology,27(10),765-770)，但可能更难以吞咽。

模板化药物载体颗粒广泛用于现代药物递送，并用于活性药物成分的位点特异性(例如组织特异性)递送(参见例如Rosenholm,J.M.等人,2010Nanoscale,2(10),1870-1883)。在液体中生产中空的载体颗粒的技术是本领域已知的(参见例如WO1999047253；Donath,E.等人,1998,Angewandte Chemie International Edition,37(16),2201-2205)。然而，没有注意到应用载体颗粒来改善可施用形式的固体药物组合物的性质。

因此，需要改进的手段和方法来获得具有期望药物递送性质的固体药物组合物。

上述技术问题通过本文公开和权利要求中限定的实施方案得以解决。

因此，

本发明尤其涉及以下实施方案：

1.一种用于生产具有二级内部结构的载体颗粒的方法，包括以下步骤：

a)将载体材料与模板材料组合，其中所述载体材料在所述模板材料周围形成一级结构；

b)转化所述模板材料；

c)去除转化的模板材料；以及

d)获得具有二级内部结构的载体颗粒。

2.根据实施方案1所述的方法，其中所述模板材料是无机材料或者主要由无机材料组成。

3.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述载体材料是无机材料或者主要由无机材料组成。

4.根据实施方案3或4所述的方法，其中所述载体材料和所述模板材料是无机盐或主要由无机盐组成。

5.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中将载体材料与模板材料组合包括所述载体材料在所述模板材料上的化学沉淀、分层和/或结晶。

6.根据实施方案1或5中任一项所述的方法，其中转化所述模板材料包括加热至600℃至1200℃的温度。

7.根据实施方案6所述的方法，其中转化所述模板材料包括加热至600℃至900℃的温度。

8.根据实施方案6或7所述的方法，其中转化所述模板材料的步骤包括煅烧。

9.根据实施方案6至8中任一项所述的方法，其中转化所述模板材料的步骤包括随后添加水。

10.根据实施方案9所述的方法，其中所述添加水是放热反应。

11.根据实施方案1至10中任一项所述的方法，其中去除所述模板材料包括溶解所述转化的模板材料以形成二级内部结构。

12.根据实施方案2至12中任一项所述的方法，其中所述模板材料包含碳酸钙。

13.根据实施方案3至13中任一项所述的方法，其中所述载体材料包含至少一种选自磷酸钙和磷酸镁的盐和/或复合物。

14.根据实施方案13所述的方法，其中所述载体颗粒的直径为1至300μm。

15.根据实施方案13或14所述的方法，其中所述载体颗粒的表面积为15m2/g至400m2/g。

16.根据实施方案13至15中任一项所述的方法，其中所述二级内部结构包含直径尺寸在≥0.2μm且≤1.5μm范围内的孔。

17.根据实施方案13至16中任一项所述的方法，其中所获得的具有二级内部结构的载体颗粒中所述二级内部结构的总体积在颗粒体积的≥10％至≤90％的范围内。

18.一种具有二级内部结构的载体颗粒，其可通过根据实施方案1至17中任一项所述的方法获得。

19.根据实施方案18所述的载体颗粒，其中所述载体颗粒的负载能力≥60％v/v。

20.根据实施方案18或19所述的载体颗粒，其中所述载体颗粒包含治疗剂。

21.一种用于生产压实的载体物质的方法，所述方法包括以下步骤：

a)i)根据实施方案1至17中任一项所述生产载体颗粒，和/或

ii)提供根据实施方案18至20中任一项所述的载体颗粒；以及

b)压实具有二级内部结构的载体颗粒以获得压实的载体物质。

22.一种固体药物组合物，其包含根据实施方案18至20中任一项所述的载体颗粒或根据实施方案21生产的压实的载体物质。

23.根据实施方案22所述的固体药物组合物、根据实施方案21所述生产的压实的载体物质或根据实施方案20所述的载体颗粒，其中所述治疗剂选自抗焦虑剂、镇静剂、麻醉剂、抗抑郁剂、抗偏头痛剂、抗炎剂和抗感染剂。

24.根据实施方案22或23所述的固体药物组合物，其中所述固体药物组合物包含至少一种辅料。

25.根据实施方案24所述的固体药物组合物，其中所述至少一种辅料选自崩解剂、润滑剂和流动性增强剂。

26.根据实施方案24或25所述的固体药物组合物，其中所述至少一种辅料选自味道改变剂、气味改变剂和外观改变剂。

27.根据实施方案26所述的固体药物组合物，其中所述味道改变剂选自人工甜味剂、酸度调节剂、树胶、纤维素衍生物、硬脂和盐。

28.根据实施方案22至27中任一项所述的固体药物组合物、根据实施方案19所述生产的压实的载体物质或根据实施方案20所述的载体颗粒，其用于治疗。

29.根据实施方案28所述使用的固体药物组合物、根据实施方案28所述使用的压实的载体物质或根据实施方案28所述使用的载体颗粒，其用于治疗老年疾病或障碍。

30.根据实施方案28所述使用的固体药物组合物、根据实施方案28所述使用的压实的载体物质或根据实施方案28所述使用的载体颗粒，其用于治疗儿科疾病或障碍；或

根据实施方案29所述使用的固体药物组合物、根据实施方案29所述使用的压实的载体物质、或根据实施方案29所述使用的载体颗粒，其中所述老年疾病或障碍是老年和儿科疾病或障碍。

31.根据实施方案28所述使用的固体药物组合物、根据实施方案28所述使用的压实的载体物质或所述根据实施方案28所述使用的载体颗粒，其用于治疗选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍的疾病或障碍；或

根据实施方案29或30所述使用的固体药物组合物、根据实施方案29或30所述使用的压实的载体物质或根据实施方案29或30所述使用的载体颗粒，其中所述儿科疾病或障碍、所述老年疾病或障碍或者所述老年和儿科疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

32.根据实施方案28所述使用的固体药物组合物、根据实施方案28所述使用的压实的载体物质或根据实施方案28所述使用的载体颗粒，其用于治疗兽医疾病或障碍。

33.根据实施方案22至27中任一项所述的固体药物组合物、根据实施方案21所述生产的压实的载体物质、或根据实施方案20所述的载体颗粒，其用于诊断目的。

34.根据实施方案33所述的固体药物组合物、根据实施方案33所述生产的压实的载体物质或根据实施方案33所述的载体颗粒，其用于闪烁照相术。

因此，在第一实施方案中，本发明涉及一种用于制备具有二级内部结构的载体颗粒的方法，其包括以下步骤：a)将载体材料与模板材料组合，其中所述载体材料在所述模板材料周围形成一级结构；b)转化所述模板材料；c)去除转化的模板材料；以及d)获得具有二级内部结构的载体颗粒。

令人惊讶地发现，当用经历如本文所述的转化的模板材料生产时，载体颗粒表现出期望的药物递送性质。因此，本文提供的手段和方法可用于患者、尤其是(但不限于)儿科和老年患者的医疗护理。本文提供的改进的手段和方法允许获得具有增强的药物递送性质的固体药物组合物，所述药物递送性质包括但不限于有效性、安全性、药代动力学性质、物理稳定性、化学稳定性、药物负载能力和/或崩解时间。

如本文所用，术语“载体颗粒”是指对受试者无毒或基本上无毒的材料，其可用于改善固体药物组合物的期望药物递送性质。本文所述的载体颗粒在施用于受试者时不具有或不具有显著的治疗效果，除非其负载有治疗剂。在一些实施方案中，本文所述的载体颗粒是药理学惰性的，除非其负载有治疗剂。在一些实施方案中，本文所述的载体颗粒不或基本上不溶于水。本文所述的固体药物组合物的期望药物递送性质包括但不限于有效性、安全性、药代动力学性质(例如生物利用度)、物理稳定性、化学稳定性、药物负载能力和/或崩解时间。在一些实施方案中，固体药物组合物的期望药物递送性质是物理稳定性、药物负载能力和崩解时间。在一些实施方案中，固体药物组合物的期望药物递送性质是固体药物组合物的高药物负载能力(例如，药物负载能力为v/v≥50％、≥55％、≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、≥80％，优选≥60％，更优选在60％和85％之间)，固体药物组合物的低崩解时间(例如，≤15s、≤14s、≤13s、≤12s，≤11s，≤10s，优选≤10s)和/或物理稳定性(例如片剂硬度对于11mm片剂≥200N、≥210N≥、220N、≥230N、≥240N，或≥250N，或对于6mm片剂≥40N、≥50N、≥60N，优选对于6mm片剂≥50N(参见例如实施例4))。根据本发明的载体颗粒可以具有任何形状，优选根据本发明的载体颗粒具有与球体、椭球体和/或珠的形状相似的形状(参见例如图1)。模板材料的去除可能导致在原本基本上均匀的结构中产生至少一个孔(参见例如图2)。载体颗粒优选可以在干燥环境下形成中空结构。因此，本文所述的载体颗粒在干燥时不会或基本上不会塌陷。

本文所用，术语“一级结构”是指包围模板材料的载体材料层。在一些实施方案中，一级结构包括增加载体颗粒的表面积的另外的结构元件(例如，如图1中的花瓣)。

如本文所用，术语“二级内部结构”是指中空内部结构(参见例如图2)，其中中空内部结构的内表面在结晶起始点是致密的。因此，二级内部结构使得载体颗粒内部能够结晶。

如本文所用，术语“载体材料”是指包含用于本发明的载体颗粒的原料的材料或混合物。在一些实施方案中，本文所述的载体材料是无机盐或在很大程度上包含无机盐。在一些实施方案中，本文所述的载体材料不溶于水或难溶于水。在一些实施方案中，载体材料溶解在溶剂中。在一些实施方案中，载体材料或载体材料的前体是液体。在一些实施方案中，本文所述的载体材料是非聚合物或在很大程度上包含非聚合物。

如本文所用，术语“模板材料”是指包含适合用作模板以能够形成载体颗粒的一级结构的颗粒的固体材料。模板材料中的颗粒优选具有球体、椭球体和/或珠的形状。在一些实施方案中，本文所述的模板材料是非聚合物或在很大程度上包含非聚合物。在一些实施方案中，本文所述的模板材料具有均匀或几乎均匀的颗粒尺寸分布。在一些实施方案中，本文所述的模板材料具有以下分布宽度(如由下式定义：(D90-D10)/D50))：约≤5、约≤4.5、约≤4、约≤3.5、约≤3、约≤2.8、约≤2.4、约≤2、约≤1.8、约≤1.6、约≤1.4、约≤1.2、约≤1、约≤0.9、约≤0.8、约≤0.7、约≤0.6、约≤0.5、约≤0.4、约≤0.3、约≤0.2、或约≤0.1。因此，模板材料是可变形且具有足够的稳定性以保持载体材料的任何材料。为了避免在将载体材料与模板材料组合的步骤期间模板材料溶解，应当使用难溶于组合液体的模板材料。在一些实施方案中，本文所述的模板材料难溶于至少一种选自以下的有机溶剂：二氯甲烷、乙醚、甲苯、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、超临界CO₂、二甲基酮、2-丙醇、1-丙醇、饱和烷烃、烯烃、二烯烃、脂肪酸、甘油、硅油、γ-丁内酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，本文所述的模板材料难溶于水。在一些实施方案中，本文所述的模板材料难溶于包含溶解度改变剂的水溶液(例如盐水)。在一些实施方案中，本文所述的术语“难溶于”是指在25℃下的溶解度为约<100mg/L、<80mg/L、<60mg/L、<40mg/L、<20mg/L、<10mg/L、<9mg/L、<8mg/L、<7mg/L、<6mg/L、<5mg/L、<4mg/L、<3mg/L、<2mg/L、<1mg/L、<0.9mg/L、<0.8mg/L、<0.7mg/L、<0.6mg/L、<0.5mg/L、<0.4mg/L、<0.3mg/L、<0.2mg/L、<100μg/L、<90μg/L、<80μg/L、<70μg/L、<60μg/L、<50μg/L、<40μg/L、<30μg/L、<25μg/L或<20μg/L。

在一些实施方案中，本文所述的模板材料包含盐。在一些实施方案中，本文所述的模板材料包含有机盐。在一些实施方案中，本文所述的模板材料是碳酸盐或在很大程度上包含碳酸盐。在一些实施方案中，本文所述的模板材料包含碱性氧化物。

如本文所用，术语“转化”是指通过至少一个物理步骤和至少一个化学步骤来改变模板材料的性质，所述步骤的组合使得能够去除模板材料。“转化”的物理步骤包括向材料提供能量。在一些实施方案中，能量以温度升高和/或压力改变的形式施加。在一些实施方案中，“转化”的物理步骤引起模板材料中的吸热化学反应。“转化”的化学步骤包括向模板材料提供化学反应物。在一些实施方案中，“转化”的化学步骤中提供的反应物与模板材料反应，但不或基本上不与载体材料反应。在一些实施方案中，“转化”的化学步骤中提供的化学反应物以液体、溶解和/或气体形式提供。

本发明的方法能够生产具有二级内部结构的载体颗粒。在一些实施方案中，这些二级内部结构能够实现高药物负载，因为不受理论的束缚，载体颗粒可以在二级内部结构内部而不是仅在载体颗粒的表面上负载药物。负载的药剂或药物可以通过扩散穿过多孔载体壁而离开载体。在一些实施方案中，本发明的方法能够产生在靶位点(例如，在患者的粘膜上)具有一定稳定性的载体颗粒。因此，这些载体颗粒可以保留在靶位点(例如，通过粘附到粘膜)并实现特异性药物递送。在一些实施方案中，本发明的方法能够生产掩盖负载的药剂的令人不快的味道的载体颗粒，因为负载的药剂在吸收位点连续释放。负载的药剂的释放速率可以通过模板材料的几何形状和/或通过扩散速率调节剂例如崩解剂来控制。因此，令人不快的味道会在较小程度上扩散到感知位置(例如舌头)。

本文所述的二级内部结构使得能够将药物有效负载到载体颗粒的内部。此外，二级内部结构可通过孔进入，例如对于负载溶剂来说。在一些实施方案中，本发明的方法能够生产可以用更少的努力来负载和/或具有特别高的负载能力的载体颗粒。

在一些实施方案中，本发明的方法能够生产具有特别大的表面积的载体颗粒，这对于颗粒间力是有利的。这些颗粒间力在不存在水的情况下作用在载体颗粒之间并增加载体颗粒簇的机械稳定性。这种增加的机械稳定性减少了在药物组合物(例如固体药物组合物，例如片剂)中使用载体颗粒时对额外稳定材料的需要。在一些实施方案中，根据本发明的方法生产的载体颗粒之间作用的颗粒间力可以被水减弱，从而使得包含根据本发明的载体颗粒的药物组合物(例如固体药物组合物例如片剂)具有短崩解时间。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：本发明的方法能够生产具有有益于增强一种或多种期望的药物递送性质的二级内部结构的载体颗粒。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中模板材料是无机材料或主要由无机材料组成。

如本文所用，在材料的上下文中，术语“主要由...组成”是指由至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的材料组成。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中载体材料是无机材料或主要由无机材料组成。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中载体材料和模板材料是无机盐或主要由无机盐组成。

发明人发现，无机材料/盐能够生产具有特定期望尺寸的二级内部结构的稳定无毒载体颗粒，其有益于增强一种或多种期望药物递送性质。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：本发明的方法能够生产具有有益于增强一种或多种期望药物递送性质的二级内部结构的载体颗粒。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中在将载体材料与模板材料组合之前将模板材料悬浮在液体中。

可以在反应容器中在搅拌下将模板材料悬浮在组合液体(例如水)中(例如，如实施例1中所述)。设定的搅拌速度可确保稳定的湍流混合，以阻止颗粒团聚，从而能够对颗粒进行单独处理。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中将载体材料与模板材料组合包括将本文所述的模板材料和本文所述的载体材料添加至组合液体中。在一些实施方案中，本文所述的组合液体是至少一种选自以下的有机溶剂：二氯甲烷、乙醚、甲苯、乙醇、甲醇、二甲亚砜、超临界CO₂、二甲基酮、2-丙醇、1-丙醇、饱和烷烃、烯烃、二烯烃、脂肪酸、甘油、硅油、γ-丁内酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，本文所述的组合液体是水。在一些实施方案中，本文所述的组合液体是包含溶解度改变剂的水溶液(例如盐水)。

为了避免在将载体材料与模板材料组合的步骤期间模板材料溶解，应当使用模板材料的量与组合液体的量相比的适当比例。该适当比例取决于模板材料在组合液体中的溶解度。在一些实施方案中，选择模板材料和组合液体的量，使得小于约0.05％(w/w)、小于约0.04％(w/w)、小于约0.03％(w/w)、小于约0.02％(w/w)、小于约0.01％(w/w)、小于约0.0095％(w/w)、小于约0.009％(w/w)、小于约0.0085％(w/w)、小于约0.0008％(w/w)、小于约0.0075％(w/w)、小于约0.007％(w/w)、小于约0.0065％(w/w)、小于约0.06％(w/w)、小于约0.0055％(w/w)、或小于约0.005％(w/w)的模板材料溶解在组合液体中。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中将载体材料与模板材料组合包括载体材料在模板材料上的化学沉淀、分层和/或结晶。

如本文所用，术语“化学沉淀”是指通过将物质转化为不溶形式而将化学物质从溶液转化为固体的过程。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中组合载体材料的前体在与模板材料的表面的化学反应中形成载体材料。在一些实施方案中，本文所述的载体材料的可溶性前体是磷酸。

发明人发现，转化率等级在其中组合载体材料的前体在与模板材料的表面的化学反应中形成载体材料的实施方案中是相关的。

此外，发明人发现太低的转化率等级可能导致颗粒有孔或破碎的壳，而太高的转化率可能减小内腔的尺寸并产生更多的例如磷酸二钙的外部晶体，其进一步转化为羟基磷灰石板。

在一些实施方案中，本文所述的转化率等级在约30％与约60％之间、在约35％与55％之间、或在约40％与约50％之间。

本文所述的化学沉淀过程中的温度可对材料产生重大影响。

例如，磷酸二钙是比羟基磷灰石热力学稳定性差的形式。因此，过低的温度和快速或不受控制的正磷酸添加到碳酸钙中将引发其沉淀并产生更多的磷酸二钙，从而导致更难以加工的分离晶体。

在一些实施方案中，化学沉淀期间的温度为约60℃或更高，优选在约60℃与约100℃之间，更优选在约70℃与约95℃之间，更优选在约80℃与约95℃之间。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中将载体材料的可溶性前体以溶液形式添加到模板材料中，并通过添加将载体材料的可溶性前体转化为不溶性载体材料的反应物而分布在模板材料上。在一些实施方案中，本文所述的载体材料的可溶性前体是磷酸钠或氯化钙(例如，R.等人,1975,Calc.Tis Res.18,13-26)。

如本文所用，术语“分层”是指在模板材料上添加至少一层载体的技术。

可以使用本领域已知的任何分层技术(参见，例如，Decher,G.H.J.D.等人,1992,Thin solid films,210,831-835；Donath,E.等人,1998,Angewandte ChemieInternational Edition,37(16),2201-2205；Caruso,F等人,1998,Science,282(5391),1111-1114)。在一些实施方案中，静电相互作用(例如，如Decher,G.H.J.D.等人,1992,Thinsolid films,210,831-835中所述)、氢键键合(例如，如Such,G.K.等人,2010,ChemicalSociety Reviews,40(1),19-29中所述)、疏水相互作用(例如，如Serizawa,T.,Kamimura,S.等人,2002,Langmuir,18(22),8381-8385中所述)和/或共价偶联(例如，如Zhang,Y.等人,2003,Macromolecules,36(11),4238-4240中所述)、电镀和电沉积(例如，如Chandran,R.,Panda,S.K.&Mallik,A.A short review on the advancements in electroplatingof CuInGaSe2 thin films.Mater Renew Sustain Energy 7,6(2018)中所述)用于在模板材料上制备至少一层，特别是在模板材料上制备多层膜。

