CN116715603A - 连续化反应制备重氮盐、肼盐酸盐和杀螨剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种连续化反应制备重氮盐、肼盐酸盐和杀螨剂的方法。本发明的连续化反应制备重氮盐的方法包括如下步骤：芳香族伯胺和亚硝酸盐的混合溶液，与无机酸溶液分别通入管式反应器的反应单元进行重氮化反应，即可；无机酸溶液中的溶质和芳香族伯胺的摩尔比不小于3。本发明的本发明采用连续化方法制备重氮盐过程不会堵塞反应器并且反应时间短、反应选择性高、产物收率高。

Description

连续化反应制备重氮盐、肼盐酸盐和杀螨剂的方法

技术领域

本发明涉及一种连续化反应制备重氮盐、肼盐酸盐和杀螨剂的方法。

背景技术

肼盐酸盐，例如4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐，是一种重要的有机合成中间体，多用于药物合成、例如合成杀螨剂联苯肼酯。工业上，肼盐酸盐一般由重氮盐经还原、水解后制得。

重氮盐一般由芳香胺与亚硝酸钠或亚硝酸在低温和过量无机酸存在下发生重氮化反应制取，目前主要有间歇釜式反应和连续流反应两种：

目前在工业生产中，采用间歇釜式反应设备进行重氮化反应的企业占绝大多数。如中国专利文献CN113912511 A公开的一种联苯肼酯中间体的合成方法，该方法采用传统釜式生产工艺。由于重氮化反应是强放热反应，且重氮盐对热不稳定，因此需要在冷却的条件下加料并进行搅拌。然而在这样的工艺中，无论采取什么措施进行搅拌，反应物仍很难均匀混合在一起。不均匀的混合会使得反应在高浓度处快速地进行，反应放出的大量热量不能及时地通过冷却系统进行换热，容易引起反应釜出现局部过热的现象，使得重氮盐、亚硝酸发生分解；由于分解会放出大量的热量，因此存在着爆炸的安全风险。此外，间歇式的工艺容易造成重氮盐在反应釜内停留过长的时间，这样容易发生不可逆自偶合反应、分解反应等副反应。并且低温下反应能耗高，亚硝酸钠滴加速度慢、生产效率低。

连续流反应具有反应时间短、体积小、连续生产、产率高等一系列优点；同时连续流反应的返混小，产物重氮盐和反应物接触的机会少，能有效降低副反应，提高产品收率。重氮化反应的机理是首先由一级胺与重氮化试剂结合，然后通过一系列质子转移，最后生成重氮盐。对于芳香族一级胺，重氮化反应需要在酸性条件下进行的，并且生成的重氮盐性质非常不稳定，在碱性条件容易与未反应的芳香胺发生偶联生成偶氮化合物，也要求反应在酸性条件下进行，而酸性条件下是芳香族一级胺会与酸反应成盐。在连续化反应中本领域技术人员普遍延续了这一观念，例如中国专利文献CN111662207A公开的一种采用微通道合成4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐的方法，此方法先成盐后重氮化的方式导致容易堵塞微通道反应器，因此很难实现连续化。

因此，当前亟需一种既能克服间歇釜反应器进行重氮化的缺陷，又能避免连续化反应导致容易堵塞反应器的制备重氮盐和肼盐酸盐的方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服了现有的间歇釜反应器进行重氮化反应导致的混合不均、局部过热导致容易爆炸，并且反应时间长、副反应严重、生产效率低；以及连续化反应容易堵塞反应器导致反应难以连续进行的缺陷，提供了一种连续化反应制备重氮盐、肼盐酸盐和杀螨剂的方法。本发明采用连续化方法制备重氮盐过程不会堵塞反应器并且反应时间短、反应选择性高、产物收率高。

本发明克服了重氮化反应中存在的技术偏见，即先成盐再重氮化以减少重氮盐和未反应的芳香胺的偶联副反应，而是通过改变进料方式、采用边成盐边氮化的方式进行连续化反应制备重氮盐，不仅克服了先成盐导致连续化反应器易堵塞的问题同时还具有高选择性和高收率。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：

