CN113181199A - 一种比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统及其制备方法，属于磁性纳米材料制备技术领域，采用多孔四氧化三铁磁性纳米球作为载体，既可保证载体的良好分散性和生物安全性，又可实现药物负载，提高药物负载量；对载有比卡鲁胺的四氧化三铁磁性纳米球进行了海藻酸钠和壳聚糖的包覆，利用静电作用将阿霉素同时负载在纳米粒子中，壳聚糖与海藻酸钠在酸性条件下可实现药物释放，比卡鲁胺与阿霉素联合用药，不仅可抑制雄激素生成从而抑制前列腺癌细胞生长，同时阿霉素的细胞毒性也起到化疗的作用，从而达到pH响应和联合用药的目的。

Description

一种比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米 载药系统及其制备方法
技术领域
本发明属于磁性纳米材料制备技术领域，具体涉及一种比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多磁性纳米载药系统及其制备方法。
背景技术
磁性纳米材料具有较好的化学稳定性、生物相容性和较高的磁响应性，在药物靶向运输、磁共振成像和肿瘤治疗等方面表现出广阔的应用前景。四氧化三铁磁性纳米粒子是已经被食品和药品管理局(FDA)批准的可用于人体的材料，由于其良好的磁化强度和最小的毒性成为最常用的磁性纳米材料。壳聚糖是一种天然多糖，是一种无毒、生物相容性好的聚合物，也已经FDA批准可用于人体的生物降解性材料。壳聚糖的每个结构单元中均含有一个伯氨基，因其化学性质活泼，可以为多种基团提供反应活性位点，从而使壳聚糖成为生物制造的理想聚合物。此外，壳聚糖在中性和碱性pH条件下不溶于水，因此采用壳聚糖包封药物可减少药物在生理pH条件下的泄漏；当壳聚糖到达溶酶体等pH较低的生理环境时，伯氨基发生质子化，壳聚糖变成水溶性阳离子聚电解质，进而实现药物的pH响应性释放。此外，壳聚糖在体内可以最终被降解排出体外，具有非常好的生物安全性。海藻酸钠是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。海藻酸钠与壳聚糖联合应用可以通过静电作用实现药物的有效负载。
比卡鲁胺属于非甾体类抗雄激素药物，与黄体生成素释放激素类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗，是目前前列腺癌治疗的一线化疗药物。虽然比卡鲁胺可以抑制雄激素的产生，但已经产生的睾酮仍然会促进前列腺癌的发展。并且在肿瘤治疗中，使用单一药物时，由于需要大剂量的药物，可能会产生大的毒副作用，而且长期、反复使用同一种药物易产生细胞耐药性，降低治疗效果。联合用药是指在治疗过程中同时或者先后使用几种药物，联合用药治疗相比单一药物治疗，可以减少细胞耐药性出现的可能性，提高治疗效果，同时减少对正常细胞的伤害。阿霉素(DOX)是一种传统的化疗药物，作为蒽醌类药物，其主要靶向拓扑异构酶II并损害DNA功能。
因此，倘若能够通过建立比卡鲁胺和阿霉素联合用药策略，则推断有望增强肿瘤治疗效果。但是目前，还没有关于比卡鲁胺与阿霉素联合用药相关报道，特别是构建pH响应智能多孔磁性纳米载药系统更是未有相关报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统及其制备方法，能够实现亲水性和疏水性药物的同时负载，刻蚀形成的多孔四氧化三铁可以增大药物负载量，并通过pH的变化来调控药物的释放，利用比卡鲁胺和阿霉素的联合用药策略显著提高对前列腺癌治疗的效率。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：本发明公开了一种比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：采用水热法合成四氧化三铁磁性纳米球，将四氧化三铁磁性纳米球在盐酸溶液中刻蚀形成多孔四氧化三铁纳米粒子；
步骤二：将步骤一中制得的多孔四氧化三铁纳米粒子与环己烷反应，得到表面疏水改性的多孔四氧化三铁；
步骤三：将步骤二中制得的表面疏水改性的多孔四氧化三铁与海藻酸钠和比卡鲁胺混合，加入氯化钠溶液中聚合得到负载药物比卡鲁胺的固态聚合物；
步骤四：向步骤三制得的固态聚合物中依次加入壳聚糖、阿霉素和戊二醛进行聚合，通过静电作用及交联作用，实现阿霉素药物负载，得到固态聚合物；
步骤五：通过外加磁场分离步骤四制得的固态聚合物，再将该固态聚合物经洗脱、干燥处理后，制得比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统。
优选地，步骤一中，水热法合成四氧化三铁磁性纳米球的操作如下：
将氯化铁、乙酸钠和乙二醇按照(0.7～1.2)g：(3.0～4.1)g：(25～35)mL的用量比，在180～210℃下水热反应7～9h，然后洗涤、干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球。
优选地，步骤一中，是将四氧化三铁磁性纳米球、水和盐酸按照(100～500)mg：(60～90)mL：(5～20)mL的用量比，在室温下刻蚀反应0.5～2h，制得多孔四氧化三铁纳米粒子。
更进一步优选地，步骤一中，采用超纯水将反应产物洗涤至中性，然后在40～60℃、0.04～0.08MPa的条件下，真空干燥4～10h。
更进一步优选地，刻蚀所用的盐酸的浓度为1～3mol/L。
优选地，步骤二中，是按照(100～500)mg：(60～90)mL的用量比，将多孔四氧化三铁纳米粒子浸泡于环己烷中，处理12～24h，制得表面疏水改性的多孔四氧化三铁。