如本文所用，术语“结晶”是指从过饱和溶液转化化学物质的过程。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中将载体材料以过饱和溶液添加到模板材料中并通过引发化学沉淀而分布在模板材料上。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中将载体材料与模板材料组合包括载体材料在模板材料上的化学沉淀和结晶。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中将载体材料与模板材料组合包括载体材料在模板材料上的化学分层和结晶。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中将载体材料与模板材料组合包括载体材料在模板材料上的化学沉淀和分层。

化学沉淀过程可以通过将模板材料前体的溶液泵送到载体材料上或泵入包含载体材料的液体中来进行(例如，如实施例1中所述)。在此过程中，载体材料可以开始在模板材料的表面上生长(例如，以晶体片层结构的形式)，从而形成层状层。在某些实施方案中，将本文所述的模板材料转化为载体材料。在某些实施方案中，本文所述的模板材料至少约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或约70％转化为载体材料。

化学沉淀、分层和/或结晶使得载体材料能够精细和/或均匀地分布在模板材料上。这种精细和/或均匀的分布影响二级内部结构的形成。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现，即本发明的方法能够通过使用载体材料在模板材料上的化学沉淀、分层和/或结晶来生产具有特别精细和/或均匀的二级内部结构的载体颗粒。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中转化模板材料包括加热至约600℃至约1200℃、优选约600℃至约900℃、优选约600℃至约839℃、优选约650℃至约700℃的温度。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中转化模板材料包括加热至840℃至1200℃的温度。

可以优化条件以避免加热步骤期间颗粒间缩合，其可能导致再分散性问题。虽然在一些实施方案中不需要添加其他避免颗粒间缩合的试剂(参见例如实施例1)，但在其他实施方案中，在本文所述的加热步骤期间和/或之前添加避免颗粒间缩合的试剂(例如抗烧结剂)。此类抗烧结剂描述于例如Okada,M.等人,2014,Journal of nanoparticleresearch,16(7),1-9。

本文所述的模板材料的转化可以在任何合适的温度或任何合适的温度范围下进行。为了实现本文所述的模板材料的转化，将用于转化的最低合适温度设定在某个温度，例如，约210℃(例如，对于作为模板材料的碳酸银和碳酸金)、约840℃(例如，对于作为模板材料的碳酸钙)、约900℃、约1000℃或约1200℃(例如，对于作为模板材料的碳酸钾和/或碳酸钠)。本领域技术人员可以从模板材料的分解温度确定适当的最低合适温度。升高的温度可以缩短转化时间，然而，载体材料的熔化可能对载体颗粒产生不期望的影响，例如不完全的载体颗粒形成或降低的载体颗粒硬度。为了避免载体材料熔化，将本文所述的模板材料转化的最大合适温度设定为低于载体材料的熔化温度。增强载体颗粒表面积的期望结构(例如载体颗粒表面上的花瓣，参见例如图1)的变形和/或损失可能在低于载体材料熔化温度的温度下已经发生。因此，在某些实施方案中，将本文所述的模板材料转化的最大合适温度设定为比载体材料的熔化温度低约100℃、约200℃、约400℃、约500℃或约600℃。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中转化模板材料包括加热至从约模板材料的分解温度到约载体材料的熔化温度，优选从约模板材料的分解温度到比载体材料的熔化温度低约400℃，更优选从约模板材料的分解温度到比载体材料的熔化温度低约500℃的温度。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中转化模板材料包括加热至840℃至1600℃、优选840℃至1200℃、更优选约1100℃的温度。

本文所述的用于转化模板材料的加热的持续时间取决于多种因素，例如模板材料、载体材料、温度范围、颗粒尺寸和/或期望的载体颗粒表面积。

本文所述的用于转化模板材料的加热的持续时间可以例如为约1小时，如实施例1中所述。在某些实施方案中，本文所述的用于转化模板材料的加热的持续时间为约5分钟至约24小时、约10分钟至约12小时、20分钟至约4小时。

本文所述的用于转化模板材料的加热(例如，至特定范围内的温度，例如840℃至1200℃或600℃至900℃)可以通过任何加热模式来实现，例如温度的线性升高或具有一个或多个预热步骤。本文所述的预热步骤可包括在将模板材料加热至特定范围内的温度(例如840℃至1200℃或600℃至900℃)之前将温度保持在特定温度水平持续特定时间。预热允许去除不期望的挥发性成分，例如溶剂。

在一些实施方案中，在用于转化模板材料而加热至特定范围内的温度(例如840℃至1200℃)期间降低压力。

在一些实施方案中，在用于转化模板材料而加热至特定范围内的温度(例如840℃至1200℃)期间升高压力。

在一些实施方案中，用于转化模板材料的加热引发吸热化学反应。

在一些实施方案中，供应惰性物质(例如稀有气体)以避免在用于转化模板材料而加热至特定范围内的温度(例如840℃至1200℃)期间发生副反应。

在一些实施方案中，用于转化模板材料的加热引起模板材料的挥发性级分的蒸发。

加热至特定范围内的温度(例如840℃至1200℃)可以引发模板材料的转化，但不会或不会以相同程度改变载体材料。这使得能够根据改变的特性去除转化的模板材料。可以使用较低的温度(例如约600℃至约839℃或600℃至约900℃)来更大程度地维持花瓣的结构，这可以增加所得片剂的硬度。

在温度高于推荐范围的情况下，颗粒的细小花瓣结构被熔化并减少，花瓣的柔韧性降低；因此，用这种过热的材料生产的片剂的硬度会大大降低。用过热材料制成的药物压块会出现封盖和层压现象，不能很好地用于药物制剂中。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：本发明的方法使得能够生产具有有益于增强一种或多种期望的药物递送性质的二级内部结构的载体颗粒，其中本发明的方法包括用于转化模板材料的加热步骤。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中转化模板材料的步骤包括煅烧。

如本文所用，术语“煅烧”是指在向固体或包含固体的混合物供应空气或氧气的情况下将固体或包含固体的混合物加热至高温(例如，840℃至1200℃或600℃至900℃的温度)。

在一些实施方案中，根据本发明的煅烧引起包含碳酸盐(例如，碳酸盐如碳酸钙)的模板材料分解成二氧化碳。

在一些实施方案中，根据本发明的煅烧引起包含金属碳酸盐的模板材料分解成金属氧化物，优选分解成碱性氧化物。

在一些实施方案中，根据本发明的煅烧通过去除水而引起水合模板材料的分解。

在一些实施方案中，根据本发明的煅烧引起模板材料中挥发性物质的分解。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：本发明的方法使得能够生产具有有益于增强一种或多种期望药物递送性质的二级内部结构的载体颗粒，其中本发明的方法包括用于转化模板材料的煅烧步骤。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中转化模板材料的步骤包括随后添加水。

根据本发明随后添加水在化学反应中转化模板材料，但不改变或非显著改变载体材料。这使得能够基于改变的特性去除转化的模板材料。

在一些实施方案中，根据本发明随后添加水与金属氧化物反应。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：本发明的方法使得能够生产具有有益于增强一种或多种期望药物递送性质的二级内部结构的载体颗粒，其中本发明的方法的转化步骤包括添加水。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中添加水能够发生放热反应。

如本文所用，术语“放热反应”是指总体标准焓变为负的反应。

根据本发明随后添加水在放热化学反应中转化模板材料，但不改变或非显著改变载体材料。这使得能够基于改变的特性去除转化的模板材料。

本文所述的碱性氧化物在本发明上下文中使用的剂量下是无毒的或非显著毒性。在一些实施方案中，根据本发明随后添加水与碱性氧化物反应。在一些实施方案中，根据本发明随后添加水与至少一种选自以下的碱性氧化物反应：氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化铷、氧化铯、氧化镁、氧化钙、氧化锶、氧化钡和氧化铋(III)。在一些实施方案中，根据本发明随后添加水与氧化镁和/或氧化钙反应。

本文所述的放热反应可以促进随后的模板材料的去除。放热反应过程中释放的力和/或放热反应产物的性质可以降低密度和/或增加溶解度。例如，密度为3.34g/cm³的氧化钙与水发生放热反应，生成密度为2.21g/cm³的氢氧化钙。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的方法支持二级结构形成并促进随后的模板材料去除，其中通过放热反应添加水。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中去除模板材料包括溶解转化的模板材料以形成二级内部结构。

二级内部结构可以通过溶解在溶解转化的模板材料但不溶解载体材料的溶剂中而去除转化的模板材料来形成。

在一些实施方案中，去除模板材料包括用水或水溶液溶解转化的模板材料。在一些实施方案中，在转化的模板材料溶解之前改变水溶液的pH以增加水溶液中转化的模板材料的溶解度或降低载体材料的溶解度。

在一些实施方案中，去除模板材料包括用有机溶剂溶解转化的模板。

通过溶解去除模板材料对于载体材料来说特别温和。因此，这种温和的去除有助于维持一级载体材料结构，并能够形成特别有利于药物负载过程中结晶的二级内部结构。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的方法支持二级内部结构的形成，其中去除模板材料包括溶解转化的模板材料。

在某些实施方案中，本发明的模板材料包含金属碳酸盐。

在某些实施方案中，本发明的模板材料包含至少一种选自以下的金属碳酸盐：Li₂CO₃、LiHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、Na₃H(CO₃)₂、MgCO₃、Mg(HCO₃)₂、Al₂(CO₃)₃、K₂CO₃、KHCO₃、CaCO₃、Ca(HCO₃)₂、MnCO₃、FeCO₃、NiCO₃、Cu₂CO₃、CuCO₃、ZnCO₃、Rb₂CO₃、PdCO₃、Ag₂CO₃、Cs₂CO₃、CsHCO₃、BaCO₃和(BiO)₂CO₃。

在某些实施方案中，本发明的模板材料包含至少一种选自以下的金属：Fe、Mg、Al、Mn、V、Ti、Cu、Ga、Ge、Ag、Au、Sm、U、Zn、Pt和Sn。在某些实施方案中，本发明的模板材料包含至少一种选自以下的非金属：Si、S、Sb、I和C。

在某些实施方案中，本发明的模板材料包含超过50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的金属碳酸盐。

在某些实施方案中，本发明的模板材料包含超过50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的至少一种选自以下的金属碳酸盐：Li₂CO₃、LiHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、Na₃H(CO₃)₂、MgCO₃、Mg(HCO₃)₂、Al₂(CO₃)₃、K₂CO₃、KHCO₃、CaCO₃、Ca(HCO₃)₂、MnCO₃、FeCO₃、NiCO₃、Cu₂CO₃、CuCO₃、ZnCO₃、Rb₂CO₃、PdCO₃、Ag₂CO₃、Cs₂CO₃、CsHCO₃、BaCO₃和(BiO)₂CO₃。

在某些实施方案中，本发明的模板材料包含超过50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的碳酸镁。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中模板材料包含碳酸钙。

在某些实施方案中，本发明的模板材料包含超过50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的碳酸钙。

在一些实施方案中，本文所述的碳酸钙包含无水碳酸钙、包含碳酸钙和/或水合碳酸钙例如CaCO₃·H₂O和/或六水碳酸钙的复合物。

在一些实施方案中，本文所述的碳酸钙是无水碳酸钙。

本文所述的金属碳酸盐可用作基础以在模板材料的表面上产生具有独特性质的载体材料(例如，通过金属碳酸盐与H₃PO₄的反应产生不溶性金属磷酸盐)，并且可如本文所述进行转化。

因此，本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现：当模板材料包含金属碳酸盐例如碳酸钙时，本发明的方法特别有效。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中载体材料包含至少一种选自磷酸钙和磷酸镁的盐和/或复合物。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中载体材料包含磷酸镁的至少一种盐和/或复合物。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中载体材料包含磷酸钙的至少一种盐和/或复合物。

磷酸钙和磷酸镁在水中的溶解度特别低，并且表现出合理的耐热性。此外，磷酸钙和磷酸镁通常是药理学惰性且无毒的。因此，磷酸钙和磷酸镁是稳健的、无毒的，并且允许如本文所述的模板材料的转化而不分解。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：当载体材料包含至少一种选自磷酸钙和磷酸镁的盐和/或复合物时，本发明的方法特别有效。

模板材料可以具有各种结构，例如粉末(例如，D50为约1.9μm、2.3μm、3.2μm、4.5μm、5.5μm、6.5μm或14μm的粉末；颗粒尺寸范围为约1至100μm、100μm至300μm或300μm至600μm的粉末)或纳米颗粒。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中模板材料包含直径为1至300μm的颗粒。在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中模板材料由颗粒组成，其中约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％的颗粒的直径为1至300μm。在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的模板材料，其中所述模板材料包含具有以下中值直径的颗粒：约1至300μm、约1至250μm、约1至200μm、约1至150μm、约1至100μm、约1至90μm、约1至80μm、约1至70μm、约1至60μm、约1至50μm、约1至40μm、约1至30μm或约1至20μm。

模板材料的颗粒尺寸影响载体颗粒的直径。在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明，其中模板材料的颗粒具有与载体颗粒的中值直径大约相同的中值直径。在其中模板材料和载体材料通过本文所述的分层和/或结晶组合的实施方案中，载体颗粒与模板材料相比具有相似或更大的中值直径。

在其中模板材料和载体材料通过本文所述的化学沉淀来组合的实施方案中，载体颗粒与模板材料相比具有相似或更小的中值直径。

本领域技术人员可以根据本文所述的模板材料、载体材料以及用于将模板材料与载体材料组合的技术来预测载体材料。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明，其中载体颗粒的直径为1至300μm。

除了调整本发明方法中使用的参数和材料之外，可以通过本领域已知的方法获得一定尺寸的颗粒，包括研磨、筛分(参见，例如，Patel,R.P.等人,2014,Asian Journal ofPharmaceutics(AJP),2(4)；DAVID,J.,and PETER,R.,2006,Fundamentals of EarlyClinical Drug Development:From Synthesis Design to Formulation,247；US5376347A)。颗粒尺寸和形状测量可以使用本领域已知的任何方法进行，例如激光衍射或原位显微镜(Kempkes,M.,Eggers,J.,&Mazzotti,M.,2008,Chemical EngineeringScience,63(19),4656-4675；Allen,T.(2013).Particle size measurement.Springer)。

在一些应用中，需要特别低的载体颗粒尺寸。在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中载体颗粒具有约1至20μm、约1至15μm、约1至10μm或约1至5μm的直径，用于肺内施用和/或鼻内施用。在一些应用中，需要特别低的载体颗粒尺寸以增加扩散表面并加速负载的药剂的释放。

在一些应用中，需要较大的载体颗粒尺寸以增强载体颗粒的流动性并有利于进一步加工。在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中载体颗粒的直径为约5至300μm、约10至250μm、约15至200μm或约20至150μm。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：其中载体颗粒具有在一定范围内的直径的本发明的方法对于根据本发明的方法生产的载体颗粒的进一步加工(例如，流动性)和/或应用(例如，扩散表面)特别有用。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中载体颗粒的表面积为15m2/g至400m2/g或30m2/g至400m2/g。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中载体颗粒的表面积为约15m2/g至400m2/g、约30m2/g至400m2/g、约50m2/g至350m2/g、约70m2/g至320m2/g、约90m2/g至300m2/g或约100m2/g至280m2/g，如通过用氮气作为气体的5点BET(Brunnauer-Emmet-Teller)表面积分析测量的。

或者，载体颗粒的表面积可以通过本领域已知的任何方法测量(参见，例如，Akashkina,L.V.,Ezerskii,M.L.,2000,Pharm Chem J 34,324-326；Bauer,J.F.,2009,Journal of Validation Technology,15(1),37-45)。

载体颗粒的表面积可以通过例如载体材料的颗粒尺寸、载体材料和/或通过本发明方法中使用的参数(例如热量、加热持续时间)改变表面结构来改变。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中所述载体颗粒用作吸附剂。

一旦颗粒接触，本文所述的载体颗粒的更大比表面允许强的范德华相互作用。这种效应导致最终剂型具有更高的拉伸强度。这些范德华相互作用可以通过添加水来减弱并支持颗粒簇的崩解。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：如果载体颗粒具有15m2/g至400m2/g、优选30m2/g至400m2/g的表面积，则本发明的方法能够实现机械稳定性和崩解能力。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中二级内部结构包含直径尺寸在≥0.2μm且≤1.5μm范围内的孔。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中二级内部结构包含具有以下直径尺寸的孔：约≥0.2μm、约≥0.3μm、约≥0.4μm、约≥0.5μm、约≥0.6μm、约≥0.7μm、约≥0.8μm、约≥0.9μm、约≥1μm、约≥1.1μm、约≥1.2μm、约≥1.3μm、或约1.5μm。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中二级内部结构包含具有以下范围的直径尺寸的孔：约≥0.2μm至≤1.5μm、约≥0.3μm至≤1.5μm、约≥0.4μm至≤1.5μm、约≥0.5μm至≤1.5μm、约≥0.6μm至≤1.5μm、约≥0.7μm至≤1.5μm、约≥0.8μm至≤1.5μm、约≥0.9μm至≤1.5μm、约≥1μm至≤1.5μm、约≥1.1μm至≤1.5μm、约≥1.2μm至≤1.5μm或约≥1.3μm至≤1.5μm。

载体颗粒的孔尺寸可以通过本领域已知的任何方法测量(参见例如Markl,D.等人,2018,International Journal of Pharmaceutics,538(1-2),188-214)。

通过本发明的方法可以形成的多孔结构能够实现特别是大尺寸的孔。这种大孔尺寸有利于载体颗粒上的药物负载并加速药物从载体颗粒的释放。

孔尺寸直径大于模板材料颗粒直径的90％会导致载体颗粒不稳定。因此，最大孔尺寸取决于模板材料的颗粒尺寸。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中二级内部结构包含以下具有直径尺寸的孔：约≤270μm、约≤225μm、约≤180μm、约≤135μm、约≤90μm、约≤81μm、约≤72μm、约≤63μm、约≤54μm、约≤45μm、约≤36μm、约≤27μm、或约≤18μm直径。因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：其中二级内部结构包含具有一定直径尺寸的孔的本发明方法对于根据本发明的方法生产的载体颗粒的后续药物负载和药物释放特别有用。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中所获得的具有二级内部结构的载体颗粒中二级内部结构的总体积在颗粒体积的≥10％至≤90％的范围内，如通过树脂包埋颗粒的截面图像的SEM-FIB和SEM图像分析确定的。测量内部结构和颗粒的体积比的替代分析方法包括孔隙率计算，其为载体材料的振实体积与载体材料的真实晶体密度的比率。

二级内部结构的总体积是指由于去除模板材料而产生的颗粒内部的体积(参见例如图2)。在某些实施方案中，本文所述的二级内部结构的总体积是根据本发明的方法获得的载体颗粒的平均内部体积。

在某些实施方案中，本文所述的二级内部结构的总体积是根据本发明的方法获得的载体颗粒的中值内部体积。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中获得的具有二级内部结构的载体颗粒中二级内部结构的总体积大于颗粒体积的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约50％、约60％、约70％或约80％。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中获得的具有二级内部结构的载体颗粒中二级内部结构的总体积大于颗粒体积的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约50％、约60％、约70％或约80％。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的方法，其中获得的具有二级内部结构的载体颗粒中二级内部结构的总体积在颗粒体积的以下范围内：约≥10％-≤90％、约≥15％-≤90％、约≥20％-≤90％、约≥25％-≤90％、约≥30％-≤90％、约≥35％-≤90％、约≥40％-≤90％、约≥45％-≤90％、约≥50％-≤90％、约≥55％-≤90％、约≥60％-≤90％、约≥65％-≤90％、约≥70％-≤90％、约≥10％-≤80％、约≥15％-≤80％、约≥20％-≤80％、约≥25％-≤80％、约≥30％-≤80％、约≥35％-≤80％、约≥40％-≤80％、约≥45％-≤80％、约≥50％-≤80％、约≥55％-≤80％、约≥60％-≤80％、约≥65％-≤80％、约≥70％-≤80％、约≥10％-≤70％、约≥15％-≤70％、约≥20％-≤70％、约≥25％-≤70％、约≥30％-≤70％、约≥35％-≤70％、约≥40％-≤70％、约≥45％-≤70％、约≥50％-≤70％、约≥55％-≤70％、约≥60％-≤70％、约≥65％-≤70％、约≥10％-≤60％、约≥15％-≤60％、约≥20％-≤60％、约≥25％-≤60％、约≥30％-≤60％、约≥35％-≤60％、约≥40％-≤60％、约≥45％-≤60％、约≥50％-≤60％、约≥55％-≤60％、约≥10％-≤50％、约≥15％-≤50％、约≥20％-≤50％、约≥25％-≤50％、约≥30％-≤50％、约≥35％-≤50％、约≥40％-≤50％或约≥45％-≤50％。