本发明提供了一种连续化反应制备重氮盐的方法，其包括如下步骤：芳香族伯胺和亚硝酸盐的混合溶液，与无机酸溶液分别通入管式反应器的反应单元进行重氮化反应，即可；所述无机酸和所述芳香族伯胺的摩尔比不小于3。

本发明中，较佳地，所述芳香族伯胺与所述无机酸形成的盐的溶解度不高于10％，更佳地为不高于5％。

本发明中，所述芳香族伯胺指的是苯环上连有伯氨基的化合物，较佳地为联苯伯胺，更佳地为3-氨基-4-甲氧基联苯。

本发明中，所述亚硝酸盐可为本领域常规，较佳地为碱金属亚硝酸盐，更佳地为亚硝酸钠、亚硝酸钾，进一步更佳地为亚硝酸钠。

本发明中，所述混合溶液较佳地由所述芳香族伯胺溶液和所述亚硝酸盐溶液在管式反应器的混合单元混合而成，更佳地在微通道反应器的混合单元混合。

其中，所述混合单元的温度较佳地为5～30℃，更佳地为5～20℃，进一步更佳地为10℃，所述混合单元的温度为所述混合单元换热介质的温度。

其中，所述芳香族伯胺溶液的浓度较佳地为5～50％，例如为15％、25％或45％，更佳地为10～30％，进一步更佳地为10～20％，其中百分比均为所述芳香族伯胺占所述芳香族伯胺溶液的质量百分比。

其中，所述芳香族伯胺溶液中的溶剂可为本领域常规，较佳地为二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯中的一种或多种。

其中，所述亚硝酸盐溶液的浓度较佳地为5～30％，更佳地为5～20％，更进一步更佳地为10～20％，例如15％，其中所述百分比均为所述亚硝酸盐占所述亚硝酸盐溶液的质量百分比。

本发明中，所述无机酸溶液可为本领域常规，较佳地为盐酸溶液和/或硫酸溶液，更佳地为盐酸溶液。

本发明中，所述无机酸溶液的浓度较佳地为5～30％，更佳地为10～25％，例如15％或25％，其中百分比为所述无机酸溶液中的溶质占所述无机酸溶液的质量百分比。

本发明中，所述无机酸溶液中的溶质指的是溶解的无机酸，例如HCl和/或H₂SO₄。

本发明中，所述无机酸中的溶质与所述芳香族伯胺的摩尔比较佳地为3～8，更佳地为3.3～5，进一步更佳地为3.8～5，再进一步更佳地为4～5，例如4.4。

本发明中，所述亚硝酸盐与所述芳香族伯胺的摩尔比可为本领域常规，较佳地为1～2，例如1.1、1.2或1.7，更佳地为1.1～1.5，进一步更佳地1.2。～1.5。

本发明中，所述反应单元的温度较佳地为5～30℃，更佳地为5～20℃，进一步更佳地为10～20℃，例如15℃。

所述反应单元的温度指的是反应单元换热介质的温度。

本发明中，所述反应单元中的停留时间较佳地为5s～30s，更佳地为10～30s，例如15s、20s或25s。

本发明中，所述芳香族伯胺溶液、所述盐酸溶液和所述亚硝酸钠溶液在所述管式反应器中的流速可为本领域常规设置。

本发明的某些较佳实施方案中，所述管式反应器为微通道反应器，所述芳香族伯胺溶液的流量为10～50g/min，例如10g/min、20g/min、30g/min或50g/min，所述盐酸溶液的流量为6～42g/min，例如6g/min、7g/min、8g/min、16g/min、30g/min、38g/min或42g/min，所述亚硝酸钠溶液的流量为4～30g/min，例如4g/min、8g/min、12g/min、18g/min、20g/min或28g/min。

