CN116549384A - 一种高浓度大蒜素组合物注射液及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药组合物生产工艺技术领域，具体涉及一种高浓度大蒜素组合物注射液及其制备工艺。注射液的原料包括：大蒜素1.0～1.5份，甘露醇5～8份，聚乙二醇40～60份,注射用水补足100份；pH值3.0～5.5。制备工艺为：将大蒜素和聚乙二醇混合，获得第一药物混合物；将甘露醇溶于水，获得甘露醇溶液；将药物混合物和甘露醇溶液混合，获得第二药物混合物；调节第二药物混合物的pH值，并补加水，获得原始注射液；使用活性炭处理并经过滤后，获得大蒜素注射液。甘露醇、聚乙二醇和大蒜素在溶液中形成稳定的分子内聚体系，去除了原处方的聚山梨酯80和乙醇，提高了产品的安全性，也提升了产品的稳定性，具有理想的应用前景。

Description

一种高浓度大蒜素组合物注射液及其制备工艺

技术领域

本发明涉及中药组合物生产工艺技术领域，具体涉及一种高浓度大蒜素组合物注射液及其制备工艺。

背景技术

大蒜素被誉为天然广谱抗生素，19世纪巴斯德首先发现大蒜具有抗菌活性，此后的研究证明，大蒜素具有独特的药理活性，容易透过磷脂膜进入细胞内，与一些截留化合物相互作用，实现其药理作用。另外，它也具有抗肿瘤、降低胆固醇、抗血小板聚集、护肝、预防心血管疾病、降血压、抗氧化等药理学作用。近年来，国内外对大蒜素的药理研究越来越广泛、深入，大蒜素的各种制剂相继在临床应用。大蒜素注射液是一种抗感染药，适用于深部真菌和细菌感染，用于防治急慢性菌痢和肠炎、百日咳、肺部和消化道的真菌感染、白色念珠菌菌血症、隐球菌性脑膜炎、肺结核等。

目前市面上的大蒜素注射液的辅料组成情况一般为：①聚山梨酯80、2-羟丙基-β环糊精和乙醇；②丙二醇、聚山梨脂-80、L-谷氨酸和乙醇；③聚山梨脂-80、山梨醇和乙醇等。患者在输注大蒜素注射液与葡萄糖注射液或氯化钠注射液配制成的稀释液时，经常出现过敏性不良反应或刺激性反应，这类不良反应主要是因为注射液中加入了一定量的聚山梨脂-80和乙醇造成的。大蒜素的水溶性很差，且大蒜素注射液的稳定性不理想，如果不加入聚山梨脂-80和乙醇，会导致大蒜素注射液出现水溶性和稳定性上的缺陷。即使使用了聚山梨脂-80和乙醇，也需要通过多级的过滤才能保证溶液澄清，而多级过滤会导致注射液中的功效成分含量下降。亟需研发一种不含有聚山梨脂-80和乙醇等刺激性成分的大蒜素注射液，并同时保证大蒜素注射液中的功效成分含量以及成品品质，以满足市场需求。

发明内容

本发明意在提供一种提升澄清度和功效成分含量的大蒜素注射液的制备工艺，以解决现有技术的生产工艺获得的大蒜素注射液有一定几率会导致不良反应的技术问题。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种高浓度大蒜素组合物注射液的制备工艺，包括以下步骤：

S1：将大蒜素和聚乙二醇混合，获得第一药物混合物；将甘露醇溶于水，获得甘露醇溶液；将药物混合物和甘露醇溶液混合，获得第二药物混合物；

S2：调节第二药物混合物的pH值，并补加水，获得原始注射液；

S3：使用活性炭处理原始注射液，经过滤后获得活性炭处理后注射液；

S4：活性炭处理后注射液再经过滤处理，获得大蒜素注射液。

本技术方案还提供了一种高浓度大蒜素组合物注射液，以重量份计，其原料包括：1.0～1.5份的大蒜素，5～8份的甘露醇，40～60份的聚乙二醇，注射用水补足100份；且pH值为3.0～5.5。