在某些实施方案中，本发明涉及可通过根据本发明的方法获得的具有二级内部结构的载体颗粒。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中所述载体颗粒具有≥72％v/v、≥70％v/v、≥68％v/v、≥66％v/v、≥64％v/v、≥62％v/v、或≥60％v/v的负载能力。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中所述载体颗粒具有≥60％v/v的负载能力。

如本文所用，术语“负载能力”是指与整个载体颗粒的体积相比，可用于负载药剂的载体颗粒的体积。因此，负载能力为60％v/v的载体颗粒可以负载载体颗粒体积的60％的药剂。载体颗粒的体积由载体颗粒的直径计算。因此，对于该计算，内部结构的体积是载体颗粒体积的一部分。

在一些实施方案中，负载在载体颗粒上的药剂包含负载溶剂，并且去除负载溶剂以完成负载。

将待负载的药剂溶解在负载溶剂中并与载体颗粒接触，确保后者完全润湿。负载溶剂可以通过本领域技术人员已知的任何溶剂去除方法来去除。在一些实施方案中，通过选自蒸发、真空辅助蒸发、常压干燥、真空冷冻干燥、大气压冷冻干燥、喷雾干燥、在流化床装置中喷雾干燥、微波辅助干燥、电喷雾辅助干燥、介电干燥、流化床辅助载药、溶剂吸附法的方法去除负载溶剂。

在一些实施方案中，溶剂吸附法包括高剪切造粒。

合适的负载溶剂的选择取决于溶剂毒性、溶剂蒸气分压、待负载药剂的性质(例如，待负载药剂的pH稳定性和/或溶解度)和/或载体材料的性质。

在一些实施方案中，本文所述的负载溶剂包含至少一种有机溶剂，优选至少一种选自以下的有机溶剂：二氯甲烷、乙醚、甲苯、乙醇、甲醇、二甲亚砜、超临界CO₂、二甲基酮、2-丙醇、1-丙醇、饱和烷烃、烯烃、二烯烃、脂肪酸、甘油、硅油、γ-丁内酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，本文所述的负载溶剂是水。

一些负载溶剂例如水具有高表面张力，因此可能需要额外的措施来支持进入本发明的载体颗粒的孔，尽管孔尺寸特别大。在一些实施方案中，本文所述的负载溶剂包含至少一种表面活性剂，例如tenside。在一些实施方案中，负载溶剂的添加在升高的压力下进行，以通过进入载体颗粒的内部来支持负载溶剂。

在一些实施方案中，负载到根据本发明的载体颗粒上和内部包括添加反溶剂，其降低待负载的药剂在负载溶剂中的溶解度。在一些实施方案中，反溶剂是至少一种选自以下的反溶剂：水、二氯甲烷、乙醚、甲苯、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、超临界CO₂、二甲基酮、2-丙醇、1-丙醇、饱和烷烃、烯烃、二烯烃、脂肪酸、甘油、硅油、γ-丁内酯和四氢呋喃。

在一些实施方案中，通过蒸发，例如通过升高温度和/或降低压力去除负载溶剂。去除负载溶剂的最高温度取决于负载的药剂的热稳定性。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中所述载体颗粒用作安慰剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中所述载体颗粒包含治疗剂。

如本文所用，术语“治疗剂”是指在以治疗有效量施用于受试者时向受试者提供治疗益处的化合物或物质组合物。治疗剂可以是用于治疗、控制或预防疾病或医学状况的任何类型的药物、药品、药剂、激素、抗生素、生长因子和/或生物活性材料。本领域技术人员将理解，术语“治疗剂”不限于已获得监管批准的药物。

本发明的载体颗粒可以通过粘附至靶位点来实现位点特异性治疗剂递送。在某些实施方案中，本发明的载体颗粒粘附至粘膜。在某些实施方案中，本发明的载体颗粒粘附至鼻、颊、舌下、支气管内、阴道、尿道或直肠组织，以实现位点特异性治疗剂递送。

在某些实施方案中，本文所述的治疗剂是局部作用的酶(例如，溶菌酶的口腔应用)。

在某些实施方案中，本文所述的治疗剂是局部作用(例如，支气管皮质类固醇应用)和/或全身作用(例如，支气管胰岛素应用)的肽、激素和/或小分子。在某些实施方案中，本文所述的治疗剂是抗糖尿病药，例如胰岛素。因此，在某些实施方案中，本发明的载体颗粒使得能够经鼻、颊、舌下、支气管内、阴道、尿道或直肠施用通常通过注射或输注施用的治疗剂。

本发明的载体颗粒可以实现位点特异性治疗剂递送并避免显著的首过效应和/或被位点特异性条件(例如，胃酸)和/或酶(例如，消化酶或肝酶)降解。在某些实施方案中，本文所述的治疗剂是被胃肠道和/或肝脏降解的治疗剂。

在一些实施方案中，本领域技术人员已知本文所述的治疗剂在向受试者口服施用有效量时具有治疗效果。在某些实施方案中，本文所述的治疗剂是小分子。在一些实施方案中，本文所述的治疗剂具有<1600Da、<1500Da、<1400Da、<1300Da、<1200Da、<1100Da、<1000Da、<900Da、<800Da、<700Da、<600Da、或<500Da的分子量。

根据本发明的载体颗粒(其中载体颗粒包含治疗剂)可用于储存治疗剂、用于治疗和/或用于分析方法，或者可以被进一步加工。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的载体颗粒(其中载体颗粒包含治疗剂)可以具有多用途。

在某些实施方案中，本发明涉及一种用于生产压实的载体物质的方法，压实的载体物质的生产包括根据本发明的生产方法，其中该方法还包括压实具有二级内部结构的载体颗粒以获得压实的载体物质的步骤。

在某些实施方案中，本发明涉及一种用于生产压实的载体物质的方法，该方法包括以下步骤：a)根据本发明生产载体颗粒；以及b)压实具有二级内部结构的载体颗粒以获得压实的载体物质。

在某些实施方案中，本发明涉及一种用于生产压实的载体物质的方法，该方法包括以下步骤：a)提供根据本发明的载体颗粒；以及b)压实具有二级内部结构的载体颗粒以获得压实的载体物质。

在某些实施方案中，本发明涉及一种用于生产压实的载体物质的方法，该方法包括以下步骤：a)根据生产本发明载体颗粒；以及提供根据本发明的载体颗粒；以及b)压实具有二级内部结构的载体颗粒以获得压实的载体物质。

如本文所用，术语“压实的载体物质”是指在载体颗粒之间具有作用的粘附力的多于一个载体颗粒的簇。

如本文所用，术语“压实”是指向多于一个的颗粒(例如载体颗粒)施加压力以形成压实的载体物质，其中载体颗粒在压力释放后至少部分地保持彼此粘附。用于压实的技术是本领域技术人员已知的(参见，例如，Odeku,O.A.等人,2007,Pharmaceutical Reviews,5(2))。用于压实的技术的实例包括但不限于压片、碾压、压制、压块和/或离心。

本文所述的压实的载体物质特别稳定并且可以用于获得特别稳定的药物组合物(参见例如实施例3)。在压实过程中，本文所述的载体颗粒的大表面积形成强的颗粒间范德华粘附力，其能够实现机械稳定性。摄入后，水进入颗粒之间(例如通过毛细作用力)，距离相关的范德华粘附力减弱，并且压实的载体物质分解。

因此，本发明至少部分基于令人惊讶的发现：本文所述的压实的载体物质能够实现特定的机械稳定性和/或快速崩解时间。

在某些实施方案中，本发明涉及用于固体药物组合物的本发明的载体颗粒。

在某些实施方案中，本发明涉及包含根据本发明的载体颗粒的固体药物组合物。

在某些实施方案中，本发明涉及包含根据本发明生产的压实的载体物质的固体药物组合物。

在某些实施方案中，本文所述的固体药物组合物是用于口服、舌下、颊、鼻、支气管、直肠、尿道和/或阴道内施用的固体药物组合物。

在某些实施方案中，本文所述的固体药物组合物是颗粒、片剂、胶囊或栓剂。

在某些实施方案中，本文所述的固体药物组合物是用于口服施用的固体药物组合物。

在某些实施方案中，本文所述的固体药物组合物是用于口服施用的固体药物组合物，其通过水崩解以促进吞咽和/或能够进行位点特异性递送。

在某些实施方案中，本文所述的固体药物组合物是选自泡腾片、口腔崩解片、分散片、泡腾颗粒、口腔崩解颗粒和分散颗粒的用于口服施用的固体药物组合物。

在某些实施方案中，本文所述的固体药物组合物是用于口服施用的固体药物组合物，是膜包衣片剂和/或包含膜包衣颗粒。包覆本文所述的片剂或颗粒的膜可具有多种功能，例如味道掩蔽、气味掩蔽、外观改变和调节治疗剂的释放。在某些实施方案中，本文所述的膜包衣片剂和/或包含膜包衣颗粒被设计用于选自立即释放、延迟释放(例如定时释放)和pH控制释放的至少一种改变释放形式。设计改变释放片剂的方法是本领域技术人员已知的(参见例如US6419954；Pietrzak,K.等人,2015,European journal of pharmaceuticsand biopharmaceutics,96,380-387；de Sousa Rodrigues,L.A.等人,2013,Colloids andSurfaces B:Biointerfaces,103,642-651)。在这些实施方案中，本发明能够在期望的时间点快速且有效地释放治疗剂和/或将治疗剂紧凑地储存在本文所述的膜包衣片剂和/或膜包衣颗粒的释放隔室中。在某些实施方案中，本文所述的膜包衣颗粒包含在片剂中，并且即使在片剂崩解后或在打破片剂后，包衣也能够实现pH控制释放。

在某些实施方案中，本文所述的固体药物组合物是可在摄入前崩解或在口中崩解的片剂或胶囊。

上述一些固体药物组合物设计与缺乏物理抵抗力(例如，在泡罩包装中)和掺入高浓度治疗剂的能力有限有关。本发明提供了生产包含高浓度治疗剂的致密且稳定的固体药物组合物的手段和方法。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：本文所述的固体药物组合物具有特别期望的药物递送性质。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中治疗剂选自抗焦虑剂、镇静剂、麻醉剂、抗抑郁剂、抗偏头痛剂、抗炎剂和抗感染剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明生产的压实的载体物质，其中治疗剂选自抗焦虑剂、镇静剂、麻醉剂、抗抑郁剂、抗偏头痛剂、抗炎剂和抗感染剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中治疗剂选自抗焦虑剂、镇静剂、麻醉剂、抗抑郁剂、抗偏头痛剂、抗炎剂和抗感染剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中治疗剂是抗焦虑剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明生产的压实的载体物质，其中治疗剂是抗焦虑剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中治疗剂是抗焦虑剂。

如本文所用，术语“抗焦虑剂”是指用于治疗患有焦虑或情绪障碍(包括应激、焦虑、神经症和强迫性障碍)的患者的症状的药物化合物。抗焦虑药物通常分为两大类：苯二氮卓类和非苯二氮卓类。在一些实施方案中，本文所述的抗焦虑剂是苯二氮卓类。在一些实施方案中，本文所述的抗焦虑剂是选自氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮(temazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、阿普唑仑、氯巴扎姆(clobazam)、氯拉卓酸(clorazepate)、依替唑仑(etizolam)的苯二氮卓类。

在一些实施方案中，本文所述的抗焦虑剂是非苯二氮卓类。在一些实施方案中，本文所述的抗焦虑剂包含至少一种选自以下类别的非苯二氮卓类：5-羟色胺1A激动剂、巴比妥类、氨基甲酸盐、抗组胺剂、阿片类药物和Z-药物。在一些实施方案中，本文所述的抗焦虑剂包含至少一种选自以下的非苯二氮卓类：丁螺环酮、异戊巴比妥(amobarbital)、阿普巴比妥(aprobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、司可巴比妥、硫喷妥、甲丙氨酯(meprobamate)、卡立普多、泰巴氨酯(tybamate)、劳氨酯(lorbamate)、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扑尔敏、右氯苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪(promethazine)、异丁嗪(trimeprazine)、加巴喷丁、普瑞巴林(pregabalin)、曲马多、他喷他多、吗啡、海洛因(diamorphine)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟吗啡酮、羟考酮、氢可酮、美沙酮、丙氧芬、哌替啶、芬太尼(fentanyl)、可待因、卡芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、菲尼布特(phenibut)、美比卡(mebicar)和γ-羟基丁酸。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中治疗剂是镇静剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明生产的压实的载体物质，其中治疗剂是镇静剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中治疗剂是镇静剂。

如本文所用，术语“镇静剂”是指通过降低应激性或兴奋而诱导镇静的物质。在一些实施方案中，本文所述的镇静剂包含至少一种选自以下类别的镇静剂：巴比妥类、苯二氮卓类、Z-药物、全身麻醉剂、草药镇静剂、甲喹酮/甲喹酮类似物、骨骼肌松弛剂、阿片类药物和抗精神病药。在一些实施方案中，本文所述的镇静剂包含至少一种选自以下的镇静剂：异戊巴比妥、阿普巴比妥、仲丁巴比妥、甲基苯巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、司可巴比妥、硫喷妥、氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、氯氮卓、阿普唑仑、氯巴扎姆、氯拉卓酸、依替唑仑、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扑尔敏、右氯苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、异丁嗪、氯胺酮、艾氯胺酮、氟喹酮(afloqualone)、氯喹酮、地普喹酮(diproqualone)、依他喹酮(etaqualone)、甲喹酮、甲基甲喹酮、甲溴喹酮(mebroqualone)、甲氯喹酮、硝甲喹酮、大麻素类(cannabinoids)、巴氯芬、甲丙氨酯、卡立普多、环苯扎林、美他沙酮、美索巴莫、替扎尼定、可乐定、氯唑沙宗、奥芬那君、加巴喷丁、普瑞巴林、曲马多、他喷他多、吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢可酮、美沙酮、丙氧芬、哌替啶、芬太尼、可待因、卡芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、奥氮平、氯氮平、替沃噻吨(thiothixene)、氟哌啶醇、氟奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪(trifluoperazine)、洛沙平、喹硫平、阿塞那平、γ-羟基丁酸和右美沙芬。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中治疗剂是麻醉剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明生产的压实的载体物质，其中治疗剂是麻醉剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中治疗剂是麻醉剂。

如本文所用，术语“麻醉剂”是指具有麻木或麻痹性质的精神活性化合物。在一些实施方案中，本文所述的麻醉剂包含至少一种选自以下类别的麻醉剂：巴比妥类、苯二氮卓类、Z-药物、全身麻醉剂和阿片类药物。在一些实施方案中，本文所述的麻醉剂包含至少一种选自以下的麻醉剂：异戊巴比妥、阿普巴比妥、仲丁巴比妥、甲基苯巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、司可巴比妥、硫喷妥、氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、氯氮卓、阿普唑仑、氯巴扎姆、氯拉卓酸、依替唑仑、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扑尔敏、右氯苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、异丁嗪、氯胺酮、艾氯胺酮、曲马多、他喷他多、吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、羟考酮、氢可酮、美沙酮、丙氧芬、哌替啶、芬太尼、可待因、卡芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、右美沙芬。

在一些实施方案中，本文所述的镇静剂也是抗焦虑剂。在一些实施方案中，本文所述的麻醉剂也是抗焦虑剂。在一些实施方案中，本文所述的镇静剂也是麻醉剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中治疗剂是抗抑郁剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明生产的压实的载体物质，其中治疗剂是抗抑郁剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中治疗剂是抗抑郁剂。

如本文所用，术语“抗抑郁剂”是指具有可用于治疗抑郁症的性质的治疗剂。

在一些实施方案中，本文所述的抗抑郁剂是选自以下类别的抗抑郁剂：SSRI、SNRI、SMS、SARI、NRI、NDRI、TCA、TeCA、MAOI。在一些实施方案中，本文所述的抗抑郁剂是选自以下的抗抑郁剂：阿戈美拉汀、艾氯胺酮、氯胺酮、坦度螺酮、噻奈普汀、美曲吲哚、吗氯贝胺、吡吲哚(Pirlindole)、托洛沙酮(Toloxatone)、卡罗沙酮(Caroxazone)、司来吉兰、异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺(Tranylcypromine)、阿莫沙平、马普替林、米安色林、米氮平、司替替林、阿米替林、氧阿米替林(Amitriptylinoxide)、氯米帕明、地昔帕明、二苯西平、二甲他林(Dimetacrine)、度硫平(Dosulepin)、多虑平(Doxepin)、丙咪嗪、洛非帕明、美利曲辛、硝基氮平(Nitroxazepine)、去甲替林、诺昔替林(Noxiptiline)、奥匹哌醇(Opipramol)、哌泊非嗪(Pipofezine)、普罗替林、曲米帕明、安非他酮、托莫西汀、瑞波西汀、替尼沙秦(Teniloxazine)、维洛沙嗪(Viloxazine)、曲唑酮、维拉佐酮、沃替西汀、去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)、度洛西汀、左旋米那普仑、米那普仑、文拉法辛、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀(Paroxetine)和舍曲林。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中治疗剂是抗偏头痛剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明生产的压实的载体物质，其中治疗剂是抗偏头痛剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中治疗剂是抗偏头痛剂。

如本文所用，术语“抗偏头痛剂”是指具有可用于治疗急性偏头痛症状的性质的治疗剂。

在一些实施方案中，本文所述的抗偏头痛剂是选自对乙酰氨基酚、NSAID和曲坦类的药剂。在一些实施方案中，本文所述的抗偏头痛剂是选自乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、吡罗昔康和保泰松的NSAID。在一些实施方案中，本文所述的抗偏头痛剂是选自舒马曲坦、阿莫曲坦、依来曲坦、夫罗曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦和佐米曲普坦的曲坦类。在一些实施方案中，本文所述的抗偏头痛剂是NSAID和曲坦类组合。在一些实施方案中，本文所述的抗偏头痛剂是NSAID和止吐剂的组合，例如NSAID和多潘立酮。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中治疗剂是抗炎剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明生产的压实的载体物质，其中治疗剂是抗炎剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中治疗剂是抗炎剂。

如本文所用，术语“抗炎剂”是指减轻炎症和/或肿胀的治疗剂。在一些实施方案中，本文所述的抗炎剂是选自NSAID、抗白三烯、免疫选择性抗炎衍生物、糖皮质激素、类固醇的抗炎剂。在一些实施方案中，本文所述的抗炎剂是选自以下的抗炎剂：乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、吡罗昔康、保泰松、泼尼松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、去炎松(tramcinolone)、氟替卡松、英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗、依那西普、姜黄素、IL-1RA、卡那单抗(canakinumab)、别嘌呤醇、秋水仙碱、泼尼松、己酮可可碱、瑞舒伐他汀和奥昔嘌呤。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中治疗剂是抗感染剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明生产的压实的载体物质，其中治疗剂是抗感染剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其中治疗剂是抗感染剂。

如本文所用，术语“抗感染剂”是指具有可用于治疗病原体感染的特性的治疗剂。抗感染剂尤其可以具有防止、抑制、压制、减少、不利地影响和/或干扰病原体的生长、存活、复制、功能和/或传播的特性。在一些实施方案中，本文所述的抗感染剂包含至少一种选自以下类别的治疗剂：杀阿米巴剂、驱虫药、抗真菌剂、抗疟药、抗生素和抗病毒药。