优选地，步骤三中，将表面疏水改性的多孔四氧化三铁、氯化钠溶液、海藻酸钠和比卡鲁胺按照200mg：90mL：(100～300)mg：(5～30)mg的用量比混合后，于室温及搅拌条件下聚合反应10～15h，得到负载药物比卡鲁胺的固态聚合物；
其中，所用氯化钠溶液的浓度为0.1～0.5mol/L。
优选地，步骤四中，是将负载药物比卡鲁胺的固态聚合物、50％戊二醛水溶液、壳聚糖、PBS缓冲液以及阿霉素按照200mg：10μL：(100～500)mg：(10～90)mL：(10～40)mg的用量比混合后，在室温下搅拌反应5～12h，制得固态聚合物。
本发明还公开了采用上述的制备方法制得的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统，该纳米载药系统以多孔四氧化三铁为核，粒径为150～250nm。
优选地，该纳米载药系统所负载药物比卡鲁胺和阿霉素的负载量分别为23.6～26.7mg/g和52.3～55.8mg/g。
优选地，该纳米载药系统表面包覆的壳聚糖与海藻酸钠在酸性环境下溶解，所负载药物比卡鲁胺和阿霉素能够实现在pH微酸环境下释放，且在pH值为5.0和7.0时，比卡鲁胺的释放率分别为21.41％～68.67％和13.32％～32.82％，阿霉素的释放率分别为28.1％～69.42％和15.39～38.09％。
优选地，该纳米载药系统能够同时负载疏水性药物和亲水性药物，且能够实现同时释放，应用于肿瘤中时能够实现联合用药，增强肿瘤治疗效果。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统的制备方法，操作简单，采用多孔四氧化三铁磁性纳米球作为载体，既可保证载体的良好分散性和生物安全性，又可实现药物负载，提高药物负载量；对载有比卡鲁胺的四氧化三铁磁性纳米球进行了海藻酸钠和壳聚糖的包覆，利用静电作用将阿霉素同时负载在纳米粒子中，壳聚糖与海藻酸钠在酸性条件下可实现药物释放，比卡鲁胺与阿霉素联合用药，不仅可抑制雄激素生成从而抑制前列腺癌细胞生长，同时阿霉素的细胞毒性也起到化疗的作用，从而达到pH响应和联合用药的目的。
本发明制得的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统粒径均一、水溶性好、具有pH响应性，可通过pH的变化来调控药物的释放；此外，本发明制备的纳米递药系统可实现两种亲水/疏水药物的负载，并通过联合用药达到更好的肿瘤治疗效果。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的四氧化三铁磁性纳米球的透射电镜图；
图2为本发明实施例1制得的多孔四氧化三铁磁性纳米球的透射电镜图；
图3为本发明实施例1制得的新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统的透射电镜图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明公开的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：采用水热法合成四氧化三铁磁性纳米球，将四氧化三铁磁性纳米球在盐酸溶液中刻蚀形成多孔四氧化三铁纳米粒子；
步骤二：将步骤一中制得的多孔四氧化三铁纳米粒子与环己烷反应，得到表面疏水改性的多孔四氧化三铁；
步骤三：将步骤二中制得的表面疏水改性的多孔四氧化三铁与海藻酸钠和比卡鲁胺混合，加入氯化钠溶液中聚合得到负载药物比卡鲁胺的固态聚合物；
步骤四：向步骤三制得的固态聚合物中依次加入壳聚糖、阿霉素和戊二醛进行聚合，通过静电作用及交联作用，实现阿霉素药物负载，得到固态聚合物；
步骤五：通过外加磁场分离步骤四制得的固态聚合物，再将该固态聚合物经洗脱、干燥处理后，制得比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统。
本发明所用到的两种药物阿霉素与比卡鲁胺的结构式如下：
Figure BDA0003018901680000061
实施例1
步骤一、将0.7g氯化铁、3.0g乙酸钠和25mL乙二醇置于反应釜中，在180～210℃下反应7～9h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球。如附图1所示，所合成材料粒径均一，分散性较好；
步骤二、将100mg磁性纳米球、60mL水、5mL盐酸置于烧杯中，室温下刻蚀反应0.5h，制得多孔四氧化三铁磁性纳米球。如附图2所示，所合成材料有明显的多孔中空结构；
步骤三、将100mg多孔四氧化三铁磁性纳米球、60mL环己烷置于烧杯中，室温下浸泡12h，制得疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将200mg疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球、90mL浓度为0.1mol/L氯化钠、100mg海藻酸钠、5mg比卡鲁胺置于反应容器中，室温下搅拌聚合反应反应10h；通过磁性分离将上清液分离出来；用HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺的浓度，再计算出疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量，所述的疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量的计算公式为：
Figure BDA0003018901680000071
式中C0、Ce分别为比卡鲁胺的初始浓度和上清液中的浓度(μg/mL)；计算出环己烷改性多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量为23.6mg/g；将磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球。