进一步，在S1中，大蒜素、甘露醇和聚乙二醇的质量比为1.0～1.5：5～8：40～60；聚乙二醇的分子量为300～400。

进一步，在S2中，调节第二药物混合物的pH值为3.0～5.5。

进一步，在S3中，活性炭为针剂用活性炭，在原始注射液中用为0.01％。

进一步，在S3中，活性炭处理原始注射液的时间为30分钟，然后用5μm的钛滤棒过滤脱炭。

进一步，在S4中，过滤处理的方式为：依次用0.45μm、0.22μm微孔滤芯过滤活性炭处理后注射液。

进一步，大蒜素注射液的pH值为4.5～5.0。

进一步，聚乙二醇为聚乙二醇300或者聚乙二醇400。

进一步，大蒜素注射液的规格为2ml/瓶。

综上所述，本技术方案的有益效果在于：

(1)处方中甘露醇、聚乙二醇和大蒜素在溶液中形成稳定的分子内聚体系，起到很好的助溶效果，解决了大蒜素在配制或贮藏过程中很容易析出固体问题，另外稳定的分子内聚体系大大提高了产品的稳定性，常温下放置24个月，产品依然稳定，解决和该品贮藏条件苛刻的问题，降低了贮藏成本。

(2)本技术方案去除了原处方中的聚山梨酯80和乙醇，大大降低了产品的刺激性，提高了产品的安全性。

(3)使用水为溶媒(不加入乙醇)，大蒜素的稳定性不佳且溶解性差，本技术方案加入了聚乙二醇和甘露醇等物质，克服了使用水为溶媒所产生的问题。

附图说明

图1为本发明实施例1的产品外观。

图2为本发明对比例1的产品外观。

图3为本发明对比例3的产品外观。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，下述实施例以及实验例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，且所用的材料、试剂等，均可从商业途径得到。若未特别指明，下述实施例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。

实施例1

(1)大蒜素组合物注射液配方：

按照重量份计，大蒜素组合物注射液的原料成分组成情况如下：1.0～1.5份的大蒜素，5～8份的甘露醇，40～60份的聚乙二醇，注射用水补足100份。大蒜素组合物注射液的pH值为3.0～5.5(优选4.5～5.0)。大蒜素为即为二烯丙基硫代亚磺酸酯，在本方案中需要保证其纯度在98.0％以上。聚乙二醇的分子量为300～400(即，可以使用聚乙二醇300、聚乙二醇400，执行标准《中国药典》四部聚乙二醇300(供注射用)、聚乙二醇400(供注射用))。甘露醇执行《中国药典》二部甘露醇标准。

(2)制备工艺包括以下步骤：

①称取处方量的大蒜素和聚乙二醇，置于配液罐中，搅拌均匀；取处方量的甘露醇及总体积80％的注射用水，溶解，搅拌均匀后，加入上述药液中，搅拌均匀。

②用10％盐酸溶液调节pH值至3.0～5.5之间(优选为4.5～5.0)，补加注射用水至配方量的水，搅拌均匀。

③称取②获得的溶液(即配制总量)的0.01％(g/ml)的针剂用活性炭(执行标准《中国药典》四部活性炭(供注射用)),加入配液中，室温下搅拌吸附30分钟，用5μm的钛滤棒过滤脱炭。

④过滤:分别用0.45μm、0.22μm微孔滤芯过滤溶液。

⑤灌装；灌封于2ml棕色安瓿中，熔封，再进行常规灭菌(即终端灭菌)。采用本技术方案，大蒜素组合物注射液的大蒜素浓度可达30mg/2ml。

⑥灯检。

⑦检验合格后，包装，检验，入库。

为了进一步说明效果，本实施例具体按照如下记载进行：

配方：1.5份的大蒜素，7份的甘露醇，40份的聚乙二醇(聚乙二醇400)，注射用水补足100份。在步骤②中，调节注射液的pH值为4.5左右。产品状态(未灭菌)图片参见图1，产品灭菌后呈微黄色。