如本文所用，术语“驱虫药”是指具有可用于治疗蠕虫如吸虫、蛔虫和绦虫感染的特性的治疗剂。驱虫药尤其可以具有防止、抑制、压制、减少、不利地影响和/或干扰蠕虫的生长、存活、复制、功能和/或传播的特性。在一些实施方案中，本文所述的驱虫药包含至少一种选自噻嘧啶、伊维菌素、甲苯达唑、阿苯达唑、吡喹酮和米替福新(miltefosine)的治疗剂。

在一些实施方案中，本文所述的抗感染剂是抗真菌剂。如本文所用，术语“抗真菌剂”是指具有可用于治疗真菌感染的特性的治疗剂。抗真菌剂尤其可以具有防止、抑制、压制、减少、不利地影响和/或干扰真菌的生长、存活、复制、功能和/或传播的特性。在一些实施方案中，本文所述的抗真菌剂包含至少一种选自以下类别的抗真菌剂：唑类抗真菌剂、棘白菌素和多烯类。在一些实施方案中，本文所述的抗真菌剂包含至少一种选自伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、氟康唑、酮康唑、克霉唑和咪康唑的抗真菌剂。

在一些实施方案中，本文所述的抗感染剂是杀阿米巴剂。如本文所用，术语“杀阿米巴剂”是指具有可用于治疗阿米巴感染的特性的治疗剂。杀阿米巴虫尤其可以具有防止、抑制、压制、减少、不利地影响和/或干扰阿米巴虫的生长、存活、复制、功能和/或传播的特性。在一些实施方案中，本文所述的杀阿米巴药包含至少一种选自硝唑尼特、氯喹、巴龙霉素、甲硝唑和替硝唑的治疗剂。

在一些实施方案中，本文所述的抗感染剂是抗生素。如本文所用，术语“抗生素”是指具有可用于治疗细菌相关疾病的特性的治疗剂。抗生素尤其可以具有防止、抑制、压制、减少、不利地影响和/或干扰细菌的生长、存活、复制、功能和/或传播的特性。在一些实施方案中，本文所述的抗生素包含至少一种选自以下类别的抗生素：大环内酯类(例如红霉素)、青霉素类(例如萘夫西林)、头孢菌素类(例如头孢唑林)、碳青霉烯类(例如亚胺培南)、单菌素(例如氨曲南)、其他β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺类抑制剂(例如舒巴坦)、恶啉类(例如利奈唑胺)、氨基糖苷类(例如庆大霉素)、氯霉素、磺胺类(如磺胺甲恶唑)、糖肽类(例如万古霉素)、喹诺酮类(例如环丙沙星)、四环素类(例如米诺环素)、甲氧苄啶、甲硝唑、克林霉素、莫匹罗星、利福霉素(例如利福平)、链阳菌素(例如奎奴普丁和达福普丁)、脂蛋白(例如达托霉素)和多烯类(例如两性霉素B))。在一些实施方案中，本文所述的抗生素包含至少一种选自以下的抗生素：红霉素、萘夫西林、头孢唑啉、亚胺培南、氨曲南、庆大霉素、磺胺甲恶唑、万古霉素、环丙沙星、甲氧苄啶、利福平、甲硝唑、克林霉素、替考拉宁、莫匹罗星、阿奇霉素、克拉霉素、氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星、萘啶酸、司帕沙星、培氟沙星、氨氟沙星(amifloxacin)、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、依诺沙星、氟罗沙星、米诺环素、利奈唑胺、替马沙星、托舒沙星、克那沙星、舒巴坦、克拉维酸及其任意组合。

在一些实施方案中，本文所述的抗感染剂是抗病毒药物。本文使用的术语“抗病毒药物”是指具有可用于治疗病毒相关疾病的特性的治疗剂。可用于治疗病毒相关疾病的特性尤其可以包括防止、抑制、压制、减少、不利影响和/或干扰病毒的生长、存活、复制、功能和/或传播的特性。一种病毒。在一些实施方案中，本文所述的抗病毒药物包含至少一种选自以下类别的抗病毒药物：核苷类似物、焦磷酸类似物、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、无环鸟苷类似物、无环核苷膦酸酯类似物和5-取代的2'-脱氧尿苷类似物。

在一些实施方案中，本文所述的抗病毒药物包含至少一种选自以下的抗病毒药物：阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、阿那匹韦(asunaprevir)、阿扎那韦、波普瑞韦、溴夫定(brivudine)、西多福韦、考比司他(cobicistat)、达沙布韦(dasabuvir)、达卡他韦(daclatasvir)、达芦那韦(darunavir)、地拉韦啶(delavirdine)；去羟肌苷；阿德福韦酯(dipivoxil)、二十二烷醇、度鲁特韦(dolutegravir)、依非韦伦、艾尔巴韦、埃替拉韦(elvitegravir)、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、依曲韦林(etravirine)、泛昔洛韦、法匹拉韦、福米韦森、福沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸、更昔洛韦、格佐普韦(grazoprevir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特、茚地那韦、干扰素α1(interferon alfacon 1)、拉米夫定、辛酸拉尼米韦、雷迪帕韦、洛匹那韦、马拉韦罗、奈非那韦、奈韦拉平、奥比他韦、奥司他韦、帕利珠单抗、帕立瑞韦、聚乙二醇化干扰素α2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普达非洛(podofilox)、雷特格韦(raltegravir)、利巴韦林、利匹韦林、金刚乙胺、利托那韦、RSV-IGIV、沙奎那韦、司美匹韦(simeprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、司他夫定、特拉匹韦、替比夫定、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil fumarate)、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、伐尼瑞韦(vaniprevir)、variZIG、阿糖腺苷、VZIG、扎西他滨、扎那米韦和齐多夫定。

在一些实施方案中，本发明的治疗剂是来自本文所述的药物类别的药物。在一些实施方案中，本发明的治疗剂是本文所述的治疗剂的前药，其中前药在治疗效果之前例如在载体颗粒的靶位点处被激活。前药及其设计是本领域技术人员已知的(参见例如Rautio,J.等人,2008,Nature Reviews Drug Discovery,7(3),255-270；Dubey,S.,and Valecha,V.,2014,World Journal of Pharmaceutical Research,3(7),277-297)。在一些实施方案中，本发明的治疗剂是本文所述的治疗剂的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明的治疗剂是本文所述的治疗剂的结构类似物并且用于与本文所述的治疗剂等效的治疗适应症。

本文提供的手段和方法可以改善本文所述的抗焦虑剂、镇静剂、麻醉剂、抗抑郁剂、抗偏头痛剂、抗炎剂和/或抗感染剂的药物递送和作用。例如，本文所述的一些治疗剂需要快速吸收以发挥其全部治疗潜力。本文所述的其他治疗剂通常施用于有吞咽问题或需要长期摄入的患者。所提供的手段和方法促进治疗剂的吸收和摄入。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：本发明提供的手段和方法可以增强和/或支持抗焦虑剂、镇静剂、麻醉剂、抗抑郁剂、抗偏头痛剂、抗炎剂和/或抗感染剂的治疗效果。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中所述固体药物组合物包含至少一种辅料。

如本文所用，术语“辅料”是指固体药物组合物的成分，其在所采用的剂量下通常对接受者无毒并且不是载体颗粒、压实的载体物质或治疗剂。

在一些实施方案中，本文所述的辅料包含至少一种选自以下的辅料：抗粘剂、粘合剂、填充剂、包衣剂、崩解剂、味道改变剂、气味改变剂、外观改变剂、流动性增强剂、润滑剂、防腐剂和吸附剂。

在一些实施方案中，本文所述的辅料改善载体颗粒在靶位点(例如在粘膜处)的粘附。

在一些实施方案中，基于固体药物组合物的重量，本文所述的辅料的含量为按重量计0.1％至40％。

辅料可以促进本发明的固体药物组合物的生产或进一步增强其期望药物递送性质。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物可以通过至少一种辅料进一步改进。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中所述至少一种辅料选自崩解剂、润滑剂和流动性增强剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中所述至少一种辅料是崩解剂。

如本文所用，术语“崩解剂”是指用于制备固体药物组合物的试剂，其导致固体药物组合物在与湿气接触时崩解并释放治疗剂。具有崩解剂性质的试剂是本领域技术人员已知的(参见例如Desai,P.M.等人,2016,Journal of pharmaceutical sciences,105(9),2545-2555)。在一些实施方案中，基于固体药物组合物的重量，本文所述的崩解剂的含量为按重量计2％至25％。在一些实施方案中，本文所述的崩解剂包含至少一种选自纤维素衍生物、淀粉、膨润土、藻酸钠、果胶和交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂。在一些实施方案中，本文所述的崩解剂包含至少一种选自纤维素乙醇酸钠、侵填体、羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、膨润土、藻酸钠、果胶和交聚维酮的崩解剂。

在某些实施方案中，本文所述的崩解剂是改变位点特异性药物递送的性质(例如，增加粘膜粘附性)的崩解剂。在某些实施方案中，本文所述的崩解剂是在碱性环境中胶化的崩解剂。在某些实施方案中，本文所述的崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中所述至少一种辅料是润滑剂。

如本文所用，术语“润滑剂”是指在生产过程中防止固体药物组合物的成分结块在一起和/或粘附到与固体药物组合物接触的设备上的试剂。

具有润滑性质的试剂是本领域技术人员已知的(参见，例如，Wang,J.等人,2010,European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics,75(1),1-15；US 5843477；Paul,S.等人,2018,European Journal of Pharmaceutical Sciences,117,118-127)。

在一些实施方案中，基于固体药物组合物的重量，本文所述的润滑剂的含量为按重量计0.25％至5％。

在一些实施方案中，本文所述的润滑剂是亲水性润滑剂。在一些实施方案中，本文所述的润滑剂是疏水性润滑剂。在一些实施方案中，本文所述的润滑剂是固体脂肪酸或其盐。在一些实施方案中，本文所述的润滑剂包含至少一种选自硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸的润滑剂。在一些实施方案中，本文所述的润滑剂包含至少一种选自以下的润滑剂：硅酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、硼酸、聚乙二醇(PEG)4000/6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酸金属(镁、钙、钠)、Sterotex、滑石粉、蜡、Stear-O-Wet、山嵛酸甘油酯。

在一些实施方案中，本文所述的润滑剂具有流动性增强剂的额外性质。在一些实施方案中，本文所述的润滑剂具有崩解剂的额外性质。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中所述至少一种辅料是流动性增强剂。

如本文所用，术语“流动性增强剂”是指减少颗粒间摩擦和内聚力的试剂。具有流动性增强特性的试剂是本领域技术人员已知的(参见，例如，Augsburger,L.L.,andShangraw,R.F,1966,Effect of glidants in tableting.Journal of PharmaceuticalSciences,55(4),418-423；Armstrong,N.A.,2008,In Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets(pp.267-284).CRC Press)。某些流动性增强剂仅在一定浓度范围内增强流动性。因此，固体药物组合物中流动性增强剂的浓度取决于具体的流动性增强剂。在一些实施方案中，本文所述的流动性增强剂包含至少一种选自硅胶、气相二氧化硅、滑石粉、碳酸镁和水合硅铝酸钠的流动性增强剂。

用于预测和确定足够流动性的技术是本领域技术人员已知的(参见，例如，Hildebrandt,C等人,2019,Pharmaceutical development and technology,24(1),35-47；Morin,G.,&Briens,L,2013,AAPS Pharmscitech,14(3),1158-1168)。

崩解剂、润滑剂和/或流动性增强剂可促进本发明的固体药物组合物的生产或进一步增强其期望药物递送性质。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：本发明的固体药物组合物的性质可以通过崩解剂、润滑剂和/或流动性增强剂进一步改善。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中所述至少一种辅料选自味道改变剂、气味改变剂和外观改变剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中至少一种辅料是气味改变剂。

如本文所用，术语“气味改变剂”是指可以诱导人类受试者和/或嗅觉计可检测到的气味改变的任何辅料。嗅觉计是本领域技术人员已知的，例如流动嗅觉计、动态稀释嗅觉计和现场嗅觉计。可用于改变固体药物组合物的气味的气味改变剂是本领域技术人员已知的(参见例如US20120164217；US 6667059)。在一些实施方案中，本文所述的气味改变剂是选自柠檬油、来自花的香味油(例如紫丁香、金银花、玫瑰、康乃馨)和具有GRAS状态的其他此类油的组的香味剂。具有GRAS状态的油包括但不限于罗勒(ocimum basilicum)、佛手柑(citrus bergamia)、黑胡椒(piper nigrum)、肉桂(cinnamomum cassia)、肉桂(cinnamomum zeylanicum)、鼠尾草(salvia sclarea)、丁香(eugenia caryophyllata)、芫荽(coriandrum sativum)、小茴香(cuminum cyminum)、茴香(foeniculum vulgare)、天竺葵(pelargonium graveolens)、生姜(zingiber officinale)、葡萄柚(citrus xparadisi)、杜松子(juniperus communis)、柠檬(citrus limon)、柠檬草(cymbopogonflexuosus)、酸橙(citrus aurantifolia)、马郁兰(origanum majorana)、香蜂草(melissaofficinalis)、牛至(origanum vulgare)、薄荷(mentha piperita)、苦橙叶(citrusaurantium)、罗马洋甘菊(anthemis nobilis))、迷迭香(rosmarinus officinalis)、留兰香(mentha spicata)、红橘(citrus reticulate)、百里香(thymus vulgaris)、野橙(citrus sinensis)和依兰(cananga odorata)。

在一些实施方案中，基于固体药物组合物的重量，本文所述的气味改变剂的含量为按重量计0.1％至10％。载体颗粒的较高比表面增强了气味改变剂的作用。

在一些实施方案中，本文所述的气味改变剂改变摄取受试者在摄取固体药物期间感知的气味。

在一些实施方案中，本文所述的气味改变剂改变摄取受试者在摄取固体药物后感知的气味。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中至少一种辅料是外观改变剂。

如本文所用，术语“外观改变剂”是指改变固体药物组合物的颜色和/或形状的辅料。

外观改变剂及其用途是本领域技术人员众所周知的(参见例如Biswal,P.K.等人,2015,International Journal of Pharmaceutical,Chemical&Biological Sciences,5(4).)。

在一些实施方案中，本文所述的外观改变剂改变完整固体药物组合物的外观。在一些实施方案中，本文所述的外观改变剂改变崩解的固体药物组合物的外观。

在一些实施方案中，外观改变剂能够实现根据本发明的固体药物组合物的识别、风味感知(例如，樱桃的红色)、品牌识别、质量感知和/或防伪。

在一些实施方案中，基于固体药物组合物的重量，本文所述的外观改变剂的含量为按重量计0.1％至2％。载体材料的高比表面积增强了外观改变剂的作用。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中至少一种辅料是味道改变剂。

如本文所用，术语“味道改变剂”是指改变固体药物组合物的味道的辅料。味道的测定可以通过各种质谱技术或通过人类的感官测试来完成。味道改变剂是本领域技术人员众所周知的(参见，例如，Ahire,S.B等人,2012,Pharma Science Monitor,3(3)；US20070122475；WO1998043675)

在一些实施方案中，本文所述的味道改变剂是选自柠檬、橙子、葡萄柚、浆果香料、薄荷、甘草和薄荷醇的味道改变剂。

在一些实施方案中，本文所述的味道改变剂是选自以下的味道改变剂：manzanate、二乙酰、乙酰丙酰、乙偶姻、乙酸异戊酯、苯甲醛、肉桂醛、丙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、柠檬烯、癸二烯酸乙酯、己酸烯丙酯、乙基麦芽酚、2,4-二硫戊烷、乙基香草醛、水杨酸甲酯、卡波姆934、卡波姆971、卡波姆974、PEG-5M、角叉菜胶、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖、海藻酸、狄兰胶(dielan gum)、黄原胶、锌盐。

本文所述的味道改变剂的含量取决于味道改变剂的强度。载体颗粒的高比表面积可以增强味道改变剂的味道改变作用。

在一些实施方案中，基于固体药物组合物的重量，本文所述的外观改变剂的含量为按重量计0.1％至20％。

使用气味改变剂和外观改变剂，特别是本文所述的味道改变剂，可以改善根据本发明的固体药物组合物的气味、味道和/或外观。改善的气味、味道和/或外观可以促进根据本发明的固体药物组合物的摄入。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：味道改变剂、气味改变剂和/或外观改变剂可促进本发明固体药物组合物的摄入。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其中味道改变剂选自人工甜味剂、酸度调节剂、树胶、纤维素衍生物、硬脂和盐。本发明的载体颗粒的高表面积可以增强本文所述的味道改变剂对嗅觉的影响。

如本文所用，术语“人工甜味剂”是指提供类似糖的甜味的辅料。人工甜味剂可以通过植物提取物的制造或通过化学合成加工而获得。在一些实施方案中，本文所述的人工甜味剂是选自三氯蔗糖、索马甜、新橙皮苷、阿斯巴甜、糖精、安赛蜜、赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甜叶菊的人工甜味剂。

用于根据本发明的固体药物组合物中的人工甜味剂的浓度是本领域技术人员已知的并且取决于人工甜味剂的强度。

如本文所用，术语“酸度调节剂”是指在摄入药物组合物后改变感知酸度的辅料。在一些实施方案中，本文所述的酸度调节剂是柠檬酸、磷酸和/或其盐。

用于本发明固体药物组合物中的酸度调节剂的浓度是本领域技术人员已知的，并且取决于酸度调节剂的强度和待调节的酸度。

如本文所用，术语“树胶”是指在摄入药物组合物后改变感知稠度的辅料。在一些实施方案中，本文所述的树胶改善载体颗粒在靶位点(例如，在粘膜处)的粘附力。

在一些实施方案中，本文所述的树胶是选自藻酸酯、角叉菜胶、黄原胶、琼脂、果胶、果胶酸、阿拉伯树胶、黄蓍胶和刺梧桐树胶、瓜尔胶和季铵化瓜尔胶的树胶。

如本文所用，术语“纤维素衍生物”是指可用于掩盖或改变药物组合物的令人不快的味道的多糖聚合物，例如纤维素醚衍生物和纤维素酯衍生物。

在一些实施方案中，本文所述的纤维素衍生物是选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素的纤维素衍生物。在一些实施方案中，本文所述的纤维素衍生物是水不溶性聚合物，例如乙基纤维素。在一些实施方案中，本文所述的纤维素衍生物是水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素的聚合物。在一些实施方案中，本文所述的纤维素衍生物是非离子纤维素醚，例如乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。

在一些实施方案中，本文所述的纤维素衍生物是阴离子醚衍生物，如羧甲基纤维素钠。

在一些实施方案中，根据本发明的固体药物组合物和/或根据本发明的固体药物组合物中的载体颗粒被纤维素衍生物包衣以掩盖令人不快的味道。

在一些实施方案中，味道改变剂例如硬脂和/或盐诱导或增强令人愉悦的味道的感知。

在一些实施方案中，味道改变剂例如纤维素衍生物或树胶减少令人不快的味道(例如苦味)的扩散。

味道改变剂、特别是本文所述的味道改变剂的使用可以改善根据本发明的固体药物组合物的味道或掩盖根据本发明的固体药物组合物的成分的味道。改善的味道可以促进根据本发明的固体药物组合物的摄入。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：人工甜味剂、酸度调节剂、树胶、纤维素衍生物、硬脂和/或盐可以促进根据本发明的固体药物组合物的摄入。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的固体药物组合物，其用于治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明生产的压实的载体物质，其用于治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明的载体颗粒，其用于治疗。

短语“用于治疗”或“用于治疗疾病或障碍”还可以意指“用于治疗疾病或障碍的症状”。疾病或障碍的症状可以是本文所述的症状和/或本领域技术人员已知的疾病或障碍的症状，例如关于某种疾病或障碍的ICD-11描述中的症状(World Health Organization,2018,ICD-11for mortality and morbidity statistics)或DSM-5(AmericanPsychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders.5th ed.2013)中描述的症状或诊断标准。

短语“用于治疗”或“用于治疗疾病或障碍”可以指在任何年龄组中的治疗，包括儿科患者、成人和/或老年患者。

在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗的根据本发明的固体药物组合物，其中根据本发明的固体药物组合物包含本文所述的治疗剂。