本发明中，较佳地，所述反应后所得料液进入降温单元进行降温后再出料。

其中，本领域技术人员均了解，所述降温单元的温度低于所述反应单元的温度，较佳地为5～20℃，更佳地为5～15℃，进一步更佳地为10℃。

所述降温单元的温度指的是降温单元的换热介质的温度。

其中，所述降温单元较佳地设置在管式反应器中，更佳地设置在微通道反应器中。

本发明中，所述管式反应器可为本领域常规呈管状、长径比大于50的连续操作反应器，较佳地为微通道反应器。

其中，所述微通道反应器可为本领域常规，较佳地为康宁公司G1反应器。

本发明中，所述管式反应器可为单管或多管并联。

本发明中，所述管式反应器可为空管或填充管。

本发明中，所述管式反应器的反应单元的长度或反应模块数根据流速与停留时间确定。

所述的反应单元独立地包含一个或以上的反应器模块或反应器模块组，其中反应器模块组由多个反应器模块串联或并联组成，每个模块均可以实现进料、混合、换热和反应。各单元之间相互串联组成反应器。每个反应器模块或模块组均有一个或多个物料进口及一个或多个物料出口。

所述的反应单元可以设定一个单独的温区，也可对不同的反应器模块或反应器模块组设定不同的子温区。各温区之间相互串联。

所述一体化连续流反应器可以是一台或多台反应器。

本发明还提供了一种制备肼盐酸盐的方法，其将如上所述的连续化反应制备重氮盐的方法制备得到的重氮盐进行还原、水解反应，即可。

本发明还提供了一种制备杀螨剂的方法，其将如上所述的方法制得的肼盐酸盐经进一步反应得到。

本发明中，所述杀螨剂较佳地为联苯肼酯。

本发明的积极进步效果在于：通过亚硝酸钠溶液和3-氨基-4-甲氧基联苯溶液混合后再与盐酸溶液进行反应，可以实现边成盐边重氮化反应，避免了3-氨基-4-甲氧基联苯成盐时产生大量的固体，从而导致反应器堵塞的问题；同时原料转化率高、重氮盐的选择性高，生成的重氮盐溶液中重氮盐的含量不低于93.5％；大幅度减少副产物的生成，提高产品收率，相对于现有技术文献，反应时间大大缩短，反应选择性高、收率高，并且解决了重氮盐稳定性和安全性的难题；最终产品4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐，收率≥92％。

附图说明

图1为本申请实施例1中4-甲氧基-3-联苯重氮盐的制备方法的示意图。

附图标记

1-混合单元；2-反应单元；3-降温单元；4-进料泵；A-3-氨基-4-甲氧基联苯溶液；B-亚硝酸钠溶液；C-盐酸溶液；D-重氮盐溶液。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

以下实施例和对比例所采用的原材料信息和反应器信息如下：

3-氨基-4-甲氧基联苯，生产厂家：Adamas，纯度：98％；

亚硝酸钠，生产厂家：Sigma-Aldrich，纯度：≥99.0％；

微通道反应器为康宁反应器技术有限公司生产的G1反应器。

实施例1～13和对比例1

参照图1所示，本发明的微通道反应器包括串联的混合单元1、反应单元2和降温单元3，以其为反应器制备4-甲氧基-3-联苯重氮盐的方法具体如下：

通过进料泵4(柱塞计量泵)将亚硝酸钠溶液B(浓度分别见表1)和3-氨基-4-甲氧基联苯溶液A(记为A溶液，浓度分别见表1)泵入微通道反应器的混合单元1混合均匀，亚硝酸钠溶液B和3-氨基-4-甲氧基联苯溶液A的质量流量分别如下表2所示、浓度(均为质量百分比)分别如表1所示，根据质量流量和浓度计算得到HCl与3-氨基-4-甲氧基联苯的摩尔比(HCl当量)以及亚硝酸钠与3-氨基-4-甲氧基联苯的摩尔比(亚硝酸钠当量)分别如表1所示。

将混合单元出口的混合料液和盐酸溶液C(浓度见表1)通过柱塞计量泵分别通过微通道反应器的反应单元2的两个进料口进入反应单元进行反应，在反应单元的停留时间分别见表1。