步骤五、将200mg步骤四制得比卡鲁胺载药磁性纳米球、10μL 50％戊二醛水溶液、100mg壳聚糖、90mL PBS(pH＝5.0)溶液、10mg阿霉素室温下搅拌反应5h，通过外加磁场将磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统；将上清液分离出来，用HPLC测定所得上清液中DOX的浓度，计算得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球对阿霉素的包覆量为54.6mg/g。如附图3所示，所合成材料有明显的壳聚糖层包覆，且粒径较为均一，层厚约为5nm。
二、药物体外释放
将上述比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统和20mL PBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺与阿霉素的浓度。
Figure BDA0003018901680000081
式中Wr为比卡鲁胺或阿霉素的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的比卡鲁胺或阿霉素浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是比卡鲁胺或阿霉素负载的总量(μg)。
通过计算，在pH为5.0和7.0时，比卡鲁胺的累积释放率分别为65.32％和32.82％，阿霉素的累积释放率分别为67.41％和39.19％。
实施例2
步骤一、将0.8g氯化铁、3.3g乙酸钠和27mL乙二醇置于反应釜中，在190℃下反应8h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将200mg磁性纳米球、65mL水、7mL盐酸置于烧杯中，室温下刻蚀反应1h，制得多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将200mg多孔磁性纳米球、70mL环己烷置于烧杯中，室温下浸泡15h，制得疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将200mg疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球、90mL浓度为0.2mol/L氯化钠、150mg海藻酸钠、10mg比卡鲁胺置于反应容器中，室温下搅拌聚合反应反应12h；通过离心将上清液分离出来；用HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺的浓度，再计算出疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量，所述的疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量的计算公式为：
Figure BDA0003018901680000091
式中C0、Ce分别为比卡鲁胺的初始浓度和上清液中的浓度(μg/mL)；计算出环己烷改性多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量为24.3mg/g；将磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球。
步骤五、将200mg步骤四制得比卡鲁胺载药磁性纳米球、10μL 50％戊二醛水溶液、200mg壳聚糖、80mL PBS(pH＝5.0)溶液、15mg阿霉素室温下搅拌反应6h，通过外加磁场磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统；将上清液分离出来，用HPLC测定所得上清液中DOX的浓度，计算得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球对阿霉素的包覆量为52.3mg/g。
二、药物体外释放
将上述比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统和20mL PBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺与阿霉素的浓度。
Figure BDA0003018901680000092
式中Wr为比卡鲁胺或阿霉素的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的比卡鲁胺或阿霉素浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是比卡鲁胺或阿霉素负载的总量(μg)。
通过计算，在pH为5.0和7.0时，比卡鲁胺的累积释放率分别为67.73％和34.90％，阿霉素的累积释放率分别为68.54％和38.09％。
实施例3
步骤一、将0.9g氯化铁、3.7g乙酸钠和30mL乙二醇置于反应釜中，在200℃下反应8h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将300mg磁性纳米球、70mL水、15mL盐酸置于烧杯中，室温下刻蚀反应1h，制得多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将100mg多孔磁性纳米球、60mL环己烷置于烧杯中，室温下浸泡20h，制得疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将200mg疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球、90mL浓度为0.4mol/L氯化钠、200mg海藻酸钠、5mg比卡鲁胺置于反应容器中，室温下搅拌聚合反应反应10～15h；通过离心将上清液分离出来；用HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺的浓度，再计算出疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量，所述的疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量的计算公式为：