实施例2

本实施例基本同实施例1，不同点在于：注射剂的pH值调整为5.0，并使用聚乙二醇300。

实施例3

本实施例基本同实施例1，不同点在于：注射剂的pH值调整为3.0。

实施例4

本实施例基本同实施例1，不同点在于：注射剂的pH值调整为5.5。

实施例5

本实施例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.5份的大蒜素，5份的甘露醇，60份的聚乙二醇，注射用水补足100份。

实施例6

本实施例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.5份的大蒜素，8份的甘露醇，60份的聚乙二醇，注射用水补足100份。

实施例7

本实施例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.0份的大蒜素，5份的甘露醇，40份的聚乙二醇，注射用水补足100份。

实施例8

本实施例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.0份的大蒜素，5份的甘露醇，60份的聚乙二醇，注射用水补足100份。

实施例9

本实施例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.0份的大蒜素，8份的甘露醇，60份的聚乙二醇，注射用水补足100份。

对比例1

本对比例基本同实施例1，不同点在于：注射剂的pH值调整为6.0。产品状态(未灭菌)图片参见图2，产品灭菌后呈微黄色。

对比例2

本对比例基本同实施例1，不同点在于：注射剂的pH值调整为2.5。

对比例3

本对比例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.5份的大蒜素，40份的聚乙二醇，注射用水补足100份，未加入甘露醇。其制备工艺除了在①发生变化外，其余同实施例1。发生变化的工艺步骤具体为：①称取处方量的大蒜素和聚乙二醇，置于配液罐中，搅拌均匀，然后加入总体积80％的注射用水，搅拌均匀。产品状态图片参见图3，产品灭菌后呈微黄色。

对比例4

本对比例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.5份的大蒜素，7份的甘露醇，注射用水补足100份，未加入聚乙二醇。其制备工艺除了在①发生变化外，其余同实施例1。发生变化的工艺步骤具体为：①取处方量的甘露醇及总体积80％的注射用水，溶解，搅拌均匀后，加入处方量的大蒜素，搅拌均匀。

对比例5

本对比例基本同实施例1，不同点在于：将甘露醇等量替换为其同分异构体山梨醇。

对比例6

本对比例基本同实施例1，不同点在于：将甘露醇等量替换为木糖醇。

对比例7

本对比例基本同实施例1，不同点在于：将甘露醇等量替换为L-谷氨酸。

对比例8

本对比例基本同实施例1，不同点在于：将甘露醇等量替换为2-羟丙基-β环糊精。

对比例9

本对比例基本同实施例1，不同点在于：将甘露醇等量替换为麦芽糖。

对比例10

本对比例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.5份的大蒜素，7份的甘露醇、40份的丙二醇，注射用水补足成100份。本对比例的配方使用丙二醇替代聚乙二醇400，其制备工艺也是在相应工艺步骤使用丙二醇替代聚乙二醇400。

对比例11

本对比例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.5份的大蒜素，7份的甘露醇、40份的聚山梨酯80，注射用水补足成100份。本对比例的配方使用聚山梨酯80替代聚乙二醇400，其制备工艺也是在相应工艺步骤使用聚山梨酯80替代聚乙二醇400。

对比例12

本对比例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.5份的大蒜素，7份的甘露醇、40份的聚乙二醇600，注射用水补足成100份。本对比例的配方使用聚乙二醇600替代聚乙二醇400，其制备工艺也是在相应工艺步骤使用聚乙二醇600替代聚乙二醇400。

对比例13

本对比例基本同实施例1，不同点在于：注射液的配方为1.5份的大蒜素，7份的甘露醇、40份的丙三醇，注射用水补足成100份。本对比例的配方使用丙三醇替代聚乙二醇400，其制备工艺也是在相应工艺步骤使用丙三醇替代聚乙二醇400。