在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗的根据本发明生产的压实的载体物质，其中根据本发明生产的压实的载体物质包含本文所述的治疗剂。

在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗的根据本发明的载体颗粒，其中根据本发明的载体颗粒包含本文所述的治疗剂。

例如，可以以有效剂量向患者施用治疗剂，其中根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒通过改善的药物递送性质促进药物递送和/或增强治疗剂的治疗效果。

因此，本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗老年疾病或障碍

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗老年疾病或障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗老年疾病或障碍。

如本文所用，术语“老年疾病或障碍”是指影响老年人的疾病或障碍。在一些实施方案中，本文所述的老年疾病或障碍是主要影响老年人的疾病或障碍，即老年人是比年轻的成人和儿童更大的患者群体，特别是其中老年人占患者群体的至少40％、50％、60％、70％、80％或90％的疾病或障碍。在一些实施方案中，本文所述的老年疾病或障碍是具有年龄相关的发病率和/或死亡率增加的疾病或障碍。在一些实施方案中，短语“用于治疗老年疾病或障碍”是指用于治疗老年患者的疾病或障碍。

在一些实施方案中，本文所述的老年人是超过一定年龄的人，例如超过50、55、60、65、70、75、80或85岁的人。然而，有些行为却会加速身体的衰老。例如，吸烟者会较早消耗呼吸系统的储备，导致肺部和其他器官的衰老过程更快。因此，在某些实施方案中，本文所述的老年人由除年龄之外的其他或附加标准来定义。在一些实施方案中，本文所述的老年人包括患有某些与年龄相关的疾病(例如，吸烟、癌症、糖尿病)的成年人。在一些实施方案中，本文所述的老年人包括患有某些加速衰老的疾病(例如，遗传疾病或障碍)的成年人。在一些实施方案中，本文所述的老年人由特定指南定义，例如由Singh,S.,&Bajorek,B.,2014,Pharmacy practice,12(4),489分析和/或描述的指南之一。

在一些实施方案中，老年疾病或障碍是选自骨质疏松症、糖尿病、癌症、良性前列腺增生和心血管疾病的至少一种疾病或障碍。

老年疾病或障碍的症状包括但不限于认知功能下降、抑郁、失禁、虚弱、维生素d缺乏、肾衰竭和慢性疼痛。

老年疾病或障碍的治疗不同于标准成人医学，因为需要考虑老年患者的独特需求。老年人的身体在生理上与年轻成人的身体不同，例如，在老年时，各个器官系统的衰退变得明显。例如，根据以前的健康问题、生活方式选择和剩余储备，不同的因素可能与老年患者的治疗相关。与老年患者治疗相关的这些因素包括例如吞咽口服药物的能力有限、治疗依从性、吸收改变、分布改变、代谢改变、排泄改变、药物相互作用的可能性增加、药物不良反应的可能性增加、生活质量问题增加、社会支持减少和功能能力下降。

本发明提供的手段和方法对于老年患者的治疗特别有用。例如，例如包含高剂量的如本文所述的治疗剂的ODT的改善的期望药物递送性质(例如快速崩解时间)在治疗老年疾病或障碍的情况下可以改善药物吸收并促进依从性。例如，固体药物组合物的改进的机械稳定性可以允许更容易打开而不损坏固体药物组合物的包装，并且满足功能能力下降的老年患者的需要。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善老年疾病或障碍的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗儿科疾病或障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗儿科疾病或障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗儿科疾病或障碍。

如本文所用，术语“儿科疾病或障碍”是指影响婴儿和儿童的疾病或障碍。在一些实施方案中，本文所述的儿科疾病或障碍是主要影响婴儿和儿童的疾病或障碍，即婴儿和儿童是比成人和老年人更大的患者群体，特别是其中婴儿和儿童占患者群体的至少40％、50％、60％、70％、80％或90％的疾病或病症。在一些实施方案中，短语“用于治疗儿科疾病或障碍”是指用于治疗婴儿或儿童的疾病或障碍。

在一些实施方案中，本文所述的婴儿和儿童是低于特定年龄的人，例如低于21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0.5岁的人。除了年龄之外的其他或另外的因素可能与儿科疾病或障碍的治疗的使用相关。在一些实施方案中，本文所述的婴儿和儿童是低于一定体重的人，例如低于44kg、42kg、40kg、38kg、36kg、34kg、32kg、30kg、28kg、26kg、24kg、22kg或20kg。在一些实施方案中，本文所述的婴儿和儿童是由另一种成熟标记或另外的成熟标记定义的人。

在一些实施方案中，本文所述的儿科疾病或障碍是儿科患者的疼痛和/或儿科患者的感染。

在一些实施方案中，本文所述的儿科疾病或障碍是至少一种选自以下的疾病或障碍：贫血、哮喘、水痘、白喉、白血病、麻疹、腮腺炎、肺炎、脊髓灰质炎、结核病、百日咳、莱姆病、发烧、唐氏综合症、龋齿、囊性纤维化、南美锥虫病、念珠菌病、癌症和细支气管炎。

在一些实施方案中，本文所述的儿科疾病或障碍是精神障碍，例如儿科广泛性焦虑障碍和/或儿童期发病的双相情感障碍。

儿童婴儿或新生儿的身体在生理学上与成人的身体有很大不同。孩子不仅仅是“小大人”。必须考虑儿童婴儿或新生儿的不成熟生理，并且可能必须考虑与儿科患者治疗相关的因素。与儿科患者治疗相关的此类因素包括例如吞咽口服药物的能力有限、治疗依从性、吸收改变、分布改变、代谢改变、排泄改变、对发育问题的担忧以及功能能力有限。

本发明提供的手段和方法对于儿科患者的治疗特别有用。例如，例如包含高剂量的如本文所述的治疗剂的ODT的改善的期望药物递送性质(例如快速崩解时间)在治疗儿科疾病或障碍的情况下可以改善药物吸收并促进依从性。

此外，本文提供的手段和方法使得ODT的水结合特别低(参见例如实施例6)。这一特性尤其重要，因为大量的结合水会导致局部肿胀和随后的窒息危险。窒息危险与任何患者群体相关，但与儿科尤其相关，例如，通过未经训练的护理人员(例如父母)和/或在压力情况下(例如夜间)的应用。因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善儿科疾病或障碍的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其中所述老年疾病或障碍是老年和儿科疾病或障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其中所述老年疾病或障碍是老年和儿科疾病或障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其中所述老年疾病或障碍是老年和儿科疾病或障碍。

如本文所用，术语“老年和儿科疾病或障碍”是指影响老年人以及婴儿和/或儿童的疾病或障碍。在一些实施方案中，本文所述的老年和儿科疾病或障碍是主要影响老年患者和儿科患者的疾病或障碍，即老年患者和儿科患者是比非老年成人更大的患者群体，特别是其中老年患者和儿科患者占患者群体的至少51％、60％、70％、80％或90％的疾病或病症。在一些实施方案中，短语“用于治疗老年和儿科疾病或障碍”是指用于治疗老年患者和儿科患者的疾病或障碍。

老年患者和儿科患者有重叠的限制和需求。与老年患者和儿科患者的治疗相关的因素包括例如吞咽口服药物的能力有限、治疗依从性、吸收改变、分布改变、代谢改变、排泄改变和功能能力有限。

本发明提供的手段和方法对于老年患者和儿科患者的治疗特别有用。例如，例如包含高剂量如本文所述的治疗剂的ODT的改善的期望药物递送性质(例如快速崩解时间)在治疗老年和儿科疾病或障碍时可以改善药物吸收并促进依从性。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善老年和儿科疾病或障碍的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍的疾病或障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍的疾病或障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍的疾病或障碍。

选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍的疾病或障碍的症状可以使治疗期间治疗剂的摄入复杂化。本发明提供的手段和方法有利于在选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍的疾病或障碍的情况下摄入治疗剂。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善对选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍的疾病或障碍的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗焦虑障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗焦虑障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗焦虑障碍。

如本文所用，术语“焦虑障碍”是指具有过度恐惧和焦虑以及相关行为障碍的特征的障碍。

本文所述的焦虑障碍的实例包括但不限于：惊恐发作、广场恐惧症、急性应激障碍、特定恐惧症、惊恐障碍、精神活性物质焦虑障碍、器质性焦虑障碍、强迫性焦虑障碍、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社交焦虑障碍和广泛性焦虑障碍。本文所指的焦虑还包括情境焦虑(例如表演者在表演之前所经历的)。在某些实施方案中，本文所述的焦虑障碍是根据DSM-5(American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders.5th ed.2013)诊断的焦虑障碍。

焦虑障碍的症状包括但不限于焦虑、烦躁、疲劳、注意力不集中、应激性、肌肉紧张、睡眠障碍、恐惧、出汗、颤抖、胃肠道问题、心率加快、呼吸频率加快、自杀想法和自杀行为。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗焦虑障碍，其中所述固体药物组合物包含抗焦虑剂，特别是本文所述的抗焦虑剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗焦虑障碍，其中压实的载体物质包含抗焦虑剂，特别是本文所述的抗焦虑剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗焦虑障碍，其中压实的载体物质包含抗焦虑剂，特别是本文所述的抗焦虑剂。

焦虑患者的治疗依从性往往较差，并且焦虑障碍的一些症状(例如惊恐发作)需要快速吸收治疗剂以确保快速起效。本发明提供的手段和方法有利于在焦虑障碍的情况下摄入治疗剂并且可以加速吸收。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质和/或根据本发明的载体颗粒可以改善焦虑障碍的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗双相情感障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实载体物质，其用于治疗双相情感障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗双相情感障碍。

如本文所用，术语“双相情感障碍”是指以在不同时期发生的异常强烈的情绪状态为特征的障碍，例如情绪发作。过度兴高采烈或过度兴奋的状态称为躁狂发作，极度悲伤或绝望的状态称为抑郁发作。双相情感障碍的症状包括但不限于情绪循环(即躁狂发作、抑郁发作和正常情绪之间的循环)、对伤害的强迫性恐惧、严重攻击性、领土攻击性、热调节失调、盗汗、无法入睡、无法保持睡眠状态、言语混乱、语速过快、言语大声、言语不清、言语音色异常、思维混乱、过度仪式化、依赖过渡性物体、囤积、极度分离焦虑、幻觉、妄想和对甜食的渴望。

经历躁狂发作的个体通常还会经历抑郁发作或症状，或同时出现躁狂和抑郁特征的混合发作。这些发作通常由“正常”情绪时期间隔开，但在某些个体中，抑郁和躁狂可能会迅速交替，称为快速循环。极度躁狂发作有时会导致诸如妄想和幻觉的精神病症状。患有双相情感障碍的患者至少有过一次躁狂或轻躁狂(轻度躁狂)发作。患有完全躁狂症和抑郁症的患者被认为患有I型双相情感障碍。在一些实施方案中，本文所述的双相情感障碍是指I型双相情感障碍。患有轻躁狂和抑郁症的患者被描述为患有II型双相情感障碍。在一些实施方案中，本文所述的双相情感障碍是指II型双相情感障碍。

发作的开始往往是急性的，症状会在数天至数周内出现。躁狂或躁狂发作的症状包括情绪变化和行为变化。情绪变化包括以下：长时间感觉“亢奋”，或过度快乐或外向的情绪；情绪极度烦躁、焦躁，感觉“神经质”或“紧张”。行为改变包括以下：语速过快、从一个想法跳到另一个想法、思绪纷乱；容易分心；增加以目标为导向的活动，例如开展新项目；焦躁不安；睡眠很少；对自己的能力抱有不切实际的信念；行为冲动，参加很多令人愉快的活动；以及高风险行为，例如疯狂消费、冲动性行为和冲动性商业投资。抑郁症或抑郁发作的症状包括情绪变化和行为变化。情绪变化包括以下：长时间感到忧虑或空虚；对曾经喜欢的活动失去兴趣。行为改变包括以下：感到疲倦或“放慢速度”；难以集中注意力、记忆力和做出决定；焦躁不安或易怒；改变饮食、睡眠或其他习惯；想到死亡或自杀，或试图自杀。

在某些实施方案中，本文所述的双相情感障碍的治疗是儿童期发病的双相情感障碍的治疗。可以使用本领域已知的任何方法来检测儿童期发作的双相情感障碍。在一些实施方案中，通过使用儿童双相情感问卷(CBQ)来检测儿童期发作的双相情感障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗双相情感障碍，其中所述固体药物组合物包含镇静剂，特别是本文所述的镇静剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗双相情感障碍，其中压实的载体物质包含镇静剂，特别是本文所述的镇静剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗双相情感障碍，其中压实的载体物质包含镇静剂，特别是本文所述的镇静剂。

双相情感障碍患者的治疗依从性往往较差，并且双相情感障碍的一些症状(例如抑郁发作期间的自杀念头)需要治疗药物的快速吸收，以确保快速起效。本发明提供的手段和方法有利于在双相情感障碍的情况下摄入治疗剂并且可以加速吸收。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善双相情感障碍的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗疼痛。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗疼痛。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗疼痛。

如本文所用，术语“疼痛”是指与实际或潜在的组织损伤相关或类似相关的不愉快的感觉和情绪体验。用于确定疼痛的方法是本领域技术人员已知的并且包括疼痛测量量表、冷加压试验和测痛计。

在一些实施方案中，如本文所述的疼痛选自头痛、颈痛、吞咽痛、牙痛、喉咙痛、胸膜痛、关节痛、骨痛、肌痛、急性疼痛、迟发性疼痛、神经痛、疼痛障碍、阵发性极度疼痛障碍、慢性疼痛、痛觉过敏、痛觉减退、痛觉过敏、牵涉痛、骨盆痛、直肠痛、癌症引起的疼痛、戒断引起的疼痛、背痛和腰痛。

在一些实施方案中，如本文所述的疼痛是疾病或障碍的症状。

在一些实施方案中，如本文所述，疼痛被分类为无痛、轻度疼痛、中度疼痛和重度疼痛，例如根据数字评定量表(NRS-11)(参见例如Farrar,J.T.等人,2001,Pain,94(2),149-158)。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物、根据本发明使用的载体颗粒和/或根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗重度疼痛。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物、根据本发明使用的载体颗粒和/或根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗中度疼痛。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物、根据本发明使用的载体颗粒和/或根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗轻度疼痛。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗疼痛，其中所述固体药物组合物包含麻醉剂，特别是本文所述的麻醉剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗疼痛，其中压实的载体物质包含麻醉剂，特别是本文所述的麻醉剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗疼痛，其中压实的载体物质包含麻醉剂，特别是本文所述的麻醉剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗疼痛，其中所述固体药物组合物包含镇痛剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗疼痛，其中压实的载体物质包含镇痛剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗疼痛，其中压实的载体物质包含镇痛剂。

在某些实施方案中，本文所述的镇痛剂是对乙酰氨基酚和/或NSAID。在某些实施方案中，本文所述的镇痛剂是选自乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、吡罗昔康和保泰松的NSAID。

疼痛(特别是急性疼痛)的治疗需要治疗剂的快速吸收以确保快速起效。此外，某些形式的疼痛，例如喉咙痛，可能会使治疗剂的摄入变得复杂。本发明提供的手段和方法有利于在疼痛的情况下摄入治疗剂并且可以加速吸收。

因此，本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善疼痛的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗感染。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗感染。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗感染。

如本文所用，术语“感染”是指一种或多种可传播病原体对受试者的至少一种身体组织的入侵、它们的增殖以及宿主组织对感染性病原体及其产生的毒素的反应。在一些实施方案中，本文所述的感染是原发感染。在一些实施方案中，本文所述的感染是机会性感染。在一些实施方案中，本文所述的感染是继发感染。在一些实施方案中，引起本文所述感染的病原体是病毒、细菌、真菌或寄生虫。在一些实施方案中，本文所述的感染是选自下呼吸道感染、HIV感染、腹泻病、结核病和疟疾的感染。

在一些实施方案中，本文所述的感染是病毒感染。在一些实施方案中，本文所述的感染是病毒感染，所述病毒来自选自以下的类别：腺病毒科、指环病毒科、沙粒病毒科、星状病毒科、布尼亚病毒科、布尼亚病毒、杯状病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝DNA病毒科、疱疹病毒科、正粘病毒科、乳头瘤病毒科、副粘病毒科、细小病毒科、小核糖核酸病毒科、肺病毒科、多瘤病毒科、痘病毒科、呼肠孤病毒科、逆转录病毒科、弹状病毒科、弹状病毒科和披膜病毒科。

在一些实施方案中，本文所述的感染是选自以下的至少一种病毒的感染：爱知病毒(Aichi virus)、澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒、BK多瘤病毒、班纳病毒(Banna virus)、巴尔马森林病毒(Barmah forest virus)、布尼亚病毒(Bunyamwera virus)、拉克罗斯布尼亚病毒(Bunyavirus La Crosse)、雪鞋兔布尼亚病毒(Bunyavirus snowshoe hare)、猴疱疹病毒(Cercopithecine herpesvirus)、金迪普拉病毒(Chandipura virus)、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、Cosavirus A、牛痘病毒(Cowpox virus)、柯萨奇病毒(Coxsackievirus)、克里米亚-刚果出血热病毒、登革热病毒、多里病毒(Dhori virus)、达格毕病毒(Dugbe virus)、杜温哈格病毒(Duvenhage virus)、东方马脑炎病毒、埃博拉病毒、埃可病毒、脑心肌炎病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)、欧洲蝙蝠狂犬病病毒、GB病毒C型/庚型肝炎病毒、汉坦病毒、亨德拉病毒(Hendra virus)、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、马痘病毒、人腺病毒、人星状病毒、人冠状病毒、人巨细胞病毒、人肠道病毒68、人肠道病毒70、人疱疹病毒1、人疱疹病毒2、人疱疹病毒6、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8、人免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒1、人乳头瘤病毒2、人乳头瘤病毒16、人乳头瘤病毒18、人副流感、人细小病毒B19、人呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、人SARS冠状病毒、人斑驳病毒(Human spumaretrovirus)、人嗜T细胞病毒、人环曲病毒(Human torovirus)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、伊斯法罕病毒(Isfahan virus)、JC多瘤病毒、日本脑炎病毒、呼宁沙粒病毒(Junin arenavirus)、KI多瘤病毒、库宁病毒(Kunjin virus)、拉各斯蝙蝠病毒(Lagos bat virus)、维多利亚湖马尔堡病毒、兰加特病毒(Langat virus)、拉沙病毒、洛兹达雷病毒(Lordsdale virus)、跳跃病病毒(Louping ill virus)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、马秋博病毒(Machupo virus)、马亚罗病毒(Mayaro virus)、MERS冠状病毒、麻疹病毒、门戈脑心肌炎病毒、默克尔细胞多瘤病毒、莫科拉病毒(Mokola virus)、传染性软疣病毒、猴痘病毒、流行性腮腺炎病毒、墨累谷脑炎病毒(Murray valley encephalitis virus)、纽约病毒、尼帕病毒、诺沃克病毒、阿尼昂-尼昂病毒(O’nyong-nyong virus)、口疮病毒(Orf virus)、奥罗普切病毒(Oropouchevirus)、皮钦德病毒(Pichinde virus)、脊髓灰质炎病毒、庞塔托鲁静脉病毒(Punta torophlebovirus)、普马拉病毒(Puumala virus)、狂犬病病毒、裂谷热病毒(Rift valleyfever virus)、玫瑰病毒A(Rosavirus A)、罗斯河病毒、轮状病毒A、轮状病毒B、轮状病毒C、风疹病毒、鹭山病毒(Sagiyama virus)、唾液病毒A(Salivirus A)、白蛉热西西里病毒、札幌病毒、SARS冠状病毒2、塞姆利基森林病毒、首尔病毒、猿猴泡沫病毒、猿猴病毒5、辛德比斯病毒、南安普顿病毒、圣路易斯脑炎病毒、蜱传波瓦森病毒(Tick-borne powassanvirus)、细环病毒(Torque teno virus)、托斯卡纳病毒(Toscana virus)、乌库涅米病毒(Uukuniemi virus)、牛痘病毒、水痘带状疱疹病毒、天花病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、水泡性口炎病毒、西方马脑炎病毒、WU多瘤病毒、西尼罗河病毒、雅巴猴肿瘤病毒、雅巴样疾病病毒、黄热病病毒和寨卡病毒。

