CN116605884A - 一种负载药物的介孔二氧化硅缓释系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纳米材料技术领域，具体涉及一种负载药物的介孔二氧化硅缓释系统及其制备方法，首先利用软模板法制备介孔二氧化硅，再通过浸渍法在介孔二氧化硅上负载药物，然后利用壳聚糖对负载药物的介孔二氧化硅进行包覆，制备得到的负载药物的介孔二氧化硅缓释系统具有pH响应性，可实现药物长效缓释，能够最大程度的发挥药物治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料技术领域，具体涉及一种负载药物的介孔二氧化硅缓释系统及其制备方法。
背景技术
炎症或者感染都可能导致患者身体相关功能降低甚至完全丧失，目前对于炎症、感染最有效的治疗方法是利用抗生素，而像骨的炎症、感染治疗若通过全身应用抗生素会产生诸多不良反应，并且由于难以精准用药，在有炎症或感染的部位难以保证局部的抗生素浓度，势必会延长用药时间。
针对上述问题，采用药物传递系统进行局部用药将有效的改善这一现状，但是载药系统如脂质体、聚合物胶束等存在稳定性差的问题，另外材料负载抗生素后无法保证在局部抗生素释放持续的时间，靶向性差，生物利用率低。介孔二氧化硅具有良好的孔道结构、稳定性、低的细胞毒性、生物相容性等优点，是一种理想的药物载体材料，可有效提高药物的装载率，对介孔二氧化硅进行包覆可实现药物的可控释放。
软模板法是制备介孔二氧化硅的常用方法，模板剂、有机助剂在合成过程中会影响孔径与形貌，有机助剂可以扩大介孔的孔径和增加孔体积，从而可以提高载药量。专利CN115215348A公开了一种蠕虫状的介孔二氧化硅的制备方法，通过合成软模板剂，加入硅源合成二氧化硅纳米粒子，在制备过程中没有引入有毒的模板试剂，借助乙醇作为有机助剂。利用软模板法制备介孔二氧化硅的过程中常用的有机助剂有均三甲苯、乙醇或乙醇/乙醚的混合物，均三甲苯作为苯环衍生物具有较高毒性，并且污染环境，而乙醇和乙醇/乙醚的混合物易挥发，导致浓度减少，无法稳定精准地增大孔径和孔容。
因此，在二氧化硅制备过程中需要寻找一种无毒而又稳定的有机助剂，这样可选择性地优化负载药物的载体，选择最佳载体后进行包覆实现载药系统的缓释功能，即使是在当细菌感染发生时，由于细菌代谢产生酸性物质，在微环境pH值略低的情况下，负载药物的介孔二氧化硅缓释系统依然可以保证药物的缓释特性，从而实现更好的抗感染治疗效果，有助于有效预防和治疗骨感染。
发明内容
本发明的目的是提供一种介孔二氧化硅的制备方法；
本发明还进一步提供了一种负载药物的介孔二氧化硅缓释系统及其制备方法。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：
本发明所述的一种负载药物的介孔二氧化硅缓释系统的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：利用软模板法制备介孔二氧化硅
称取50-200mg的十六烷基三甲基溴化铵和5-20mg的聚醚，溶于24-120mL的去离子水，搅拌均匀后加入88-700μL浓度为2M的NaOH溶液，加热到60-90℃进行回流；反应15min后逐滴加入250-1000μL的正硅酸乙酯，剧烈搅拌2h；将样品离心所得沉淀在烘箱里干燥，然后将干燥后的样品置于坩埚中，放入马弗炉在550℃下煅烧5h，得到介孔二氧化硅粉末。
步骤2：利用浸渍法制备负载药物的介孔二氧化硅
(a)所负载药物为液体时：
介孔二氧化硅负载利奈唑胺：称取10mg的介孔二氧化硅，加入到4mL浓度为2mg/mL的利奈唑胺溶液中，滴加200μL的(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷，磁力搅拌24h，离心2次，干燥所得沉淀即负载利奈唑胺的介孔二氧化硅。
(b)所负载药物为固体时，
介孔二氧化硅负载万古霉素：称取10mg的介孔二氧化硅，分散到10mL的去离子水中，滴加200μL(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷，再加入10mg的万古霉素，搅拌24h,离心2次，干燥所得沉淀即负载万古霉素的介孔二氧化硅。