对比例14

本对比例基本同实施例1，不同点在于：制备工艺进行了调整，具体调整的步骤如下，其他同实施例1：①取处方量的大蒜素、聚乙二醇、甘露醇和总体积80％的注射用水，置于配液罐中，搅拌均匀。

对比例15

本对比例基本同实施例1，不同点在于：制备工艺进行了调整，具体调整的步骤如下，其他同实施例1：①称取处方量的甘露醇及总体积80％的注射用水，置于配液罐中，溶解，搅拌均匀之后，分别加入处方量的大蒜素和聚乙二醇，搅拌均匀。

实验例

(一)大蒜素注射液质量考察

对大蒜素注射液进行质量考察，考察指标包括：【pH值】、【不溶性微粒】(通则0903)、【性状】和【含量】。性状、pH值、含量检测参照大蒜素注射液国家药品标准(标准号：YBH19642006)

不溶性微粒：参照通则0903进行，具体如下：

检查法

(1)标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外，取供试品至少4个，分别按下法测定：用水将容器外壁洗净，在洁净工作台上小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，用适宜的方法抽取或量取供试品溶液25ml，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器(滤膜直径25mm)中。静置1分钟，缓缓抽滤至滤膜近干，再用微粒检查用水25ml，沿滤器内壁缓缓注入，洗涤并抽滤至滤膜近干，然后用平头镊子将滤膜移置平皿上(必要时，可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整)，微启盖子使滤膜适当干燥后，将平皿闭合，置显微镜载物台上。调好入射光，放大100倍进行显微测量，调节显微镜至滤膜格栅清晰，移动坐标轴，分别测定有效滤过面积上最长粒径大于10μm和25μm的微粒数。计算三个供试品测定结果的平均值。

(2)标示装量为25ml以下的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外，取供试品至少4个，用水将容器外壁洗净，在洁净工作台上小心翻转20次，使混合均匀，立即小心开启容器，用适宜的方法直接抽取每个容器中的全部溶液，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器(滤膜直径13mm)中，照上述(1)同法测定。

结果判定

(1)标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液除另有规定外，每1ml中含10μm及10μm以上的微粒数不得过12粒，含25μm及25μm以上的微粒数不得过2粒。

(2)标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外，每个供试品容器(份)中含10μm及10μm以上的微粒数不得过3000粒，含25μm及25μm以上的微粒数不得过300粒。

(二)稳定性考察

参照《中国药典》四部(9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则)进行注射液的稳定性考察。

在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。供试品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。测试过程中，在初始和末次等的3个时间点(如0、3、6月)取样检测。

检测结果参见表1。由实验结果可知，采用本方案的配方以及制作工艺，可以获得微黄色透明的大蒜素注射液，注射液的不溶性微粒测试符合要求，大蒜素含量符合要求。对比例1和对比例2的pH值不在本方案的pH值要求范围内，会导致溶液出现轻微浑浊现象。如进行进一步的不溶性微粒测试，则发现各种类型的不溶性微粒数量增加。虽然，对比例1和对比例2的产品符合标准要求，但是品质欠佳。对比例3中没有加入甘露醇，对比例4中没有加入聚乙二醇，液体浑浊程度均显著增加。这说明，在使用水为全部溶剂(不使用乙醇)的情况下，需要聚乙二醇和甘露醇配合使用，才能保证大蒜素充分溶解，并保证产品的澄清度，以及各项性能符合要求。对比例5、6、7、8、9，展示了发明人选择合适的助溶物质的过程，发现除了甘露醇外的其他物质和聚乙二醇配合使用，均不能保证在水为溶剂的环境中的大蒜素的溶解性能和产品的澄清度。对比例10、11、12、13，也展示了发明人选择合适的助溶物质的过程，发现除了聚乙二醇(300和400)外的其他物质和甘露醇配合使用，均不能保证在水为溶剂的环境中的大蒜素的溶解性能和产品的澄清度。对比例14和15展示了发明人对产品制备工艺的探索过程。最初，发明人将大蒜素、聚乙二醇、甘露醇和部分水一步混合，发现制备获得的产品的澄清度非常不理想；后来，发明人又尝试了先将甘露醇溶解，再分别加入处方量的大蒜素和聚乙二醇的方式，发现产品澄清度的问题依然没有被改善。通过大量的探索，发明人才发下，需要将大蒜素和聚乙二醇混合，将甘露醇溶解，然后再将两个部分进行混合，才能最大程度地提升产品澄清度。发明人根据上述现象进行了原理分析，大蒜素需要首先和聚乙二醇混合接触，形成初步的分子内聚体系，然后，初步的分子内聚体系再和甘露醇结合，形成三种物质的稳定的分子内聚体系，进而提升助溶效果。如果将大蒜素、聚乙二醇和甘露醇同时混合在一起，会导致上述的稳定的分子内聚体系难以形成。如果将助溶物质聚乙二醇和甘露醇替换为其他的药物辅料，也会导致上述的稳定的分子内聚体系难以形成，无法在使用水为溶剂的情况下保证大蒜素的溶解度和产品澄清度。