在一些实施方案中，本文所述的感染是至少一种细菌的感染。在一些实施方案中，本文所述的感染是选自以下属的至少一种细菌的感染：无营养菌属(Abiotrophia)、无色杆菌属(Achromobacter)、氨基酸球菌属(Acidaminococcus)、食酸菌属(Acidovorax)、不动杆菌属(Acinetobacter)、放线杆菌属(Actinobacillus)、放线棒菌属(Actinobaculum)、马杜拉放线菌属(Actinomadura)、放线菌属、气球菌属、气单胞菌属、阿菲波菌属(Afipia)、农杆菌属(Agrobacterium)、产碱杆菌属(Alcaligenes)、差异球菌(Alloiococcus)、交替单胞菌属(Alteromonas)、无枝酸菌属(Amycolata)、拟无枝酸菌属(Amycolatopsis)、厌氧螺菌属(Anaerobospirillum)、棍状厌氧菌属(Anaerorhabdus)、“Anguillina”、蛛网菌属(Arachnia)、神秘杆菌属(Arcanobacterium)、弓形杆菌属(Arcobacter)、节杆菌属(Arthrobacter)、奇异菌属(Atopobium)、金杆菌属(Aureobacterium)、芽孢杆菌属(Bacillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、巴氏发菌属(Balneatrix)、巴尔通体属(Bartonella)、伯杰菌属(Bergeyella)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、嗜胆菌属(Bilophila)、布兰汉氏菌属(Branhamella)、疏螺旋体属(Borrelia)、博德特氏菌属(Bordetella)、短螺旋菌属(Brachyspira)、短芽孢杆菌(Brevibacillus)、短杆菌属(Brevibacterium)、短单胞菌属(Brevundimonas)、布鲁氏菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、鞘杆菌属(Calymmatobacteria)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、嗜二氧化碳菌属(Capnocytophaga)、心杆菌属(Cardiobacterium)、卡氏菌属(Catonella)、西地西菌属(Cedecea)、纤维单胞菌属(Cellulomonas)、蜈蚣菌属(Centipeda)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、色杆菌属(Chromobacterium)、金黄杆菌属(Chyseobacteria)、单胞菌属(Chryseomonas)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、柯林斯菌属(Collinsella)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、柯克斯体属(Coxiella)、隐秘杆菌属(Cryptobacterium)、代尔夫特菌属(Delftia)、皮肤杆菌属(Dermabacter)、嗜皮菌属(Dermatophilus)、脱硫单胞菌属(Desulfomonas)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、小杆菌属(Dialister)、偶蹄形菌属(Dichelobacter)、狡诈球菌属(Dolosicoccus)、狡诈球菌属(Dolosigranulum)、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、埃格特菌属(Eggerthella)、埃立克体属(Ehrlichia)、艾肯菌属(Eikenella)、稳杆菌属(Empedobacter)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、欧文氏菌属(Erwinia)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、埃希氏菌属(Escherichia)、真杆菌属(Eubacterium)、爱文氏菌属(Ewingella)、微小杆菌属(Exiguobacterium)、费克蓝姆氏菌属(Facklamia)、产线菌属(Filifactor)、黄单胞菌属(Flavimonas)、黄杆菌属(Flavobacterium)、柔螺菌属(Flexispira)、弗朗西丝菌属(Francisella)、梭杆菌属(Fusobacterium)、加德纳菌属(Gardnerella)、孪生球菌属(Gemella)、格鲁比卡氏菌属(Globicatella)、戈登氏菌属(Gordona)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、哈夫尼亚菌属(Hafnia)、螺杆菌属(Helicobacter)、创伤球菌属(Helococcus)、霍尔德曼氏菌属(Holdemania)、Ignavigranum、约翰森氏菌属(Johnsonella)、金氏菌属(Kingella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、考克氏菌属(Kocuria)、科泽菌属(Koserella)、库特氏菌属(Kurthia)、球菌属(Kytococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、劳特罗普氏菌属(Lautropia)、勒克氏菌属(Leclercia)、军团菌属(Legionella)、勒米诺菌属(Leminorella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、纤毛菌属(Leptotrichia)、明串珠菌属(Leuconostoc)、李斯特菌属(Listeria)、利斯顿氏菌属(Listonella)、巨球形菌属(Megasphaera)、甲基杆菌属(Methylobacterium)、微杆菌属(Microbacterium)、微球菌属(Micrococcus)、光冈菌属(Mitsuokella)、动弯杆菌属(Mobiluncus)、米勒氏菌属(Moellerella)、莫拉氏菌属(Moraxella)、摩根氏菌属(Morganella)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、香味菌属(Myroides)、奈瑟氏菌(Neisseria)、诺卡氏菌属(Nocardia)、拟诺卡氏菌属(Nocardiopsis)、苍白杆菌属(Ochrobactrum)、卵黄杆菌属(Oeskovia)、寡源杆菌属(Oligella)、东方体属(Orientia)、类芽孢杆菌属(Paenibacillus)、泛菌属(Pantoea)、副衣原体属(Parachlamydia)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)、片球菌属(Pediococcus)、消化球菌属(Peptococcus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、发光杆菌属(Photobacterium)、光杆状菌属(Photorhabdus)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、卟啉菌属(Porphyrimonas)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、变形杆菌属(Proteus)、普罗维登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、假诺卡氏菌属(Pseudonocardia)、假分枝杆菌(Pseudoramibacter)、嗜冷杆菌属(Psychrobacter)、拉恩氏菌属(Rahnella)、拉尔斯顿氏菌属(Ralstonia)、红球菌属(Rhodococcus)、立克次体(Rickettsia)、罗卡利马氏体属(Rochalimaea)、玫瑰单胞菌属(Roseomonas)、罗斯氏菌属(Rothia)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、沙门氏菌属(Salmonella)、月形单胞菌属(Selenomonas)、小蛇菌属(Serpulina)、沙雷氏菌属(Serratia)、舍文氏菌属(Shewenella)、志贺氏菌属(Shigella)、芯卡体属(Simkania)、史雷克氏菌属(Slackia)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas)、螺菌属(Spirillum)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、寡养单胞菌(Stenotrophomonas)、口腔球菌属(Stomatococcus)、链杆菌属(Streptobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、链霉菌属(Streptomyces)、琥珀弧菌(Succinivibrio)、萨特氏菌属(Sutterella)、萨顿氏菌属(Suttonella)、塔特姆菌属(Tatumella)、泰氏菌属(Tissierella)、塔特姆菌属(Trabulsiella)、密螺旋体属(Treponema)、养障体属(Tropheryma)、冢村菌属(Tsakamurella)、苏黎士菌属(Turicella)、脲原体属(Ureaplasma)、漫游球菌属(Vagococcus)、韦荣氏球菌属(Veillonella)、弧菌属(Vibrio)、威克斯菌属(Weeksella)、沃廉菌属(Wolinella)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、致病杆菌属(Xenorhabdus)、耶尔森菌属(Yersinia)和预研菌属(Yokenella)。

在一些实施方案中，本文所述的感染是选自以下的至少一种细菌的感染：欧洲放线菌(Actimomyces europeus)、乔治亚放线菌(Actimomyces georgiae)、戈氏放线菌(Actimomyces gerencseriae)、墓地放线菌(Actimomyces graevenitzii)、伊氏放线菌(Actimomyces israelii)、麦尔放线菌(Actimomyces meyeri)、内氏放线菌(Actimomycesnaeslundii)、纽氏放线菌纽氏亚种(Actimomyces neuii neuii)、纽氏放线菌无硝亚种(Actimomyces neuii anitratus)、龋齿放线菌(Actimomyces odontolyticus)、辐射放线菌(Actimomyces radingae)、土生放线菌(Actimomyces turicensis)、粘性放线菌(Actimomyces viscosus)、溶菌性节杆(Arthrobacter creatinolyticus)、康明氏节杆菌(Arthrobacter cumminsii)、沃尔乌氏节杆菌(Arthrobacter woluwensis)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、环状芽孢杆菌(Bacilluscirculans)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)、类香味芽孢杆菌(Bacillusmyroides)、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus)、球形芽孢杆菌(Bacillus sphaericus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、阿氏疏螺旋体(Borrelia afzelii)、安氏疏螺旋体(Borrelia andersonii)、比塞蒂疏螺旋体(Borrelia bissettii)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、伽氏疏螺旋体(Borreliagarinii)、日本疏螺旋体(Borrelia japonica)、卢西坦疏螺旋体(Borrelia lusitaniae)、坦尼基疏螺旋体(Borrelia tanukii)、特迪疏螺旋体(Borrelia turdi)、瓦莱伯氏疏螺旋体(Borrelia valaisiana)、高加索氏疏螺旋体(Borrelia caucasica)、广花疏螺旋体(Borrelia crocidurae)、轮叶疏螺旋体(Borrelia recurrentis)、杜氏疏螺旋体(Borrelia duttoni)、格氏疏螺旋体(Borrelia graingeri)、赫氏疏螺旋体(Borreliahermsii)、西班牙疏螺旋体(Borrelia hispanica)、疏叶疏螺旋体(Borrelialatyschewii)、马氏疏螺旋体(Borrelia mazzottii)、帕克氏疏螺旋体(Borreliaparkeri)、波斯疏螺旋体(Borrelia persica)、回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)、墨西哥疏螺旋体(Borrelia turicatae)、委内瑞拉疏螺旋体(Borrelia venezuelensi)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、欣茨博德特氏菌(Bordetella hinzii)、霍氏博德特氏菌(Bordetella holmseii)、副百日咳博德特氏菌(Bordetellaparapertussis)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、创口博德特氏菌(Bordetella trematum)、撤丁岛梭菌(Clostridium absonum)、阿根廷梭菌(Clostridiumargentinense)、巴氏梭菌(Clostridium baratii)、双发酵梭菌(Clostridiumbifermentans)、拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii)、丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)、尸体梭菌(Clostridium cadaveris)、肉食梭菌(Clostridium carnis)、隐藏梭菌(Clostridium celatum)、梭状梭菌(Clostridium clostridioforme)、匙形梭菌(Clostridiumcochlearium)、耳蜗形梭菌(Clostridium cocleatum)、谲诈梭菌(Clostridium fallax)、戈氏梭菌(Clostridium ghonii)、乙醇酸梭菌(Clostridiumglycolicum)、溶血梭菌(Clostridium haemolyticum)、矛形梭菌(Clostridiumhastiforme)、溶组织梭菌(Clostridium histolyticum)、吲哚梭菌(Clostridiumindolis)、无毒梭菌(Clostridiuminnocuum)、不规则梭菌(Clostridiumirregulare)、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)、泥渣梭菌(Clostridium limosum)、雄性梭菌(Clostridium malenominatum)、诺维氏梭菌(Clostridium novyi)、乳清酸梭菌(Clostridium oroticum)、副产梭菌(Clostridium paraputrificum)、毛状梭菌(Clostridium piliforme)、腐化梭菌(Clostridium putrefasciens)、多枝梭菌(Clostridium ramosum)、腐败梭菌(Clostridium septicum)、索氏梭菌(Clostridiumsordelii)、楔形梭菌(Clostridium sphenoides)、生孢梭菌(Clostridium sporogenes)、近端梭菌(Clostridium subterminale)、共生梭菌(Clostridium symbiosum)、第三梭菌(Clostridium tertium)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、大肠埃希菌(Escherichiacoli)、费格森埃希菌(Escherichia fergusonii)、赫尔曼埃希菌(Escherichiahermanii)、伤口埃希菌(Escherichia vulneris)、鸟肠球菌(Enterococcus avium)、钻黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)、盲肠肠球菌(Enterococcus cecorum)、殊异肠球菌(Enterococcus dispar)、坚强肠球菌(Enterococcus durans)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、黄色肠球菌(Enterococcus flavescens)、鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、病臭肠球菌(Enterococcus malodoratus)、蒙氏肠球菌(Enterococcus mundtii)、伪鸟肠球菌(Enterococcus pseudoavium)、棉子糖肠球菌(Enterococcus raffinosus)、孤立肠球菌(Enterococcus solitarius)、埃及嗜血杆菌(Haemophilus aegyptius)、嗜沫嗜血杆菌(Haemophilus aphrophilus)、嗜肺嗜血杆菌(Haemophilus paraphrophilus)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、惰性嗜血杆菌(Haemophilus segnis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、解鸟氨酸克雷伯氏菌(Klebsiella ornitholytica)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、植生克雷伯氏菌(Klebsiella planticola)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、臭鼻克雷伯氏菌(Klebsiella ozaenae)、土生克雷伯氏菌(Klebsiella terrigena)、伊氏李斯特菌(Lysteria ivanovii)、单核细胞增生李斯特菌(Lysteria monocytogenes)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、蜂房分枝杆菌(Mycobacterium alvei)、亚洲分枝杆菌(Mycobacterium asiaticum)、金色分枝杆菌(Mycobacterium aurum)、鸟分支杆菌(Mycobacterium avium)、波希米亚分枝杆菌(Mycobacterium bohemicum)、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、布兰氏分枝杆菌(Mycobacterium branderi)、布鲁曼分枝杆菌(Mycobacterium brumae)、隐藏分枝杆菌(Mycobacterium celatum)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、丘邦分枝杆菌(Mycobacterium chubense)、汇合分枝杆菌(Mycobacterium confluentis)、孔氏分枝杆菌(Mycobacterium conspicuum)、库克分枝杆菌(Mycobacterium cookii)、微黄分枝杆菌(Mycobacterium flavescens)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、加的斯分枝杆菌(Mycobacterium gadium)、胃分枝杆菌(Mycobacterium gastri)、生殖分枝杆菌(Mycobacterium genavense)、戈登分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)、古氏分枝杆菌(Mycobacterium goodii)、嗜血分枝杆菌(Mycobacterium haemophilum)、哈氏分枝杆菌(Mycobacterium hassicum)、细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)、穿插分枝杆菌(Mycobacteriuminterjectum)、海德氏分枝杆菌(Mycobacterium heidelberense)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、慢枝分枝杆菌(Mycobacterium lentiflavum)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、马尔默分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)、海生分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、微小分枝杆菌(Mycobacterium microgenicum)、田鼠分枝杆菌(Mycobacterium microti)、产粘液分支杆菌(Mycobacterium mucogenicum)、新金牛分枝杆菌(Mycobacterium neoaurum)、非生色分枝杆菌(Mycobacteriumnonchromogenicum)、外来分枝杆菌(Mycobacterium peregrinum)、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)、瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、施氏分枝杆菌(Mycobacterium shimoidei)、猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、斯氏分枝杆菌(Mycobacterium szulgai)、土分枝杆菌(Mycobacterium terrae)、耐热分枝杆菌(Mycobacterium thermoresistabile)、三分枝杆菌(Mycobacterium triplex)、次要分枝杆菌(Mycobacterium triviale)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、托斯卡分枝杆菌(Mycobacterium tusciae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)、沃尔宁斯基分枝杆菌(Mycobacterium wolinskyi)、异种分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、颊支原体(Mycoplasma buccale)、咽支原体(Mycoplasma faucium)、发酵支原体(Mycoplasmafermentans)、生殖支原体(Mycoplasma genitalium)、人形支原体(Mycoplasma hominis)、亲脂性支原体(Mycoplasma lipophilum)、口头支原体(Mycoplasma orale)、穿透支原体(Mycoplasma penetrans)、梨支原体(Mycoplasma pirum)、肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、基层支原体(Mycoplasma primatum)、唾液支原体(Mycoplasmasalivarium)、精原支原体(Mycoplasma spermatophilum)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、绿针假单胞菌(Pseudomonaschlororaphis)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、浅黄假单胞菌(Pseudomonasluteola)、门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)、蒙氏假单胞菌(Pseudomonasmonteilii)、栖麦假单胞菌(Pseudomonas oryzihabitans)、穿孔假单胞菌(Pseudomonaspertocinogena)、假产碱假单胞菌(Pseudomonas pseudalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、施氏假单孢菌(Pseudomonas stutzeri)、非洲立克次体(Rickettsia africae)、小蛛立克次体(Rickettsia akari)、澳大利亚立克次体(Rickettsia australis)、康氏立克次体(Rickettsia conorii)、猫立克次体(Rickettsiafelis)、本尼立克次体(Rickettsia honei)、日本立克次体(Rickettsia japonica)、蒙古立克次体(Rickettsia mongolotimonae)、普氏立克次体(Rickettsia prowazekii)、立克次体立克次体(Rickettsia rickettsiae)、西伯利亚立克次体(Rickettsia sibirica)、斯洛伐克立克次体(Rickettsia slovaca)、伤寒立克次体(Rickettsia typhi)、猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis choleraesuis)、阿里桑沙门氏菌(Salmonellacholeraesuis arizonae)、邦戈沙门氏菌(Salmonella choleraesuis bongori)、重利桑沙门氏菌(Salmonella choleraesuis diarizonae)、胡特沙门氏菌(Salmonellacholeraesuis houtenae)、印度霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis indica)、萨拉姆沙门菌(Salmonella choleraesuis salamae)、肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、博伊氏志贺氏菌(Shigella boydii)、痢疾志贺氏菌(Shigelladysentaeriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索尼氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耳葡萄球菌(Staphylococcusauricularis)、头状葡萄球菌(Staphylococcus capitis capitis)、解脲葡萄球菌(Staphylococcus c.ureolyticus)、山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、科氏葡萄球菌科氏亚种(Staphylococcus cohniicohnii)、解脲葡萄球菌(Staphylococcus c.urealyticus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、马胃葡萄球菌(Staphylococcus equorum)、鹑鸡葡萄球菌(Staphylococcus gallinarum)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis hominis)、新生葡萄球菌(Staphylococcush.novobiosepticius)、猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、卢顿葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、巴斯德葡萄球菌(Staphylococcus pasteuri)、解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、施莱费里葡萄球菌(Staphylococcus schleiferi schleiferi)、凝固酶葡萄球菌(Staphylococcuss.coagulans)、松鼠葡萄球菌(Staphylococcus sciuri)、模拟葡萄球菌(Staphylococcussimulans)、华氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、木糖葡萄球菌(Staphylococcusxylosus)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、犬链球菌(Streptococcus canis)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae dysgalactiae)、似马停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae equisimilis)、马链球菌马亚种(Streptococcus equiequi)、马链球菌兽瘟亚种(Streptococcus equi zooepidemicus)、海豚链球菌(Streptococcus iniae)、豕链球菌(Streptococcus porcinus)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、星座链球菌星座亚种(Streptococcus constellatus constellatus)、星座链球菌咽炎亚种(Streptococcus constellatus pharyngidis)、中间链球菌(Streptococcusintermedius)、轻型链球菌(Streptococcus mitis)、口腔链球菌(Streptococcusoralis)、血链球菌(Streptococcus sanguinis)、嵴链球菌(Streptococcus cristatus)、戈登链球菌(Streptococcus gordonii)、副血链球菌(Streptococcus parasanguinis)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、前庭链球菌(Streptococcus vestibularis)、仓鼠链球菌(Streptococcus criceti)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、鼠链球菌(Streptococcus ratti)、远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)、酸性链球菌(Streptococcus acidominimus)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、马链球菌(Streptococcus equinus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、猪链球菌(Streptococcus suis)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、鲨鱼弧菌(V.carchariae)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、辛辛那提弧菌(C.cincinnatiensis)、海鱼弧菌(Vibriodamsela)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、弗尼斯弧菌(Vibrio furnissii)、霍氏弧菌(Vibrio hollisae)、梅氏弧菌(Vibrio metschnikovii)、拟态弧菌(Vibrio mimicus)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、阿尔氏耶尔森氏菌(Yersinia aldovae)、伯氏耶尔森菌(Yersiniabercovieri)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、弗氏耶尔森菌(Yersiniafrederiksenii)、中间耶尔森菌(Yersinia intermedia)、克氏耶尔森菌(Yersiniakristensenii)、莫氏耶尔森菌(Yersinia mollaretii)、假结核耶尔森菌(Yersiniapseudotuberculosis)和罗氏耶尔森菌(Yersinia rohdei)。