Figure BDA0003018901680000101
式中C0、Ce分别为比卡鲁胺的初始浓度和上清液中的浓度(μg/mL)；计算出环己烷改性多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量为24.1mg/g；将磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得负载比卡鲁胺的四氧化三铁磁性纳米球。
步骤五、将200mg步骤四制得比卡鲁胺载药磁性纳米球、10μL 50％戊二醛水溶液、300mg壳聚糖、80mL PBS(pH＝5.0)溶液、30mg阿霉素室温下搅拌反应5～12h，通过外加磁场磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统；将上清液分离出来，用HPLC测定所得上清液中DOX的浓度，计算得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球对阿霉素的包覆量为54.5mg/g。
二、药物体外释放
将上述比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统和20mL PBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺与阿霉素的浓度。
Figure BDA0003018901680000111
式中Wr为比卡鲁胺或阿霉素的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的比卡鲁胺或阿霉素浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是比卡鲁胺或阿霉素负载的总量(μg)。
通过计算，在pH为5.0和7.0时，比卡鲁胺的累积释放率分别为：67.58％、33.46％。阿霉素的累积释放率分别为：67.31％、40.02％。
实施例4
步骤一、将0.9g氯化铁、3.0g乙酸钠和30mL乙二醇置于反应釜中，在180℃下反应8h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将100mg磁性纳米球、70mL水、5mL盐酸置于烧杯中，室温下刻蚀反应2h，制得多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将400mg多孔磁性纳米球、90mL环己烷置于烧杯中，室温下浸泡22h，制得疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将200mg疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球、90mL浓度为0.5mol/L氯化钠、200mg海藻酸钠、30mg比卡鲁胺置于反应容器中，室温下搅拌聚合反应反应15h；通过离心将上清液分离出来；用HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺的浓度，再计算出疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量，所述的疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量的计算公式为：
Figure BDA0003018901680000121
式中C0、Ce分别为比卡鲁胺的初始浓度和上清液中的浓度(μg/mL)；计算出环己烷改性多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量为24.9mg/g；将磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球
步骤五、将200mg步骤四制得比卡鲁胺载药磁性纳米球、10μL 50％戊二醛水溶液、400mg壳聚糖、90mL PBS(pH＝5.0)溶液、40mg阿霉素室温下搅拌反应5～12h，通过外加磁场磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统；将上清液分离出来，用HPLC测定所得上清液中DOX的浓度，计算得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球对阿霉素的包覆量为55.8mg/g。
二、药物体外释放
将上述比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统和20mL PBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺与阿霉素的浓度。
Figure BDA0003018901680000122
式中Wr为比卡鲁胺或阿霉素的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的比卡鲁胺或阿霉素浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是比卡鲁胺或阿霉素负载的总量(μg)。