步骤3：负载药物的介孔二氧化硅缓释系统的制备
首先，称量80mg的壳聚糖，加入到10mL的2％的乙酸溶液中，缓慢搅拌半小时溶解。然后称量5mg负载药物的介孔二氧化硅，加入到上述溶液中缓慢搅拌半小时；再量取10mL浓度为0.5％的三聚磷酸钠，加入到上述溶液中，搅拌半小时后包覆完成；最后，对样品离心，干燥沉淀，得到由壳聚糖包覆的负载药物的介孔二氧化硅，即利用壳聚糖以离子交联法完成负载药物的介孔二氧化硅缓释系统的制备。
本发明的有益效果是：
1.本发明利用软模板法制备介孔二氧化硅，合成原料无毒害、无污染，合成操作过程简单，制备得到的介孔二氧化硅稳定性较好，具有较好的孔径和孔容，生物相容性好，能有效提高药物负载量。
2.负载药物的介孔二氧化硅缓释系统，对负载药物的介孔二氧化硅进行包覆后可有效防止孔内药物提前释放，实现药物的长效释放，能有效解决目前载药系统释药速度过快的问题，而且具有pH响应性，在不同的微环境下能够最大程度地发挥药物的治疗效果，在生物医学领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制备的介孔二氧化硅的透射电镜图；
图2是实施例2制备的介孔二氧化硅的透射电镜图；
图3是实施例3制备的介孔二氧化硅的透射电镜图；
图4是实施例4制备的介孔二氧化硅的透射电镜图；
图5是实施例5制备的介孔二氧化硅的透射电镜图；
图6是实施例6制备的介孔二氧化硅的透射电镜图；
图7是实施例7制备的介孔二氧化硅的透射电镜图；
图8是实施例8制备的介孔二氧化硅的透射电镜图；
图9是实施例5制备的介孔二氧化硅的氮气吸脱附图；
图10是实施例5制备的介孔二氧化硅的孔径分布图；
图11是对实施例5制备的介孔二氧化硅包覆后的透射电镜图；
图12是实施例9中pH＝3条件下利奈唑胺/介孔二氧化硅药物缓释系统的药物释放紫外-可见吸收光谱图。
图13是实施例9中pH＝5条件下利奈唑胺/介孔二氧化硅药物缓释系统的药物释放紫外-可见吸收光谱图；
图14是实施例9中pH＝7条件下利奈唑胺/介孔二氧化硅药物缓释系统的药物释放紫外-可见吸收光谱图；
图15是本发明利奈唑胺/介孔二氧化硅药物缓释系统在不同pH条件下的药物释放曲线图；
图16是实施例10中pH＝3条件下万古霉素/介孔二氧化硅药物缓释系统的药物释放紫外-可见吸收光谱图；
图17是实施例10中pH＝5条件下万古霉素/介孔二氧化硅药物缓释系统的药物释放紫外-可见吸收光谱图；
图18是实施例10中pH＝7条件下万古霉素/介孔二氧化硅药物缓释系统的药物释放紫外-可见吸收光谱图；
图19是本发明万古霉素/介孔二氧化硅药物缓释系统在不同pH条件下的药物释放曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1介孔二氧化硅的制备
称取50mg的十六烷基三甲基溴化铵和5mg的聚醚，溶于24mL的水，搅拌均匀后，加175μL浓度为2M的NaOH溶液，加热到70℃进行回流，反应15min后逐滴加入250μL的正硅酸乙酯，剧烈搅拌2h，将样品离心所得沉淀在烘箱里干燥，然后将干燥后的样品置于坩埚中，放入马弗炉在550℃下煅烧5h，得到介孔二氧化硅粉末，图1为实施例1制备的介孔二氧化硅的透射电镜图。
实施例2介孔二氧化硅的制备
制备方法与实施例1相同，加入NaOH溶液后，加热温度由达到70℃回流改为加热到80℃回流，其他条件不变，制得介孔二氧化硅粉末图2为实施例2制备的介孔二氧化硅的透射电镜图。
实施例3介孔二氧化硅的制备
制备方法与实施例1相同，加入NaOH溶液后，加热温度由达到70℃回流改为加热到90℃回流，其他条件不变，制得介孔二氧化硅粉末，图3为实施例3制备的介孔二氧化硅的透射电镜图。
实施例4介孔二氧化硅的制备
制备方法与实施例2相同，称取十六烷基三甲基溴化铵和聚醚，溶于水中，搅拌均匀后，加入88μL浓度为2M的NaOH溶液，加热到80℃进行回流,其他条件不变，制得介孔二氧化硅粉末，图4为实施例4制备的介孔二氧化硅的透射电镜图。