在一些实施方案中，本文所述的感染是至少一种真菌的感染。在一些实施方案中，本文所述的感染是选自念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、组织胞浆菌属、肺孢子菌属和葡萄穗霉属的属的至少一种真菌的感染。在一些实施方案中，本文所述的感染是至少一种选自以下的真菌的感染：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、白色念珠菌、都柏林念珠菌、光滑念珠菌(Torulopsis glabrata)、光滑球拟酵母(Torulopsis glabrata)、季也蒙念珠菌(Candidaguilliermondii)(季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)；Yamadazymaguilliermondii)、克柔念珠菌(Candida krusei)(东方伊萨酵母(Issatchenkiaorientalis))、葡萄牙念珠菌(Candida.Lusitaniae)(葡萄牙棒孢酵母(Clavisporalusitaniae))、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、假热带念珠菌(Candidapseudotropicalis)(乳酒念珠菌(C.kefyr)；鹰嘴豆孢克鲁维酵母(Kluyveromycescicerisporus)；脆壁克鲁维酵母(K.fragilis)；马克斯克鲁维酵母(K.marxianus))、热带念珠菌(Candida Tropicalis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、卡氏肺孢子菌(Pneumocystis carinii)、耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jiroveci)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)。

在一些实施方案中，本文所述的感染是至少一种寄生虫的感染。在一些实施方案中，本文所述的感染是选自以下属的至少一种寄生虫的感染：外寄生虫、原生生物和蠕虫如绦虫、吸虫和/或蛔虫。在一些实施方案中，本文所述的感染是至少一种选自以下的寄生虫的感染：棘阿米巴属(Acanthamoeba spp.)、十二指肠钩口线虫(Ancylostoma duodenale)、美洲板线虫(Necator americanus)、管圆线虫(Angiostrongylus)、异尖线虫(Anisakis)、蜘蛛纲(Arachnida)、硬蜱科(Ixodidae)和蜘蛛科(Argasidae)、蜘蛛纲：恙螨科(Trombiculidae)、原棘头虫纲(Archiacanthocephala)、念珠棘虫(Moniliformismoniliformis)、蛔虫属(Ascarissp.)似蚓蛔线虫(Ascaris lumbricoides)、巴贝虫属(Babesia)分歧巴贝虫(B.divergens)、二联巴贝虫(B.bigemina)、马巴贝虫(B.equi)、微小巴贝虫(B.microfti)、邓肯巴贝虫(B.duncani)、狒狒阿米巴原虫(Balamuthiamandrillaris)、结肠小袋绦虫(Balantidium coli)、贝式蛔虫(Baylisascarisprocyonis)、古巴伯特绦虫(Bertiella mucronata)、司氏伯特绦虫(Bertiella studeri)、芽囊原虫属(Blastocystis spp.)、马来丝虫(Brugia malayi)、帝汶丝虫(Brugiatimori)、绦虫纲(Cestoda)、多头绦虫(Taenia multiceps)、臭虫科(Cimicidae)、温带臭虫(Cimex lectularius)、热带臭虫(Cimex hemipterus)、华支睾吸虫(Clonorchissinensis)、泰国支睾吸虫(Clonorchis viverrini)、螺旋锥蝇(Cochliomyiahominivorax)、隐孢子虫(Cryptosporidium spp.)、圆孢子虫(Cyclosporacayetanensis)、毛囊蠕形螨(Demodex folliculorum)、皮脂蠕形螨(Demodex brevis)、犬毛囊虫(Demodex canis)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、人肤蝇(Dermatobiahominis)、矛形双腔吸虫(Dicrocoelium dendriticum)、脆弱双核阿米巴(Dientamoebafragilis)、肾膨结线虫(Dioctophyme renale)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothriumlatum)、麦地那龙线虫(Dracunculus medinensis)、细粒棘球绦虫(Echinococcusgranulosus)、多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)、福氏棘球绦虫(E.vogeli)、少节棘球绦虫(E.oligarthrus)、Echinostoma echinatum、溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)、蠕形住肠蛲虫(Enterobius vermicularis)、格里氏蛲虫(Enterobiusgregorii)、肝片吸虫(Fasciola hepatica)、大片吸虫(Fasciola gigantic)、布氏姜片虫(Fasciolopsis buski)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、棘颚口线虫(Gnathostomaspinigerum)、刚刺颚口线虫(Gnathostoma hispidum)、Halicephalobus gingivalis、微小膜壳绦虫(Hymenolepis nana)、缩小膜壳绦虫(Hymenolepis diminuta)、昆虫纲(Insecta)、双翅目(Diptera)、贝氏等孢球虫(Isospora belli)、毒厉螨(Laelapsechidnina)、利什曼原虫属(Leishmania spp.)、锯齿状舌形虫(Linguatula serrata)、吸血异脂刺螨(Liponyssoides sanguineus)、Loa loa filarial、链尾丝虫(Mansonellastreptocerca)、横川后殖吸虫(Metagonimus yokogawai)、结合次睾吸虫(Metorchisconjunctus)、福氏耐格里变形虫(Naegleria fowleri)、狂蝇总科(Oestroidea)、丽蝇科(Calliphoridae)、麻蝇科(Sarcophagidae)、旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)、麝后睾吸虫(Opisthorchis viverrini)、猫后睾吸虫(Opisthorchis felineus)、华枝睾吸虫(Clonorchis sinensis)、柏氏禽刺螨(Ornithonyssus bacoti)、囊禽刺螨(Ornithonyssusbursa)、林禽刺螨(Ornithonyssus sylviarum)、卫氏并殖吸虫(Paragonimuswestermani)、非洲并殖吸虫(Paragonimus africanus)、卡里并殖吸虫(Paragonimuscaliensis)、猫肺并殖吸虫(Paragonimus kellicotti)、斯氏并殖吸虫(Paragonimusskrjabini)、双侧宫并殖吸虫(Paragonimus uterobilateralis)、头虱(Pediculushumanus capitis)、体虱(Pediculus humanus humanus)、恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫curtisi亚种(Plasmodiumovale curtisi)、卵形疟原虫wallikeri亚种(Plasmodium ovale wallikeri)、三日疟原虫(Plasmodiummalariae)、诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)、耻阴虱(Pthirus pubis)、西伯鼻孢子菌(Rhinosporidium seeberi)、牛人肉孢子虫(Sarcocystis bovihominis)、人肉孢子虫(Sarcocystis suihominis)、疥螨(Sarcoptes scabiei)、埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)、日本血吸虫(Schistosoma japonicum)、曼氏血吸虫(Schistosomamansoni)、间插血吸虫(Schistosoma intercalatum)、湄公河血吸虫(Schistosomamekongi)、血吸虫属(Schistosoma sp.)、蚤目(Siphonaptera)、潜蚤亚科(Pulicinae)、欧猥迭宫绦虫(Spirometra erinaceieuropaei)、粪类圆线虫(Strongyloidesstercoralis)、牛带绦虫(Taenia saginata)、猪带绦虫(Taenia solium)、加利福尼亚吸吮线虫(Thelazia californiensis)、结膜吸吮线虫(Thelazia callipaeda)、犬弓蛔虫(Toxocara canis)、猫弓蛔虫(Toxocara cati)、狮弓蛔虫(Toxascaris leonine)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、旋毛形线虫(Trichinella spiralis)、布氏旋毛虫(Trichinella britovi)、纳氏旋毛虫(Trichinella nelsoni)、乡土旋毛虫(Trichinellanative)、毛毕属血吸虫(Trichobilharzia regenti)、裂体科(Schistosomatidae)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、毛首鞭形线虫(Trichuris trichiura)、犬鞭虫(Trichuris vulpis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、穿皮潜蚤(Tunga penetrans)和班氏丝虫(Wuchereria bancrofti)

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗感染，其中所述固体药物组合物包含抗感染剂，特别是本文所述的抗感染剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗感染，其中压实的载体物质包含抗感染剂，特别是本文所述的抗感染剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗感染，其中压实的载体物质包含抗感染剂，特别是本文所述的抗感染剂。

感染的症状例如食欲减退、恶心和呕吐可能会使治疗期间治疗药物的摄入变得复杂。本发明提供的手段和方法有利于在感染的情况下摄入治疗剂并且可以加速吸收。

因此，本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善感染的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗偏头痛。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗偏头痛。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗偏头痛。

如本文所用，术语“偏头痛”是指可能伴有包括恶心、呕吐或对光敏感在内的症状的头痛。与偏头痛相关的疼痛通常被描述为单侧搏动性疼痛。偏头痛发生前可能会出现视觉障碍，例如光环、闪光、波浪线、奇怪的味道或气味、麻木、刺痛、眩晕、耳鸣或感觉身体的一部分在大小或形状上扭曲。在某些实施方案中，本文所述的偏头痛是无先兆的偏头痛。在某些实施方案中，本文所述的偏头痛是有先兆的偏头痛。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗偏头痛，其中所述固体药物组合物包含抗偏头痛剂，特别是本文所述的抗偏头痛剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗偏头痛，其中压实的载体物质包含抗偏头痛剂，特别是本文所述的抗偏头痛剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗偏头痛，其中压实的载体物质包含抗偏头痛剂，特别是本文所述的抗偏头痛剂。

偏头痛的症状例如食欲减退、恶心、吸收减少和呕吐可能会使治疗期间治疗药物的摄入变得复杂。此外，如果及早治疗，偏头痛发作往往不会那么严重。本发明提供的手段和方法有利于在偏头痛的情况下摄入治疗剂并且可以加速吸收。

因此，本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善偏头痛的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗睡眠障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗睡眠障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗睡眠障碍。

如本文所用，术语“睡眠障碍”是指与入睡和保持睡眠相关的障碍。在一些实施方案中，本文所述的睡眠障碍是选自以下的睡眠障碍：慢性失眠、不规则的睡眠-觉醒时间表、不能维持规律的睡眠时间表的轮班工作、时差反应、抑郁相关的睡眠障碍。术语“失眠”用于描述与患者感觉睡眠不足或睡眠不安宁相关的所有状况。睡眠障碍是一般医疗实践中最常见的症状之一。失眠是一种常见的症状，有13％至45％的成年人口有失眠症状。睡眠障碍的症状包括但不限于夜间频繁或持续入睡困难、频繁夜间醒来和/或清晨醒来。失眠本身可能有多种形式，但似乎与年龄、性别和个人的心理病理状态关系最为密切，对老年人和女性尤为重要。因此，睡眠障碍的治疗可包括诱导和延长有需要的患者的睡眠。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗睡眠障碍，其中所述固体药物组合物包含麻醉剂，特别是本文所述的麻醉剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗睡眠障碍，其中压实的载体物质包含麻醉剂，特别是本文所述的麻醉剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗睡眠障碍，其中压实的载体物质包含麻醉剂，特别是本文所述的麻醉剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗睡眠障碍，其中所述固体药物组合物包含镇静剂，特别是本文所述的镇静剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗睡眠障碍，其中压实的载体物质包含镇静剂，特别是本文所述的镇静剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗睡眠障碍，其中压实的载体物质包含镇静剂，特别是本文所述的镇静剂。

睡眠障碍的症状需要治疗剂的快速吸收，以确保快速起效。本发明提供的手段和方法有利于在睡眠障碍的情况下摄入治疗剂并且可以加速吸收。

因此，本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善睡眠障碍的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗抑郁障碍。

如本文所用，术语“抑郁障碍”是指通常以持续悲伤情绪和/或对大多数活动失去兴趣或快乐为特征的精神障碍。

在某些实施方案中，本文所述的抑郁障碍是选自以下的抑郁障碍：重度抑郁障碍、单相抑郁症、伴有焦虑困扰的抑郁症、心境恶劣(也称为心境恶劣障碍)、非典型抑郁症、抑郁症(情绪)、忧郁性抑郁症、精神病性抑郁症、老年抑郁症、心理社会压力相关抑郁症和产后抑郁症。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其用于治疗抑郁障碍，其中所述固体药物组合物包含抗抑郁剂，特别是本文所述的抗抑郁剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实的载体物质，其用于治疗抑郁障碍，其中压实的载体物质包含抗抑郁剂，特别是本文所述的抗抑郁剂。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其用于治疗抑郁障碍，其中压实的载体物质包含抗抑郁剂，特别是本文所述的抗抑郁剂。

患有抑郁障碍的患者的治疗依从性往往较差，并且抑郁障碍的一些症状(例如抑郁发作期间的自杀念头)需要治疗剂的快速吸收，以确保快速起效。本发明提供的手段和方法有利于在抑郁障碍的情况下摄入治疗剂并且可以加速吸收。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善抑郁障碍的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其中儿科疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其中老年疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的固体药物组合物，其中老年和儿科疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实载体物质，其中儿科疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实载体物质，其中老年疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的压实载体物质，其中所述老年和儿科疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其中儿科疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其中老年疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及根据本发明使用的载体颗粒，其中老年和儿科疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗兽医疾病或障碍的固体药物组合物。

在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗兽医疾病或障碍的压实的载体物质。

在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗兽医疾病或障碍的载体颗粒。

如本文所用，术语“兽医疾病或障碍”是指可以通过本文所述的治疗剂治疗的非人类动物的任何疾病或障碍。

在一些实施方案中，本文所述的非人类动物是指脊椎动物。在一些实施方案中，本文所述的非人类动物是指哺乳动物。在一些实施方案中，本文所述的非人类动物是指选自以下的非人类动物：牛、猪、小鼠、大鼠、猫、狗、骆驼、美洲驼、马、山羊、兔、绵羊、仓鼠、仓鼠、豚鼠、鲸鱼、鸟类鸟类(例如鸭、鸡、鹅)、非人类灵长类动物、猴、猿、狒狒和黑猩猩。

在一些实施方案中，本文所述的兽医疾病或障碍是指至少一种选自以下的疾病或障碍：炭疽病、布鲁氏菌病、弯曲杆菌病、传染性臁疮、隐孢子虫病、大肠杆菌病、流感、钩端螺旋体病、李斯特菌病、Q热、狂犬病、癣和沙门氏菌病。

由于非人类动物的合作有限，对非人类动物施用的治疗可能会很复杂。兽医疾病或障碍可能进一步阻碍施用。例如，非人类动物可能由于兽医疾病或障碍或者由于缺乏合作意愿而吞咽药物有困难。本发明的手段和方法使得能够、促进和/或加速治疗剂向非人类动物的鼻、颊、舌下、支气管内、阴道、尿道和/或直肠施用。

因此，本发明至少部分基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善兽医疾病或障碍的治疗。

在某些实施方案中，本发明涉及用于诊断目的的固体药物组合物。

在某些实施方案中，本发明涉及用于诊断目的的压实载体物质。

在某些实施方案中，本发明涉及用于诊断目的的载体颗粒。

在某些实施方案中，本发明涉及包含和/或负载有诊断标记物的固体药物组合物、压实的载体物质和/或载体颗粒。

如本文所述，术语“诊断标记物”可以是在施用给受试者后可用于成像技术的任何标记物。在一些实施方案中，本文所述的诊断标记物包含选自Fe、Mg、Al、Mn、V、Ti、Cu、Ga、Ge、Ag、Au、Sm、U、Zn、Pt和Sn的金属。在某些实施方案中，本文所述的诊断标记物包含至少一种选自Si、S、Sb、I和C的非金属。在一些实施方案中，本文所述的诊断标记物包含至少一种造影剂。在一些实施方案中，本文所述的诊断标记物包含至少一种富集同位素。在一些实施方案中，富集同位素是锝-99m、碘-123和/或铊-201。在一些实施方案中，本文所述的诊断标记物发射伽马辐射。

在某些实施方案中，本发明涉及用于闪烁照相的固体药物组合物。

在某些实施方案中，本发明涉及用于闪烁照相的压实载体物质。

在某些实施方案中，本发明涉及用于闪烁照相的载体颗粒。

本发明的手段和方法在闪烁照相中的使用可以通过本文所述的某些诊断标记物来实现。

在诊断目的的背景下，简单、快速和/或靶特异性递送(例如，诊断标记物)对于诊断过程的速度和精确度可能是至关重要的。本发明的手段和方法可以改善、促进和/或加速诊断标记物在诊断过程中的递送。

因此，本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现：根据本发明的固体药物组合物、根据本发明生产的压实的载体物质或根据本发明的载体颗粒可以改善或促进诊断程序。

“一个”、“一种”和“该”在本文中用于指代一个或多个(即，至少一个、或一个或多个)语法对象。

“或”应当理解为意指备选方案中的任一者、两者或其任意组合。

“和/或”应当理解为意指备选方案中的一种或两种选择。

在整个说明书中，除非上下文另有要求，词语“包括”、“包含”和“含有”将被理解为暗示包括规定的步骤或元件或者步骤或元件组，但不排除任何其他步骤或元件或者步骤或元件组。

术语“包括”和“包含”同义使用。“优选”是指一系列选项中的一个选项，不排除其他选项。“例如”是指一个示例，但不限于所提到的示例。“由......组成”的意思是包括并限于短语“由......组成”之后的任何内容。

如本文所用，术语“约”或“大约”是指给定值或范围“20％以内”，更优选“10％以内”，甚至更优选“5％以内”。

本说明书通篇提及“一个实施方案”、“实施方案”、“特定实施方案”、“相关实施方案”、“某一实施方案”、“另外的实施方案”、“一些实施方案”、“具体实施方案”或“另一实施方案”或其组合意味着结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的各个地方出现的前述短语不一定都指同一实施方案。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。还应当理解，一个实施方案中的特征的肯定叙述充当在特定实施方案中排除该特征的基础。

药剂(例如治疗剂)的“有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现期望的治疗或预防结果的量。此外，有效量可取决于个体患者的病史、年龄、体重、家族史、基因组成(例如HLA基因型)、心肌炎的阶段、先前或伴随治疗的类型(如果有的话)以及接受治疗的对象的其他个体特征。

本文所用的“受试者”是动物，例如哺乳动物，包括灵长类动物(例如人类、非人类灵长类动物，例如猴和黑猩猩)、非灵长类动物(例如牛、猪、骆驼、美洲驼、马、山羊、兔、绵羊、仓鼠、豚鼠、猫、狗、大鼠、小鼠、马和鲸鱼)或鸟(例如鸭或鹅)。

本发明将在以下实施例中进一步描述，这些实施例并不限制权利要求中描述的本发明的范围。

附图说明

图1：模板材料去除之前载体颗粒的电子显微照片扫描。层状层的片状结构被视为花瓣。

图2：根据本发明制备的模板化反转颗粒(templated inverted particle，TIP)的电子显微照片扫描。中空空隙是由于从颗粒中去除模板材料而产生的。

图3：本发明实施方案的示意图。

图4：A)嵌入环氧树脂中的TIP颗粒的横截面。较大的内径(由最长的箭头表示)为23.6微米，较短的内径(由第二长的箭头表示)为18.8微米。小箭头之间的距离(壳厚度)分别为(a)5.87、(b)4.63、(c)6.06、(d)5.27和(e)5.14微米。TM4000 5kV 7.5mm x 2.50kBSEL；尺度20.0μm B)几种颗粒的概观。

图5：负载伊维菌素的TIP颗粒。球状结构对应于负载的伊维菌素。TM40005kV7.8mm x 3.00k BSE H；尺度10.0μm。

图6：Partek ODT崩解。将片剂放入蒸馏水中10秒后拍摄的照片。总崩解时间为约60秒。

图7：TIP ODT崩解。在与蒸馏水接触6秒后拍摄照片。此时，片剂已经彻底崩解。

图8：将片剂投入蒸馏水中1分钟后拍摄的片剂崩解照片。A)根据CN1292803C中公开的方法制备的片剂(左)和TIP ODT(右)的崩解时间的比较。B)根据US8940203中公开的方法制备的压块的崩解时间测试。照片是在将多孔物体投入蒸馏水中1分钟后拍摄的。没有观察到崩解的迹象。