表1：实施例和对比例的注射液的质量检测结果(不溶性微粒和大蒜素含量为三次重复的平均值；“不可计数”、“/”表示产品过于浑浊，不适合于该测试项目，无法进行改测试项目的检测)

选取表1中合格的实施例或者对比例获得的产品进行稳定性测试，测试结果参见表2。实施例1-4获得的产品稳定性非常理想，在加速实验过程中，大蒜素含量降低量非常小。而对比例1和2采用的pH值和实施例不同，不但会让产品产生微量的浑浊，还会使得其在加速实验中，功效成分的降低量非常明显。

表2：加速测试实验结果(n＝3)

以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种高浓度大蒜素组合物注射液的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

S1：将大蒜素和聚乙二醇混合，获得第一药物混合物；将甘露醇溶于水，获得甘露醇溶液；将药物混合物和甘露醇溶液混合，获得第二药物混合物；

S2：调节第二药物混合物的pH值，并补加水，获得原始注射液；

S3：使用活性炭处理原始注射液，经过滤后获得活性炭处理后注射液；

S4：活性炭处理后注射液再经过滤处理，获得大蒜素注射液。

2.根据权利要求1所述的一种高浓度大蒜素组合物注射液的制备工艺，其特征在于，在S1中，大蒜素、甘露醇和聚乙二醇的质量比为1.0～1.5：5～8：40～60；聚乙二醇的分子量为300～400。

3.根据权利要求2所述的一种高浓度大蒜素组合物注射液的制备工艺，其特征在于，在S2中，调节第二药物混合物的pH值为3.0～5.5。

4.根据权利要求3所述的一种高浓度大蒜素组合物注射液的制备工艺，其特征在于，在S3中，活性炭为针剂用活性炭，在原始注射液中的用量为0.01％。

5.根据权利要求4所述的一种高浓度大蒜素组合物注射液的制备工艺，其特征在于，在S3中，活性炭处理原始注射液的时间为30分钟，然后用5μm的钛滤棒过滤脱炭。

6.根据权利要求5所述的一种高浓度大蒜素组合物注射液及其制备工艺，其特征在于，在S4中，过滤处理的方式为：依次用0.45μm、0.22μm微孔滤芯过滤活性炭处理后注射液。

7.一种高浓度大蒜素组合物注射液，其特征在于，以重量份计，其原料包括：1.0～1.5份的大蒜素，5～8份的甘露醇，40～60份的聚乙二醇,注射用水补足100份；且pH值为3.0～5.5。

8.根据权利要求1所述的一种提升澄清度和功效成分含量的大蒜素注射液，其特征在于，其pH值为4.5～5.0。

9.根据权利要求8所述的一种高浓度大蒜素组合物注射液，其特征在于，聚乙二醇为聚乙二醇300或者聚乙二醇400。

10.根据权利要求9所述的一种高浓度大蒜素组合物注射液，其特征在于，其规格为2ml/瓶。