实施例5介孔二氧化硅的制备
制备方法与实施例4相同，称取十六烷基三甲基溴化铵和聚醚，溶于水中，搅拌均匀后，加入175μL浓度为2M的NaOH溶液，其他条件不变，制得介孔二氧化硅粉末，图5为实施例5制备的介孔二氧化硅的透射电镜图。
实施例6介孔二氧化硅的制备
制备方法与实施例4相同，称取十六烷基三甲基溴化铵和聚醚，溶于水中，搅拌均匀后，加入350μL浓度为2M的NaOH溶液，其他条件不变，制得介孔二氧化硅粉末，图1为实施例1制备的介孔二氧化硅的透射电镜图，图6为实施例6制备的介孔二氧化硅的透射电镜图。
实施例7介孔二氧化硅的制备
制备方法与实施例5相同，原料用量均为实施例1中原料用量的两倍，即：称取100mg的十六烷基三甲基溴化铵和10mg的聚醚，溶于48mL的水，搅拌均匀后，加350μL浓度为2M的NaOH溶液，加热到80℃进行回流。反应15min后逐滴加入500μL的正硅酸乙酯，剧烈搅拌2h。将样品离心所得沉淀在烘箱里干燥，然后将干燥后的样品置于坩埚中，放入马弗炉在550℃下煅烧5h，制得介孔二氧化硅粉末，图7为实施例7制备的介孔二氧化硅的透射电镜图。
实施例8介孔二氧化硅的制备
制备方法与实施例7相同，原料的用量均为实施例7中原料用量的2倍，制得介孔二氧化硅粉末，图8为实施例8制备的介孔二氧化硅的透射电镜图。
实施例9介孔二氧化硅的表征数据
如图1-3是通过改变回流温度制备的介孔二氧化硅的透射电镜图，通过对比实施例1、2、3制备得到的介孔二氧化硅，结果显示介孔二氧化硅分散性良好，随着温度的增加，介孔二氧化硅的粒径增大，在温度为80℃时就可以看到清晰的介孔孔道，平均粒径在50nm左右，当温度上升到90℃时，介孔孔道已不太明显。
如图4-6是在回流温度达到80℃的条件下通过改变NaOH用量制备的介孔二氧化硅的透射电镜图，通过对比实施例4、5、6制备得到的介孔二氧化硅，可以看出，随着碱用量的增加，介孔二氧化硅的粒径增大，由单分散状态变为聚集状态，在用量为175μL时，即实施例5制备的介孔二氧化硅单分散性良好，介孔孔道最清晰，平均粒径在60nm左右。
图7-8是在实施例5的条件下，通过改变原料的用量制备得到的介孔二氧化硅的透射电镜图。结果显示，与图5相比，原料用量分别为实施例5中原料用量的两倍和四倍，随着原料用量的增加，介孔二氧化硅的粒径增大，由单分散状态变为聚集状态，体系中介孔二氧化硅的生成比例在减少，孔道结构也逐渐不明显。
图9是实施例5制备的介孔二氧化硅的氮气吸脱附图，具有介孔材料的特征曲线，图10是介孔二氧化硅的孔径分布图，用BJH法计算孔径分布得到孔径约5nm左右。
实施例10利用实施例5制备的介孔二氧化硅载药缓释系统的制备
称取10mg实施例5制备的介孔二氧化硅，加入到4mL浓度为2mg/mL的利奈唑胺溶液中，滴加200μL的(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷，磁力搅拌24h，离心2次，干燥所得沉淀即负载利奈唑胺的介孔二氧化硅。
称取10mg实施例5制备的介孔二氧化硅，分散到10mL的去离子水中，滴加200μL(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷，再加入10mg的万古霉素，搅拌24h,离心2次，干燥所得沉淀即负载万古霉素的介孔二氧化硅。
首先采用壳聚糖以离子交联法对未负载药物的介孔二氧化硅进行包覆。如图11所示为对实施例5制备的介孔二氧化硅进行包覆后检测得到的透射电镜图，说明利用壳聚糖以离子交联法对介孔二氧化硅可实现包覆。
再称量80mg的壳聚糖，加入到10mL的2％的乙酸溶液中，缓慢搅拌半小时溶解，然后分别称量5mg负载利奈唑胺、万古霉素的介孔二氧化硅，加入到上述溶液中缓慢搅拌半小时。接下来量取10mL浓度为0.5％的三聚磷酸钠，加入到上述溶液中，搅拌半小时后包覆完成。最后，对样品离心，干燥沉淀，得到包覆负载药物的介孔二氧化硅，即完成药物介孔二氧化硅缓释系统的制备。
实施例11负载利奈唑胺的介孔二氧化硅的药物缓释实验