图9：从坩埚中取出后所得多孔陶瓷的视图。

图10：用US8940203(实施例1)中公开的方法制备的颗粒片剂。片剂很脆弱，从模具中弹出后就会散开。

图11：用US8940203(实施例1)中公开的方法制备的所得陶瓷的SEM显微照片。切割结构以显示内部孔隙。照片中可以清楚地看到多孔结构(大孔)。

图12：单个孔的特写视图。包围材料为微孔烧结羟基磷灰石。

图13：通过烧结法制备的多孔陶瓷，切割以显示内部多孔结构。

实施例

实施例1：模板化药物载体的生产

将模板材料(碳酸钙200g，Natura 330，Lehmann&Foss&Co.,Germany)在剧烈搅拌(200-700RPM)下在具有光滑玻璃衬里或带挡板的反应容器(容器体积1.2升)中悬浮于水中，水体积为650ml。设定的搅拌速度与反应器和搅拌器的几何形状相结合必须确保Re>10e+4(即稳定的湍流混合)。化学沉淀过程是通过将正磷酸溶液(41.1ml H₃PO₄(85％)，用去离子水稀释至150ml)以每分钟1.4g酸溶液泵入碳酸钙水悬浮液中来进行的。在此过程中，羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)片层开始在模板材料表面生长，从而形成层状层(一级结构)。该反应的化学计量如下：

2CaCO₃(固体)+1.2H₃PO₄(液体)→0.2Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂+1.6H₂O+2CO₂(气体)

将模板材料和载体材料加热至1100℃ 1小时以诱导模板材料的CaO形成。用布氏漏斗添加水(2升)以诱导模板材料中Ca(OH)₂形成并溶解并去除转化的模板材料。该步骤重复15次。过滤去除水和溶解的模板材料后，得到具有二级内部结构的载体颗粒。

实施例2：治疗剂在溶剂中的负载

将3.5g盐酸咪达唑仑( AG,Switzerland)溶解在乙醇(50ml)中。将载体颗粒材料(100g)与乙醇/药物溶液混合并在旋转蒸发器中在40℃水浴温度和100毫巴压力下干燥。

实施例3：辅料如气味改变剂、味道改变剂、崩解剂的添加

将所得负载药物的颗粒与覆盆子香料(Givaudan,Switzerland)的乙醇溶液混合，香料浓度为每10ml 1滴，并在真空柜中干燥2小时。将甜蜜素和糖精粉末混合物(SanaroSA,Switzerland)(1％，w/w)添加到负载和调味载体颗粒的干粉中。粉末混合在Turbula混合机中进行10分钟。

随后添加崩解剂：将相当于5％(w/w)的量的羟基乙酸淀粉钠(PharmatransSANAQ,Switzerland)与先前制备的粉末混合物混合。

实施例4：压缩

将实施例1中得到的载体颗粒采用Korsch XP 1-R&D单冲压机压制，得到6mm凹面片剂，拉伸强度≥2.5MPa。

根据以下计算拉伸强度：Stanley,P.；Newton,J.M.The tensile fracturestress of capsule-shaped tablets.J.Pharm.Pharmacol.1980,32(12),852-854和

Pitt,K.G.；Newton,J.M.；Stanley,P.Tensile fracture of doubly-convexcylindrical discs under diametral loading.J.Mater.Sci.1988,23,2723-2728。

登记的片剂硬度为60N，对应的拉伸强度为2.51MPa。

实施例5

模板化反转颗粒(TIP)药物载体的制造

使用研磨碳酸钙(欧洲药典、USP NF，BP级)作为起始材料。将200g碳酸盐粉末在搅拌反应器容器中处理，根据所需批量大小选择2.5L体积。

碳酸盐颗粒用150ml 4M磷酸(欧洲药典、USP NF，BP级)处理，转化率达到40％至50％v/v。以2.5ml/min的泵送速率引入全部体积的4M磷酸。

反应器处理在去离子水中进行。正磷酸添加速率控制在2.5ml/min。在整个活化步骤期间，即在添加正磷酸期间，反应器容器的温度必须保持在90-95℃。

将获得的材料过滤，用水洗涤，并干燥。在最后的洗涤步骤中，建议在升高的剪切应力下处理颗粒，以降低颗粒表面粗糙度，从而增加最终产品的流动性。该中间材料在本文中称为TIP-L。

TIP-L由花瓣中的40％至50％的羟基磷灰石牢固地附着在剩余60％至50％碳酸钙的表面上组成。

下一步是在高温烘箱中在650℃至700℃的温度范围内进行煅烧。煅烧步骤在恒温下进行14小时或更久。

用0℃的水洗涤经煅烧的材料以溶解剩余的模板材料，每200g TIP材料大约用30L的水。洗涤后的材料在架式干燥机中干燥并包装在袋子或桶中

实施例6

TIP材料是外径为约20-60微米的单个中空颗粒，由多孔羟基磷灰石壳和空腔组成，空腔占单个TIP颗粒的不少于30％(v/v)。TIP颗粒具有多面体几何形状，长宽比接近1。每个TIP颗粒都是单个单元(图4A)，并且基本上不与其他颗粒聚集(图4B)。

通过简单的溶剂蒸发方法向TIP颗粒负载药物API，产生具有光滑表面和可接受的流动性的颗粒，并产生适合ODT/ODF制剂开发的坚硬但快速崩解的片剂(图5)。

负载的API物质包含在TIP颗粒内，主要位于每个单独TIP颗粒的空腔中(图5)。根据分子，API以结晶或无定形形式存在于空腔中。

伊维菌素的负载是通过溶剂蒸发过程实现的。

将0.100g伊维菌素(LOT)溶解在无水乙醇(100ml)中并与0.200g TIP材料混合。在旋转蒸发器(Büchi,Switzerland)中在300毫巴压力和50-60℃温度下进行溶剂去除。容器旋转速度设置为50RPM。氮气注入速率为200cc/min。15分钟后，将压力设定为200毫巴，持续30分钟，然后设定为100毫巴，持续15分钟，然后设定为20毫巴，持续15分钟。

当容器中剩余的粉末干燥并且没有可见的液体痕迹时，负载过程结束。

在SEM下目视检查所得粉末是否有外部结晶痕迹。图5中的SEM显微照片证实了TIP颗粒内部空腔的负载。

负载的TIP材料与崩解剂(3％，w/w)、甜味剂(约1％，w/w)和香料(约0.5％，w/w)混合。

使用简单的粉末混合来混合TIP颗粒。将所得粉末混合物直接在0.5吨压力下压片。

TIP材料适合固化含油溶液，例如油溶性维生素或香料。采用TIP材料制备的片剂具有较高的机械强度，例如5x1mm片剂的硬度达到50N，相当于6.4MPa的拉伸强度。

所得TIP片剂具有超快速崩解性，需要最少的液体(例如30％(w/w))。后者使得TIP材料对于ODT/FDT固体剂型非常有吸引力。片剂崩解后，TIP颗粒保持完整；它们不结合超过30％的水。

实施例7-参考CN1292803C中公开的方法

如本文所述并遵循CN1292803C的步骤制备参考模板材料。在该方法中，使用聚苯乙烯珠来制造模板材料。根据[J.Wang,F.Wang,H.Duan,Y.Li,J.Xu,Y.Huang,B.Liu,T.Zhang,ChemSusChem 2020,13,6426.]中公开的方法，按照“溶剂交换”机制通过球化制备PVC珠。将聚氯乙烯塑料溶解在二甲基乙酰胺中，小心滴入含有水-乙醇混合物的液体中。珠立即形成。将这些珠干燥并用作后续步骤的模板。

将用粘合剂(溶解的聚苯乙烯，Styropor)润湿的PVC珠放入10mm的压片模具中，并用上和下冲头稍微固定，以迫使珠粘在一起并形成片剂的形状。

将所得聚集体干燥以确保颗粒之间的孔隙。将羟基磷灰石颗粒与分散剂混合以产生均匀的物料，并将模板复合物浸入其中以确保HA-PVA-PVB(Mowiol 8-88，Sigma-Aldrich，聚乙烯醇和微量聚乙烯醇缩丁醛的混合物)混合物完全渗透到多孔结构内。将所得模具在80-100℃的烘箱中干燥1小时。最后两个步骤重复五次。第五次干燥后，将模具放入马弗炉中。将烘箱温度以每分钟5℃的速率升至600℃。达到温度后，将烘箱在600℃保温2小时。2小时保持结束时，以5℃/分钟的速率将温度设定至1100℃。烘箱在1100℃保持4小时；之后，停止加热，并将烘箱冷却至室温过夜。

切割所得的烧结模具以研究内部结构。所生产材料的SEM图如图13所示。

如图13所示，产生了多孔结构，孔与所用PVC模板的尺寸相同。将获得的结构压制成7x2mm片剂(约70mg)并测试硬度。所得压块太脆弱而无法测试，并且测量的的硬度为0或检测不到。这种片剂非常难以操作，用手指轻轻一碰就会碎成初级颗粒。

模具的多孔结构(如图6所示)在压缩后消失。由于片剂易碎，无法测试片剂崩解情况。

结论

生产具有中空结构的颗粒的参考方法不适合这些颗粒在口服药物递送中的进一步使用。用这种方法形成的片剂很脆弱，使得患者或经过培训的医务人员无法处理。压缩成片剂后，整体模板结构就会丢失。

实施例8-参考US8940203中公开的方法

聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸)(pNIPAM-MA)不是合成的，而是购自Sigma-Aldrich(批号MKCF2244)。所有其他步骤根据US8940203的实施例1完成。

浆料制备

将1.25g克羟基磷灰石(Hap，21223-1KG，Sigma-Aldrich)在800℃下保持1小时。将0.05g分散剂(聚丙烯酸)(PAA，Sigma-Aldrich，批号STBG0155V)在50ml玻璃烧杯中均匀混合在一起。用均质器(Polytron PT2100,Switzerland)混合1ml pNIPAM-MA水凝胶溶液(1体积pNIPAM-MA比1体积蒸馏水)。

将聚乙烯颗粒从磨碎的低密度聚乙烯中筛出；筛的尺寸分数在850至1000微米之间。将120mg所得聚乙烯颗粒添加至装有pNIPAM-MA水凝胶的烧杯中并手动搅拌均匀。

将所得物料从烧杯转移至50ml陶瓷坩埚中。坩埚用作模具几何形状。

烧结程序

所制备的材料在坩埚中的烧结遵循专利US8940203。

该过程由四个阶段组成：

第1阶段：2小时内升温至650℃(每分钟约5℃)，保持30分钟；

第2阶段：以20℃/分钟加热至1100℃；保持10分钟。

第3阶段：在1100℃下保持3小时10分钟。

第4阶段：冷却至25℃。

所得多孔陶瓷(图9)遵循进行烧结步骤的坩埚形状。由于所得陶瓷的结构较弱，形状在提取过程中丢失(图9)。SEM图(HITACHI TM4000,Japan)拍摄自所得颗粒和研磨粉末的表面(图11和图12)。

将多孔陶瓷颗粒通过1000微米筛研磨，将粉末(100mg)在1000kg压缩力下压制成片剂(直径5mm)。压缩粉末形成易碎的片剂，从模具中取出后立即崩解。无法测量模外硬度(Dr.Schleuniger,Switzerland)，因为轻轻触摸后粉末就会碎裂(图10)。

由于没有形成片剂的事实，因此没有测量所得片剂的崩解时间。SEM照片显示了具有空腔的烧结HA颗粒的块，其尺寸与所用的PE聚合物模板相同。这些块可以被磨成更小的颗粒；然而，在此操作过程中中空结构会丢失。因此，API的负载只能通过研磨材料表面的吸附来实现。

完整材料的流动性无法测量，因为它只是单个颗粒。研磨后的材料由于颗粒粗糙不规则，流动性差。

结论

所提出的生产具有中空结构的颗粒的方法不适合这些颗粒在口服药物递送中的进一步使用。用这种方法形成的片剂很脆弱，使得患者或经过培训的医务人员无法处理。研磨步骤或压制成片剂后，整体模板结构就会消失。

实施例9Partek ODT、实施例7和8的产品与本发明方法产品的比较

主要目标是根据上述描述研究包括TIP材料的颗粒的形成和特性，并将这些特性与TIP要求进行比较。

对比实验列表：

1.颗粒形态。TIP是一种单颗粒中空胶囊，具有多孔壳，直径为约50-100微米。将在SEM显微镜下研究并测量根据实施例6、7和8中的方法生产的材料。

2.颗粒可压缩性。将等量的根据实施例6、7和8中的方法制备的材料制成直径为11mm的片剂。将片剂在1吨的压缩压力下压制并用片剂硬度测试仪测量。预期硬度>50N。

3.片剂崩解。将根据实施例6、7和8中的方法制备的材料与3％w/w交联羧甲基纤维素钠混合并在0.5吨的压缩力下压缩。为了制备TIP-ODT，使用了TIP材料。为了制备TIP-LODT，使用了TIP-L材料。用于TIP和TIP-L ODT的交联羧甲基纤维素钠的量相同。将研究片剂的崩解时间。完全崩解的预期值<10秒。

4.载药量。根据实施例6、实施例7和实施例8的方法制备的材料将由伊维菌素的饱和乙醇溶液负载伊维菌素原料药。干燥将在化学罩下的干燥柜中进行。预计负载量为50％。将在SEM显微镜下研究无额外的颗粒结晶的成功的负载(Preisig等人,Drug loading intoporous calcium carbonate microparticles by solvent evaporation,EJPB,87-3,2014)。

TIP和TIP-L材料的表征

TIP材料的SEM显微照片如图4所示。

TIP ODT的表征和比较分析

将使用TIP制成的片剂的崩解时间与传统制剂和专利制剂进行了比较。将专利US8940203和CN1292803C的制剂与TIP片剂进行比较。作为ODT的传统制剂，使用了基于甘露醇的混合物，现有混合物ESSENTIAL/>ODT(Partek ODT)。比较分析的结果如表1所示。测量直径为11mm且重量为约300mg的片剂或多孔结构的参数。在500kg压缩力下压制片剂。根据专利US8940203和CN1292803C制备的形式没有被压实，而是在烧结后从铸件中按原样使用。

表1.用不同材料制备的压块和形式的性能特征。

	TIP-ODT	TIP-L ODT	Partek ODT	US8940203	CN1292803C
						崩解时间,s	<10秒	<10秒	约60秒	不崩解	不崩解
硬度,N	60	120	111	0	0

图6(Partek ODT)和图7(TIP-ODT)显示了崩解10秒后的视频截图。从实验结果和视频截图可以看出，TIP ODT的崩解明显快于Partek ODT混合物。根据实施例7和8制备的制剂不崩解，如图8A/B所示。TIP-L ODT的硬度高于Partek ODT和TIP ODT。根据实施例7和8的制剂制备的片剂不够稳定，无法用标准药物测试设备进行测量。热处理后片剂硬度的降低是由于热应力下TIP颗粒花瓣的弹性发生变化。

Claims (34)

1.一种用于生产具有二级内部结构的载体颗粒的方法，包括以下步骤：

a)将载体材料与模板材料组合，其中所述载体材料在所述模板材料周围形成一级结构；

b)转化所述模板材料；

c)去除转化的模板材料；以及

d)获得具有二级内部结构的载体颗粒。

2.根据权利要求1所述的方法，其中模板材料是无机材料或者主要由无机材料组成。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述载体材料是无机材料或者主要由无机材料组成。

4.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述载体材料和所述模板材料是无机盐或主要由无机盐组成。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将载体材料与模板材料组合包括所述载体材料在所述模板材料上的化学沉淀、分层和/或结晶。

6.根据权利要求1或5中任一项所述的方法，其中转化所述模板材料包括加热至600℃至1200℃的温度。

7.根据权利要求6所述的方法，其中转化所述模板材料包括加热至600℃至900℃的温度。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中转化所述模板材料的步骤包括煅烧。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中转化所述模板材料的步骤包括随后添加水。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述添加水是放热反应。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中去除所述模板材料包括溶解所述转化的模板材料以形成二级内部结构。

12.根据权利要求2至12中任一项所述的方法，其中所述模板材料包含碳酸钙。

13.根据权利要求3至13中任一项所述的方法，其中所述载体材料包含至少一种选自磷酸钙和磷酸镁的盐和/或复合物。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述载体颗粒的直径为1至300μm。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述载体颗粒的表面积为15m2/g至400m2/g。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述二级内部结构包含直径尺寸在≥0.2μm且≤1.5μm范围内的孔。

17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所获得的具有二级内部结构的载体颗粒中所述二级内部结构的总体积在颗粒体积的≥10％至≤90％的范围内。

18.一种具有二级内部结构的载体颗粒，其可通过根据权利要求1至17中任一项所述的方法获得。

19.根据权利要求18所述的载体颗粒，其中所述载体颗粒的负载能力≥60％v/v。

20.根据权利要求18或19所述的载体颗粒，其中所述载体颗粒包含治疗剂。

21.一种用于生产压实的载体物质的方法，所述方法包括以下步骤：

a)i)根据权利要求1至17中任一项所述生产载体颗粒，和/或

ii)提供根据权利要求18至20中任一项所述的载体颗粒；以及

b)压实具有二级内部结构的载体颗粒以获得压实的载体物质。

22.一种固体药物组合物，其包含根据权利要求18至20中任一项所述的载体颗粒或根据权利要求21生产的压实的载体物质。

23.根据权利要求22所述的固体药物组合物、根据权利要求21所述生产的压实的载体物质或根据权利要求20所述的载体颗粒，其中所述治疗剂选自抗焦虑剂、镇静剂、麻醉剂、抗抑郁剂、抗偏头痛剂、抗炎剂和抗感染剂。

24.根据权利要求22或23所述的固体药物组合物，其中所述固体药物组合物包含至少一种辅料。

25.根据权利要求24所述的固体药物组合物，其中至少一种辅料选自崩解剂、润滑剂和流动性增强剂。

26.根据权利要求24或25所述的固体药物组合物，其中所述至少一种辅料选自味道改变剂、气味改变剂和外观改变剂。

27.根据权利要求26所述的固体药物组合物，其中所述味道改变剂选自人工甜味剂、酸度调节剂、树胶、纤维素衍生物、硬脂和盐。

28.根据权利要求22至27中任一项所述的固体药物组合物、根据权利要求19所述生产的压实的载体物质或根据权利要求20所述的载体颗粒，其用于治疗。

29.根据权利要求28所述使用的固体药物组合物、根据权利要求28所述使用的压实的载体物质或根据权利要求28所述使用的载体颗粒，其用于治疗老年疾病或障碍。

30.根据权利要求28所述使用的固体药物组合物、根据权利要求28所述使用的压实的载体物质或根据权利要求28所述使用的载体颗粒，其用于治疗儿科疾病或障碍；或

根据权利要求29所述使用的固体药物组合物、根据权利要求29所述使用的压实的载体物质、或根据权利要求29所述使用的载体颗粒，其中所述老年疾病或障碍是老年和儿科疾病或障碍。

31.根据权利要求28所述使用的固体药物组合物、根据权利要求28所述使用的压实的载体物质或所述根据权利要求28所述使用的载体颗粒，其用于治疗选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍的疾病或障碍；或

根据权利要求29或30所述使用的固体药物组合物、根据权利要求29或30所述使用的压实的载体物质或根据权利要求29或30所述使用的载体颗粒，其中所述儿科疾病或障碍、所述老年疾病或障碍或者所述老年和儿科疾病或障碍选自焦虑障碍、双相情感障碍、疼痛、感染、偏头痛、睡眠障碍和抑郁障碍。

32.根据权利要求28所述使用的固体药物组合物、根据权利要求28所述使用的压实的载体物质或根据权利要求28所述使用的载体颗粒，其用于治疗兽医疾病或障碍。

33.根据权利要求22至27中任一项所述的固体药物组合物、根据权利要求21所述生产的压实的载体物质、或根据权利要求20所述的载体颗粒，其用于诊断目的。

34.根据权利要求33所述的固体药物组合物、根据权利要求33所述生产的压实的载体物质或根据权利要求33所述的载体颗粒，其用于闪烁照相术。