通过计算，在pH为5.0和7.0时，比卡鲁胺的累积释放率分别为：68.67％、34.14％。阿霉素的累积释放率分别为：68.98％、40.19％。
实施例5
步骤一、将1.2g氯化铁、4.0g乙酸钠和25mL乙二醇置于反应釜中，在180℃下反应7h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将400mg磁性纳米球、80mL水、20mL盐酸置于烧杯中，室温下刻蚀反应1.5h，制得多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将300mg多孔磁性纳米球、80mL环己烷置于烧杯中，室温下浸泡18h，制得疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将200mg疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球、90mL浓度为0.2mol/L氯化钠、150mg海藻酸钠、15mg比卡鲁胺置于反应容器中，室温下搅拌聚合反应反应13h；通过离心将上清液分离出来；用HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺的浓度，再计算出疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量，所述的疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量的计算公式为：
Figure BDA0003018901680000131
式中C0、Ce分别为比卡鲁胺的初始浓度和上清液中的浓度(μg/mL)；计算出环己烷改性多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量为26.7mg/g；将磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球
步骤五、将200mg步骤四制得比卡鲁胺载药磁性纳米球、10μL 50％戊二醛水溶液、300mg壳聚糖、70mL PBS(pH＝5.0)溶液、25mg阿霉素室温下搅拌反应8h，通过外加磁场磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统；将上清液分离出来，用HPLC测定所得上清液中DOX的浓度，计算得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球对阿霉素的包覆量为54.6mg/g。
二、药物体外释放
将上述比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统和20mL PBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺与阿霉素的浓度。
Figure BDA0003018901680000141
式中Wr为比卡鲁胺或阿霉素的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的比卡鲁胺或阿霉素浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是比卡鲁胺或阿霉素负载的总量(μg)。
通过计算，在pH为5.0和7.0时，比卡鲁胺的累积释放率分别为：68.51％、34.81％。阿霉素的累积释放率分别为：69.42％、39.89％。
实施例6
步骤一、将1.2g氯化铁、4.1g乙酸钠和35mL乙二醇置于反应釜中，在210℃下反应9h，反应结束后，将反应产物洗涤、真空干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球；
步骤二、将500mg磁性纳米球、900mL水、20mL盐酸置于烧杯中，室温下刻蚀反应2h，制得多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤三、将500mg多孔磁性纳米球、90mL环己烷置于烧杯中，室温下浸泡24h，制得疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球；
步骤四、将200mg疏水多孔四氧化三铁磁性纳米球、90mL浓度为0.5mol/L氯化钠、300mg海藻酸钠、30mg比卡鲁胺置于反应容器中，室温下搅拌聚合反应反应10～15h；通过离心将上清液分离出来；用HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺的浓度，再计算出疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量，所述的疏水多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量的计算公式为：
Figure BDA0003018901680000151
式中C0、Ce分别为比卡鲁胺的初始浓度和上清液中的浓度(μg/mL)；计算出环己烷改性多孔四氧化三铁纳米球对比卡鲁胺的吸附量为25.8mg/g；将磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球
步骤五、将200mg步骤四制得比卡鲁胺载药磁性纳米球、10μL 50％戊二醛水溶液、500mg壳聚糖、90mL PBS(pH＝5.0)溶液、40mg阿霉素室温下搅拌反应12h，通过外加磁场磁性分离产物洗涤，真空干燥，制得新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统；将上清液分离出来，用HPLC测定所得上清液中DOX的浓度，计算得负载比卡鲁胺的多孔四氧化三铁磁性纳米球对阿霉素的包覆量为54.1mg/g。