反应单元2的出口料液进入降温单元3进行降温(实施例12不设置降温单元，反应单元结束后直接出料)，降温单元3的停留时间使出口料液的温度和降温单元3换热介质的温度基本相同，出料即得4-甲氧基-3-联苯重氮盐溶液D。出料用HPLC进行检测，得到其中的原料(3-氨基-4-甲氧基联苯)含量和重氮盐含量如表2所示。

混合单元1的温度、反应单元2的温度和降温单元3的温度分别设置如下表1所示。其中混合单元1的温度、反应单元2的温度和降温单元3的温度均指的是相应单元换热介质的温度。

降温单元3的出口得到的4-甲氧基-3-联苯重氮盐溶液D进行还原、水解后得到最终产品4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐，具体方法如下：

另取一个三口瓶，加入30wt％的亚硫酸钠(亚硫酸钠与3-氨基-4-甲氧基联苯的摩尔比为3)，加热至85℃，搅拌至全溶，于85℃下滴加至上述4-甲氧基-3-联苯重氮盐溶液D，滴加完毕继续反应2h，反应液于85℃下滴加浓盐酸(HCl与3-氨基-4-甲氧基联苯的摩尔比为5.5)，滴加时间1-2h，滴加完成后冷却至0℃，搅拌30min后再次抽滤，此次抽滤所得滤饼用10％盐酸溶液洗涤两次，烘干，所得固体进行称重，以3-氨基-4-甲氧基联苯为基准，所得固体的质量与理论产品的质量的比值为终产品4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐的收率，如下表2所示。可见，本发明4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐的收率均为92％以上。

表1

表2

对比例2

将实施例1的盐酸溶液和3-氨基-4-甲氧基联苯溶液在微通道反应器的混合单元混合形成混合溶液，混合溶液再与实施例1的亚硝酸钠溶液分别由两个进料口通入微通道反应器的反应单元进行反应，其他步骤与参数均与实施例1相同，发现盐酸溶液和3-氨基-4-甲氧基联苯溶液混合后即成盐、无论是混合单元还是反应单元，微通道反应器非常容易堵塞，无法正常运行。

本发明特定的物料混合和进料方式的选择，使得重氮化反应在微通道反应器中能高效地进行并且不会堵塞微通道反应器的管路，反应后所得重氮盐还原、水解后得到最终产品4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐的收率较高，可均高于92％。其中部分较佳实施例终产品的收率可达到95％甚至96％以上。

其中，对比例1的盐酸当量(即HCL与3-氨基-4-甲氧基联苯的摩尔比)不在本发明限定的范围内，得到的终产品4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐的收率较本发明实施例有明显的下降，重氮化反应进行的不彻底，原料含量较高，重氮盐浓度较实施例有较大差距。实施例9的除盐酸当量外其他条件均与实施例6相同，盐酸当量较低，得到的终产品的收率较实施例6有一定幅度下降，重氮化反应进行的相对不彻底，重氮盐溶液中原料含量较高，重氮盐含量相对较低。

实施例12反应单元后不设置降温单元，反应单元出口即出料，终产品4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐的收率有所降低，重氮化反应虽然进行的比较彻底，重氮盐溶液中原料含量较低，但是反应生成了较多的副产物，重氮盐含量不高。

实施例13的反应单元的停留时间较长，其他条件均与实施例1相同，得到的终产品4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐的收率较实施例1有所降低；重氮盐溶液中原料含量较低，但是反应生成了较多的副产物，重氮盐含量不高。

实施例3的亚硫酸钠当量较高导致重氮盐的选择性降低，终产品4-甲氧基-3-联苯基肼盐酸盐的收率较实施例1有所降低。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种连续化反应制备重氮盐的方法，其特征在于，其包括如下步骤：芳香族伯胺和亚硝酸盐的混合溶液，与无机酸溶液分别通入管式反应器的反应单元进行重氮化反应，即可；所述无机酸溶液中的溶质和所述芳香族伯胺的摩尔比不小于3。