分别配制pH为3、5和7的缓冲溶液，每一种pH值的缓冲液取7份，每份5mL，取5mg
实施例11制得的包覆负载利奈唑胺的介孔二氧化硅置于缓冲溶液中，恒温进行药物的体外释放，药物释放累计进行168h，分别隔3h，6h，12h，24，72h，120h，168h取样，测定药物的吸光度如图12-14，图15为利奈唑胺/介孔二氧化硅药物缓释系统在不同pH条件下的药物释放曲线图。
实施例12负载万古霉素的介孔二氧化硅的药物缓释实验
其他实验步骤同实施例10，负载药物由利奈唑胺变为万古霉素，进行缓释实验，实验条件不变，药物释放累计进行168h，分别隔3h，6h，12h，24，72h，120h，168h取样，测定药物的吸光度如图16-18，图19为万古霉素/介孔二氧化硅药物缓释系统在不同pH条件下的药物释放曲线图。
实施例13药物缓释实验结果分析
当体内发生细菌感染时，由于细菌代谢产生酸性物质，微环境pH值略低，微环境的pH值也会随着时间的推移而发生变化。图12-14、16-18是负载药物的介孔二氧化硅缓释系统在不同pH值下缓释利奈唑胺和万古霉素的紫外-可见吸收光谱图，可以看出，在不同的pH条件下释药速率和释药量不同，说明负载药物的介孔二氧化硅缓释系统具有pH响应性；在酸性环境和中性环境下，通过具有pH响应的介孔二氧化硅载药缓释系统可连续释药时长可超过160h。
如图15和19所示，每隔40h对介孔二氧化硅载药缓释系统进行一次监测，监测结果显示，pH越低，释放药量越少，当释药时间相同时，在pH＝7的条件下释药速率和释药量最多，也就是说在pH值高的情况下能更长时间地释放药物，但在pH值略低的环境下，介孔二氧化硅载药缓释系统依然能够长时间的释放药物，从而实现更好的抗感染治疗效果。
因此，本发明的介孔二氧化硅载药缓释系统不仅具有pH响应性，在不同的微环境下均能保持良好的缓释效果，有助于骨感染的有效预防和治疗。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：利用软模板法制备介孔二氧化硅，以聚醚作为有机助剂。
2.如权利要求1所述一种介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：将一定比例的十六烷基三甲基溴化铵和聚醚溶于去离子水中，加入NaOH溶液，加热回流，反应一段时间后加入正硅酸乙酯，将得到的样品，离心、干燥后，进行高温煅烧，即得到介孔二氧化硅。
3.如权利要求2所述一种介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：十六烷基三甲基溴化铵的用量为50-200mg，聚醚的用量为5-20mg，正硅酸乙酯的用量为250-1000μL。
4.如权利要求2所述一种介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：加热温度达到60-90℃进行回流；NaOH溶液浓度为2M，加入量为88-700μL。
5.根据权利要求1-4任一项制备获得的介孔二氧化硅。
6.负载药物的介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：利用浸渍法在介孔二氧化硅上负载药物，干燥后所得沉淀即负载药物的介孔二氧化硅。
7.如权利要求7所述负载药物的介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于：所述药物为抗生素类药物。
8.通过权利要求6或7制备得到的负载药物的介孔二氧化硅。
9.一种负载药物的介孔二氧化硅缓释系统，其特征在于：负载药物的介孔二氧化硅表面包覆壳聚糖外壳。
10.如权利要求9所述的一种负载药物的介孔二氧化硅缓释系统的制备方法，其特征在于：将壳聚糖，加入到2％的乙酸溶液中，搅拌溶解后，加入负载药物的介孔二氧化硅，再加入浓度为0.5％的三聚磷酸钠，搅拌0.5h后包覆完成，对样品离心、干燥，即得到由壳聚糖包覆的负载药物的介孔二氧化硅缓释系统。
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