二、药物体外释放
将上述比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统进行药物释放性能检测，具体如下：
将10mg新型比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统和20mL PBS缓冲溶液放入烧杯中，在37℃水浴条件下震荡，进行药物释放实验。药物释放实验分别在pH为5.0和7.0的PBS缓冲溶液中进行。每隔一段时间磁性分离吸出取出5mL PBS缓冲溶液，再立即向其中补加5mL新鲜的PBS缓冲溶液，通过HPLC测定所得上清液中比卡鲁胺与阿霉素的浓度。
Figure BDA0003018901680000161
式中Wr为比卡鲁胺或阿霉素的总累积释放率；Ci和Cn分别是第i次和第n次置换液的比卡鲁胺或阿霉素浓度(μg/mL)；Ve是取出的PBS体积(5mL)；V0是PBS的总体积(20mL)；mdrug是比卡鲁胺或阿霉素负载的总量(μg)。
通过计算，在pH为5.0和7.0时，比卡鲁胺的累积释放率分别为68.54％和33.85％，阿霉素的累积释放率分别为68.32％和40.13％。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：采用水热法合成四氧化三铁磁性纳米球，将四氧化三铁磁性纳米球在盐酸溶液中刻蚀形成多孔四氧化三铁纳米粒子；
步骤二：将步骤一中制得的多孔四氧化三铁纳米粒子与环己烷反应，得到表面疏水改性的多孔四氧化三铁；
步骤三：将步骤二中制得的表面疏水改性的多孔四氧化三铁与海藻酸钠和比卡鲁胺混合，加入氯化钠溶液中聚合得到负载药物比卡鲁胺的固态聚合物；
步骤四：向步骤三制得的固态聚合物中依次加入壳聚糖、阿霉素和戊二醛进行聚合，通过静电作用及交联作用，实现阿霉素药物负载，得到固态聚合物；
步骤五：通过外加磁场分离步骤四制得的固态聚合物，再将该固态聚合物经洗脱、干燥处理后，制得比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统。
2.根据权利要求1所述的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤一中，水热法合成四氧化三铁磁性纳米球的操作如下：
将氯化铁、乙酸钠和乙二醇按照(0.7～1.2)g：(3.0～4.1)g：(25～35)mL的用量比，在180～210℃下水热反应7～9h，然后洗涤、干燥，制得四氧化三铁磁性纳米球。
3.根据权利要求1所述的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤一中，是将四氧化三铁磁性纳米球、水和盐酸按照(100～500)mg：(60～90)mL：(5～20)mL的用量比，在室温下刻蚀反应0.5～2h，制得多孔四氧化三铁纳米粒子；其中，盐酸的浓度为1～3mol/L。
4.根据权利要求1所述的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤二中，是按照(100～500)mg：(60～90)mL的用量比，将多孔四氧化三铁纳米粒子浸泡于环己烷中，处理12～24h，制得表面疏水改性的多孔四氧化三铁。
5.根据权利要求1所述的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤三中，将表面疏水改性的多孔四氧化三铁、氯化钠溶液、海藻酸钠和比卡鲁胺按照200mg：90mL：(100～300)mg：(5～30)mg的用量比混合后，于室温及搅拌条件下聚合反应10～15h，得到负载药物比卡鲁胺的固态聚合物；
其中，所用氯化钠溶液的浓度为0.1～0.5mol/L。
6.根据权利要求1所述的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤四中，是将负载药物比卡鲁胺的固态聚合物、50％戊二醛水溶液、壳聚糖、PBS缓冲液以及阿霉素按照200mg：10μL：(100～500)mg：(10～90)mL：(10～40)mg的用量比混合后，在室温下搅拌反应5～12h，制得固态聚合物。
7.采用权利要求1～6中任意一项所述的制备方法制得的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统，其特征在于，该纳米载药系统以多孔四氧化三铁为核，粒径为150～250nm。
8.如权利要求7所述的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统，其特征在于，该纳米载药系统所负载药物比卡鲁胺和阿霉素的负载量分别为23.6～26.7mg/g和52.3～55.8mg/g。
9.如权利要求7所述的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统，其特征在于，该纳米载药系统表面包覆的壳聚糖与海藻酸钠在酸性环境下溶解，所负载药物比卡鲁胺和阿霉素能够实现在pH微酸环境下释放，且在pH值为5.0和7.0时，比卡鲁胺的释放率分别为21.41％～68.67％和13.32％～32.82％，阿霉素的释放率分别为28.1％～69.42％和15.39～38.09％。
10.如权利要求7所述的比卡鲁胺与阿霉素联合用药的pH响应智能多孔磁性纳米载药系统，其特征在于，该纳米载药系统能够同时负载疏水性药物和亲水性药物，且能够实现同时释放。
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