2.如权利要求1所述的连续化反应制备重氮盐的方法，其特征在于，所述芳香族伯胺为联苯伯胺，较佳地为3-氨基-4-甲氧基联苯；

和/或，所述亚硝酸盐碱金属亚硝酸盐，较佳地为亚硝酸钠和/或亚硝酸钾，更佳地为亚硝酸钠；

和/或，所述无机酸溶液为盐酸溶液和/或硫酸溶液，较佳地为盐酸溶液；

和/或，所述无机酸溶液的浓度为5～30％，较佳地为10～25％，例如15％或25％，其中百分比为所述无机酸溶液中的溶质占所述无机酸溶液的质量百分比。

3.如权利要求1所述的连续化反应制备重氮盐的方法，其特征在于，所述混合溶液由所述芳香族伯胺溶液和所述亚硝酸盐溶液在管式反应器的混合单元混合而成，较佳地在微通道反应器的混合单元混合而成；

其中，所述混合单元的温度较佳地为5～30℃，更佳地为5～20℃，进一步更佳地为10℃，所述混合单元的温度为所述混合单元换热介质的温度；

所述芳香族伯胺溶液的浓度较佳地为5～50％，例如为15％、25％或45％，更佳地为10～30％，进一步更佳地为10～20％，其中百分比均为所述芳香族伯胺占所述芳香族伯胺溶液的质量百分比；

所述芳香族伯胺溶液中的溶剂较佳地为二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯中的一种或多种；

所述亚硝酸盐溶液的浓度较佳地为5～30％，更佳地为5～20％，进一步更佳地为10～20％，例如15％，其中，所述百分比均为所述亚硝酸盐占所述亚硝酸盐溶液的质量百分比。

4.如权利要求1所述的连续化反应制备重氮盐的方法，其特征在于，所述无机酸溶液中的溶质与所述芳香族伯胺的摩尔比为3～8，较佳地为3.3～5，更佳地为3.8～5，进一步更佳地为4～5，例如4.4；

和/或，所述亚硝酸盐与所述芳香族伯胺的摩尔比为1～2，例如1.1、1.2或1.7，较佳地为1.1～1.5，更佳地1.1～1.3。

5.如权利要求1所述的连续化反应制备重氮盐的方法，其特征在于，所述反应单元的温度为5～30℃，较佳地为5～20℃，更佳地为10～20℃，例如15℃；

和/或，所述反应单元中的停留时间为5s～30s，较佳地为10～30s，例如15s、20s或25s。

6.如权利要求1所述的连续化反应制备重氮盐的方法，其特征在于，所述管式反应器为微通道反应器，所述芳香族伯胺溶液的流量为10～50g/min，所述无机酸溶液的流量为6～42g/min，所述亚硝酸钠溶液的流量为4～30g/min；

较佳地，所述芳香族伯胺溶液的流量为10g/min、20g/min、30g/min或50g/min，所述无机酸溶液的流量为6g/min、7g/min、8g/min、16g/min、30g/min、38g/min或42g/min，所述亚硝酸钠溶液的流量为4g/min、8g/min、12g/min、18g/min、20g/min或28g/min。

7.如权利要求1所述的连续化反应制备重氮盐的方法，其特征在于，所述反应后所得料液进入降温单元进行降温后再出料，所述降温单元的温度低于所述反应单元的温度；

其中，所述降温单元的温度较佳地为5～20℃，更佳地为5～15℃，进一步更佳地为10℃；

所述降温单元较佳地设置在管式反应器中，更佳地设置在微通道反应器中。

8.如权利要求1所述的连续化反应制备重氮盐的方法，其特征在于，所述管式反应器呈管状、长径比大于50，较佳地为微通道反应器；所述微通道反应器较佳地为康宁公司G1反应器；

和/或，所述管式反应器为单管或多管并联；

和/或，所述管式反应器为空管或填充管。

9.一种制备肼盐酸盐的方法，其特征在于，将如权利要求1～8中任一项所述的方法制备得到的重氮盐进行还原、水解反应，即可。

10.一种制备杀螨剂的方法，其特征在于，将如权利要求9所述的方法制得的肼盐酸盐经进一步反应得到；其中，所述杀螨剂较佳地为联苯肼酯。